黄褐斑药物治疗最新进展-课件

黄褐斑

药物治疗最新进展相关说明本文仅就最新治疗信息作一简要概述，对国内1995年以后出版的专著或期刊中已介绍的药物或疗法，原则上不再重复，为确保信息的完整性，仅作名录式介绍（对国内文献虽已介绍，但未提供基础或临床信息者，本文酌情予以补充和完善）。但偶尔涉及传统疗法的历史回顾或新观点、新认识和新研究，比如止血环酸治疗黄褐斑已有近40年的历史，但人们对它的兴趣至今未衰，研究仍在继续深入，特别是开发新的经皮给药技术方面等等。本文完成于退休后5-6月份休息期间，参考“英、日”文献100多篇。之后虽几经修改和补充，限于水平，错误和疏漏依然难免，敬请多多指正。本文最常用缩写MASI=黄褐斑面积和严重程度指数MCAF=黑色素细胞活化因子MITF=小眼畸形相关转录因子a-MSH=促黑色素细胞激素（促黑激素）PSD=色素沉着性皮肤病SIA=皮肤图像分析仪(系统)TRP=酪氨酸酶相关蛋白引言皮肤白皙是亚洲人特别是女性永恒的追求。尽管大多数黄褐斑对身体健康并无实质性危害，但患者求治心理十分迫切。由此激起了人们对这一领域的兴趣。近年来，黄褐斑的治疗已构成了皮肤病学、美容医学和化妆品科学三者有趣的边缘领域，人们纷纷向这一领域进军。特别是化妆品领域，可谓大出风头，耗巨资发起总攻，宣称“成果辉煌”，并率先向人们的脸上吹响了“美白”号角。化妆品领域美白剂的开发速度令人震惊，据不完全统计，世界上每年至少有>40种所谓的天然（植物、动物和海洋生物等）美白剂问世。遗憾的是大多数缺乏临床实践和依据，都只能视之为“试管内美白”。引言人类皮肤的黑色素主要是优黑素（真黑素），也有少量的褐黑素（黄或红色）。黑素在黑素细胞的黑素体内合成。黑素细胞合成酪氨酸酶并向黑素体内转运，启动一系列酶促生化反应…，合成黑素。酪氨酸酶是黑素合成的动力酶，黑素合成的多少取决于酪氨酸酶的量特别是其活性，而Cu++是酪氨酸酶的活性中心。黑素是一种高分子聚合物，结构十分复杂，在其合成反应过程中的施电体OH基、邻苯二酚、醋酸离子等均以负离子形式发挥作用，以共聚物的形式编入黑素结构中。其性质十分稳定，几不溶于大多数有机溶剂，但可微量溶于对二氮杂苯、乙二胺和乙撑氯醇。现已能以黑酵母菌体为原料制取高仿生体天然黑色素，它能有效吸收不同波段紫外线，1%的黑素乳剂防晒效果优于现有的任何一种防晒剂，它对皮肤没有渗透性，不会导致皮肤黑化。引言

黄褐斑是PSD的典型代表，人们对其发病机制提过出多种学说。但黑素细胞功能异常是黄褐斑形成的基础。历史上曾发现许多MCAF。近年又发现了一些新的MCAF，比如：肝细胞生长因子、干细胞生长因子、神经生长因子、碱性纤维母细胞生长因子、前列腺素E2、内皮素-1和-2、巨噬细胞抑制因子、MITF、促分裂原活化蛋白激酶、NO、组织胺、神经调节蛋白、角质形成细胞生长因子、肾上腺髓质素等，这些MCAF高表达则上调黑素细胞功能。角质形成细胞也发挥重要作用。角质形成细胞受到紫外线等因素刺激后，率先产生MCAF，然后将这些信号转导至基底层黑素细胞表面的相应受体并激活之，促进黑素合成。皮肤的亚机械性刺激，如皮肤护理过度等，也是黄褐斑发病的诱因之一。引言

关于黄褐斑的治疗，根据国内外专家公识并结合循证医学证据分级，局部药物治疗作为一线治疗方案。系统药物（或者与外用药物联合）治疗作为二线治疗方案。激光（点阵激光等）、强脉冲光-光子或称嫩肤激光（Lasertoning、レ-ザ-ト-ニング）、Q开Nd:YAG激光等作为三线治疗方案。激光、光子等治疗黄褐斑作用有限，其疗效、预后、并发症、复发率等，存在诸多不确定因素或不可预测性，而且多数情况下并不能完全治愈，疗效持续短暂，复发率高；对于顽固性患者与局部或系统药物治疗联合，很有试用价值。至于化学换肤，仅作为替代治疗方案。近年来，抗皱嫩肤美白物理化学方法比如“热拉提”等等不断问世，并为温和重塑皮肤青春态/年轻态做出了卓越贡献。但生命科学领域权威人士预言：这些毕竟不符合正常生理或者还会消耗生理代偿资源......。引言老年斑，又称：老年性色素斑、老年性黑子、日光性黑子、老年性雀斑等。他是衰老的一种表现，多发生于50岁以后，少数人30岁以后即可发生，对身体健康无实质性危害。人体随着年龄的增长，机体防御机制下降、生理功能衰退、新陈代谢减慢，导致氧自由基、超氧自由基等多种代谢产物在体内堆积，并通过不同途径导致体内产生色素类物质沉积于皮肤，加之长期日光照射（关键性外因），导致皮肤皱纹和色斑的形成。研究发现，老年斑皮损存在多种MCAF高表达。好发于面部手背，也可发生于非暴露部位，通常为1-10mm大小，也可表现为弥漫性色素沉着伴大小不等的色素斑片或色素减退斑。老年斑不会癌变，但偶尔演变为老年疣（脂溢性角化病，罕见癌变），两者是不同的皮肤老化现象。大多数治疗黄褐斑有效的药物或疗法对老年斑同样有效。一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.1氨甲环酸（TA、止血环酸、速凝、传明酸、凝血酸）的疗效500mg，1日3次，疗程≥2个月，有效率≥90%。250mg，1日3次，疗程≥3个月，有效率80%左右。延长疗程可提高疗效。日本将TA列为黄褐斑的首选药物,复合TA(DH-4243)已作为治疗黄褐斑的非处方药物上市。日本（2007）开展了多中心大样本量随机双盲对照观察，采用多项现代技术对TA治疗黄褐斑的疗效进行了重新评估。治疗组每日给予复合TA6片(6片含：TA750mg、VC300mg、泛酸钙24mg、L-半胱氨酸240mg、吡多辛6mg),对照组给予复合VC6片（不含TA,其他成分同复合TA），疗程8周，结果：治疗组有效率77.6%，其中显效以上60.3%；对照组有效率51.3%，其中显效以上26.5%，复合TA组明显优于复合VC组，p＜0.001。

一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.1氨甲环酸的疗效Lee（2016）报告，对561例在其所在机构接受过口服氨甲环酸治疗的黄褐斑患者（亚洲人），进行了回顾性分析：1日2次，1次250mg,平均疗程4个月，平均随访7个月；503例有效（89.4%），其中有10%的患者仅使用TA单一疗法，有效率100%；其余的患者因正在使用的或曾经使用的外用祛斑美白剂或IPL等疗效欠佳，而联合使用TA，总体有效率84.6%-100%；不良反应40例（7.1%）：腹胀、头疼等，多数症状轻微时间短暂；复发率27.2%；作者认为口服氨甲环酸单一疗法可能优于联合疗法，多数于2个月后即可见效，如果3个月后无效,可考虑改用其他疗法。一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.1氨甲环酸的疗效也有学者对TA治疗黄褐斑的疗效提出质疑。渡辺（2014）指出，尚缺乏充分证据证实外用VC或氨甲环酸治疗黄褐斑有效，至少口服这两种药物治疗黄褐斑无显著疗效，更难证实透皮吸收远低于口服吸收的这两种药物外用有效。Syafiqah(2016)报告，通过全球多家大型搜索引擎、数据库、医学网站和图书馆等，检索有关氨甲环酸系统或局部使用的祛斑、美白、亮肤和治疗黄褐斑的文献信息，并对其数据等进行归纳、整理、证据分析和统计学处理。作者通过全面系统的分析评估，得出如下结论：尚缺乏充分的数据证实氨甲环酸是一种有效的祛斑、美白、亮肤和治疗黄褐斑的有效药物，特别是系统使用

[ArchivesofPharmacyPractice;2016Supplement1(7),pS43-S47]。一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.2TA与其他系统药物联用1.2.1与VC200mg-600mg/日、VE100mg-300mg/日联用；1.2.2

与泛酸钙联用；1.2.3

与左旋半胱氨酸160mg-240mg/日联用等，据报告均可提高疗效。1.3TA与外用祛斑美白药物联用

口服小剂量TA与多种外用祛斑美白剂联用均可提高疗效。padhi(2015)报告，40例黄褐斑随机分为两组：A组口服TA250mg一日二次，外用单纯霜；B组口服TA250mg一日二次，外用氢醌三联霜（肤轻松0.01%、维甲酸0.05%和氢醌2%）一日一次，疗程8周。结果：B组黄褐斑面积和严重程度指数下降明显优于A组（p=0.0001）。一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.4TA治疗PSD的作用机制人们提出多种学说，1.4.1

黄褐斑等PSD皮损部位纤溶酶原功能亢进：1.4.2TA化学结构与酪氨酸相似,竞争性消耗酪氨酸酶的量和活性。；1.4.3

阻断角质形成细胞将MCAF转导至基底层黑素细胞表面的相应受体；1.4.4通过细胞外信号通路下调MITF等MCAF表达；1.4.5Kim(2016)报告，免疫组化研究证实，局部使用TA对内皮素-1和干细胞因子的表达具有抑制作用；1.4.6堀越（1994）报告，细胞学研究表明，TA对黑素细胞增殖和黑素体的成熟具有显著抑制作用，但对一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.4.6酪氨酸酶活性和黑素合成均无抑制作用，反而具有一定的促进作用倾向。1.4.7前田（2005）报告，纤维蛋白溶酶能促进碱性成纤维细胞生长因子分泌，后者是黑素细胞增殖和阿黑皮素原加工形成a-MSH的促进因子，而TA能显著抑制纤维蛋白溶酶的活性。1.4.8TA的其他作用：TA对花生四烯酸的释放、前列腺素和白三烯的合成、嗜中性白细胞释放活性氧以及肥大细胞释放组织胺等均具有抑制作用。一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.5TA治疗黄褐斑的安全性笔者于1992年在国内首次报告TA治疗黄褐斑获得成功（《中华皮肤科杂志》1992年第6期），又在（《中国医院药学杂志》1994年第9期）发表“黄褐斑药物治疗进展”一文。引起人们兴趣，国内同行（包括知名皮肤科专家、美容界权威人士）纷纷来信对其安全性提出质疑。根据笔者1987年在国家图书馆查阅大量国外权威药学专著介绍，TA对纤溶系统正常的个体血液流变学几无影响，也不会发生血栓形成倾向。2007年日本对TA（750mg/日）治疗黄褐斑等PSA的疗效和安全性，开展了多中心大样本量随机双盲对照观察，未发现严重不良反应，证实TA治疗黄褐斑安全有效。一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.6TA的不良反应、禁忌症、与其他药物联用禁忌、毒性1.6.1常见不良反应：胃肠道反应，头痛头晕，经期推迟、延长、经量减少（<5%）等，均较轻，不需停药。

1.6.2禁忌症：血栓倾向、血栓疾病，严重心、肝、肾疾病；1.6.3与其他药物联用禁忌：正在使用其他促凝血药物或抗凝血药物（华法林、阿司匹林等）的黄褐斑患者，不推荐使用TA；1.6.4毒理学数据（LD50）大鼠：口服71.0g/kg，皮下注射6.0g/kg，腹腔注射4.2g/kg，静脉注射1.4g/kg。一、系统药物治疗—1.氨甲环酸1.7TA治疗黄褐斑的历史

上世纪70年代日本学者二條在使用TA（1500mg/日）治疗慢性荨麻疹时，发现患者伴有的重度黄褐斑快速消退，引起该学者的兴趣，进一步观察证实TA治疗黄褐斑非常有效，并于1979年在日本首次报告。上世纪50年代日本就报告TA对多种皮肤病有效，60年代广泛使用，包括变应性皮肤病、结蹄组织疾病、斑秃、带状疱疹及某些炎症性皮肤病疗效显著。近年来，又报告对某些呼吸系统炎性疾病、某些恶性肿瘤及复发性胎盘早期剥离等有较好的疗效。一、系统药物治疗—2.VC2.1VC概述VC有四种光学异构体：左型、右旋光L（+）VC，简称“L（左旋）-VC”；右型、左旋光D（-）VC，后者的生理活性仅为前者的1/20--1/50,不作药用，主要用作抗氧化剂，而其他两种几无生理活性。VC的左旋体包括L-VC和L-脱氢VC，两者生理活性相同，且可以互相转换。目前使用的VC都是经半发酵法或提取法获得。在美容和保健品领域都宣称自己的产品是天然L-VC，对此暂且不论。但就技术（质量）标准来看，所谓的美容级、保健品级/食品级VC，特别是其含量标准低于药用级VC（国家药品GMP管理标准）。VC对人体具有广泛的营养学、生理学和药理学效应，大剂量长期使用具有毒理学效应。一、系统药物治疗—2.VC2.2VC的疗效

单独使用治疗黄褐斑的疗效令人失望，纵观历史文献，1000mg≤/日，疗程3-6个月，有效率30%-50%左右。安田（2010）报告，静脉给药疗效优于口服，即使较小剂量，也可获效。药效学研究表明，口服VC≤1000mg/日，对黑素合成几无抑制作用。2.3VC与其他系统药物联用VC与VE联用，对伴有卵巢功能障碍的患者有试用价值；西岗（1980）报告,VC1200mg/日与VE600mg/日联用，疗程3个月，有效率71.4%，明显优于两者单独使用；VC与谷胱甘肽联用，可明显提高疗效（有效率96.4%；谷胱甘肽单独使用的有效率为59.6%）；VC与泛酸钙、L-半胱氨酸等联用均可提高疗效。一、系统药物治疗—2.VC2.4VC治疗PSD的作用机制

VC是一种高效抗氧化剂和还原剂（我们知道，有些抗氧化剂本身极易被氧化，在有氧环境中其率先氧化，消耗环境中的氧分子，延缓其他物质氧化），其抑制黑素合成的作用机制如下：2.4.1Tomita(1980、1997）报告，在黑素合成（酪氨酸酶-酪氨酸-多巴-多巴醌-白色多巴黑素-多巴黑素-黑素）过程中添加VC，可将多巴醌还原为多巴，阻断黑素合成；2.4.2VC可与酪氨酸酶的铜离子螯合，抑制其活性，减少黑素合成；2.4.3VC还能将有色的黑色素颗粒还原为无色的颗粒；2.4.4一、系统药物治疗—2.VC2.4VC治疗PSD的作用机制

促使体内的氧化型谷胱甘肽转化为还原型谷胱甘肽，也能使胱氨酸转化为L-半胱氨酸，它们的分子中都含有活性巯基（-SH)，而-SH能螯合酪氨酸酶中的铜离子，使其失去活性，从而抑制黑色素的合成；2.4.5VC还能将双硫键（S-S）还原为-SH；2.4.6lindbladh(1983)发现，VC对蘑菇酪氨酸酶活性的抑制作用，可被过氧化氢酶阻断，提示VC可能参与过氧化氢的产生，而过氧化氢可加速黑素的氧化脱色。但是过氧化氢水平升高也会带来负面影响；2.4.7抑制α-MSH活性。一、系统药物治疗—2.VC2.5VC治疗PSD疗效欠佳的原因分析长期以来，许多学者对系统或局部使用VC治疗PSD的疗效提出质疑，甚至提出VC对黑素的合成具有促进作用，理由如下：伊東（2012）提出以下1、2条理由，2.5.1VC本身的助氧化作用可以促进黑素的合成；2.5.2用α-MSH处理B16F10黑素瘤细胞，然后添加VC，未发现VC对黑素的合成有抑制作用；2.5.3如前所述，VC可能参与过氧化氢的产生，细胞内过氧化氢水平升高，有可能与酪氨酸酶等酶携带的金属离子发生反应，生成羟基自由基，促进色斑形成；一、系统药物治疗—2.VC2.5VC治疗PSD疗效欠佳的原因分析2.5.4Lee等（2011）报告，VC可诱导p38促分裂原活化蛋白激酶磷酸化，促进TRA-1、TRA-2和巨噬细胞抑制因子等MCAF的表达，当添加p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂-SB203580后，VC则对酪氨酸酶、TRA等因子的表达显示出抑制作用；2.5.5将VC涂于皮肤，在紫外线照射下，转化为具有助氧化作用的VC自由基，促进黑素合成；2.5.6Arnow(1940)证实，在有氧环境中，用紫外线照射酪氨酸，即可生成多巴，继而合成黑素，添加VC可加速这一反应；一、系统药物治疗—2.VC2.5VC疗效欠佳的原因分析2.5.7VC本身极易被氧化，即使效期内的VC也可能存在肉眼无法识别的微量氧化褐变，氧化褐变的VC可以促使机体发生美德拉反应，产生荧光类色素物质沉积于皮肤。2.5.8

VC也可使已脱色的黑素颗粒还原为黑色颗粒。笔者曾做过这样一个实验：将20克头发溶于80ml30%氢氧化钾溶液过夜，取滤液5ml滴加少许过氧化氢溶液，黑色溶液很快变为无色透明状，再滴加少许VC注射液，无色透明液体又变为黑色。历史上，有人将30克头发溶于70ml20%氢氧化钾溶液（水浴加热），取30ml滤液加70ml二甲亚砜混合外用治疗白癜风有效。伊藤（1955）报告，乌鸦羽毛黑素局部注射或外用疗效优于人发黑素。一、系统药物治疗—3.原花青素3.1作用机制葡萄籽中的原花青素，是目前发现的最有效的植物源性抗氧化剂，抗氧化活性明显优于VC、VE和β-胡萝卜素等。它能有效清除体内的活性氧等自由基（包括与黑素合成相关的活性氧），同时具有金属离子螯合作用，能选择性抑制酪氨酸酶活性，减少黑素合成。并能促使黑素的邻苯二醌结构还原成酚型结构，使黑素脱色。还可抑制因蛋白质氨基和核酸氨基发生的美拉德反应，进而抑制脂褐素、老年斑和皱纹的形成。3.2治疗黄褐斑、老年斑的疗效德武（2013）报告，黄褐斑每日口服葡萄籽多酚0.2克（相当于原花青素0.16克），3个月时开始见效，6个月时有效率100%。给老年斑老人每日口服葡萄籽原花青素0.2克，6个月时，有效率65%，同时皱纹变浅，精力充沛。一、系统药物治疗—3.原花青素3.3原花青素的保健和美容功效本品以多酚形式存在于葡萄、草莓、苹果等籽子和红葡萄酒中。人们早已发现，法国人动物脂肪摄入量很高，但心脏病的发病率及其导致的死亡率明显低于其他西欧国家。1992年发现这是由于法国人善饮红葡萄酒的结果（法式茅盾、法国悖论、Frenchparadox、フレンチパラドックス）。红葡萄酒含大量原花青素，它对人体具有多种保健和美容功效：抗衰老、抗动脉硬化（1999年证实，它对动脉硬化具有显著抑制作用）、抗肿瘤（乳腺癌、肺癌、胃腺癌等）、抗白内障、抗溃疡、抗糖尿病性视网膜病变、改善视力、改善过度运动导致的肌力下降、提高低密度蛋白的抗氧化性、调节肠道菌丛、预防机体氧化反应导致的各种组织损伤、抗皱嫩肤、祛斑美白、促进毛发生长等多种功效。一、系统药物治疗—4.传统药物简介

4.传统药物简介

4.1谷胱甘肽（GSH;由γ-L谷氨酸-半胱氨酸–甘氨酸构成的三肽。分子中含活性-SH，后者螯合酪氨酸酶的Cu++，抑制其活性；GSH与多巴醌结合…生成半胱氨酰多巴…合成褐黑素，GSH水平↓则酪氨酸酶活性↑，产生大量多巴醌…无色多巴铬…合成优黑素（真黑素），它是优黑素与褐黑素转化的调控因子之一，大多数PSD的色素斑以优黑素占优势；抑制内质网转运酪氨酸酶至黑素体内。治疗黄褐斑的有效率59.6%）；一、系统药物治疗—4.传统药物简介

4.传统药物简介4.2半胱氨酸

（是GSH天然成分之一，也是它的活性中心，分子中含有-SH，还能抑制紫外线照射诱导的角质形成细胞阿黑皮素原表达。微量的本品对酪氨酸酶活性显示促进作用，略高浓度则显示抑制作用。体内的半胱氨酸与谷胱甘肽可以相互转化，后者是体内的储存型半胱氨酸。本品对VC有很强的稳定作用，分子量小，口服易于吸收，但性质极不稳定，其盐酸盐较稳定而用于临床。治疗黄褐斑的有效率57%。Thiol公司生产的半胱氨酸VC盐酸盐具有协同作用；一、系统药物治疗—4.传统药物简介

4.传统药物简介

4.3碧萝芷（下调Nf-kB信号通路，治疗黄褐斑75mg/日，有效率80%）4.4二巯基丙醇

（分子中含有-SH）；4.5

青霉胺（分子中含有-SH，对Cu++具有特异性螯合作用；本品还具有免疫抑制作用，文献报告治疗白癜风有较好效果）；4.6硫代硫酸钠（促进金属离子排泄，抗氧化作用）；4.7胱氨酸（在体内转化为半胱氨酸）；4.8糖皮质激素（抗炎作用）；4.9促肾上腺皮质激素（抗炎作用）；一、系统药物治疗—4.传统药物简介4.传统药物简介4.10VE（抑制酪氨酸酶活性，还能抑制二羟吲哚羧酸聚合酶活性，治疗黄褐斑300mg/日，疗程12周，有效率34%）；4.11复方甘草酸苷（系统使用治疗黄褐斑机制不详）；4.12褪黑素（几乎无效）；4.13托吡酯（Rakesh（2005）报告托吡酯15-30mg/日X3个月治疗91例皮肤疤痕，其中6例黄褐斑入选，结果色斑消退25-50%，由于例数较少、未设对照组等因素，对于其疗效等未能作出结论性评估）。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂

以下不包括化学换肤中使用的化学剥脱剂

1.1氨甲环酸近年来，国内外采用氨甲环酸外用治疗黄褐斑尤为盛行，已有大量文献可供参考。本品外用浓度0.5%-5%-7%，外用剂型主要是乳剂和洗剂等，疗程4-12个月，有效率80%-100%不等。東禹（2007）报告，随机双盲安慰剂对照观察证实，0.5%与5%本品治疗黄褐斑的疗效无显著性差异，但对于顽固性特别是真皮型、混合型，5%的有效率为85.7%，安慰剂为30%，U检定有非常显著性差异。Ayuthaya(2012)报告，23例黄褐斑，面部的一侧使用5%TA,另一侧给予安慰剂，1日2次，疗程12周，结果两组疗效无显著性差异，p＞0.05；作者认为，外用TA治疗黄褐斑并无明显效果。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.1氨甲环酸Kim(2016)报告，23例黄褐斑（其中10例接受治疗后皮肤活检），均为轻度病例（mMASI均＜5），外用2%TA乳剂，1日2次，同时外用防晒霜，疗程12周。疗效判断依据改良的黄褐斑面积和严重程度指数（mMASI）和SIA。结果：22例mMASI明显下降，Fontana–Masson染色显示皮损部位和周围正常皮肤黑色素明显减少，免疫组化研究发现皮损部位内皮素-1和干细胞因子表达下调。作者认为，外用TA治疗黄褐斑有效，特别是轻度黄褐斑疗效显著。其作用机制可能是下调内皮素-1表达。但该文未设安慰剂对照组是其不足。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.1氨甲环酸外用氢醌是治疗黄褐斑的金标准，为了证实TA治疗黄褐斑的疗效，Banihashemi（2015）对外用TA与氢醌治疗黄褐斑的疗效进行了比较，30例黄褐斑接受治疗，面部的一侧外用5%脂质体TA，另一侧外用4%氢醌乳剂，疗程12周，根据MASI判断疗效。23例完成治疗，结果两种方法疗后MASI，与治疗前相比均有非常明显的下降（p＜0.001），5%脂质体TA治疗侧MASI下降优于4%氢醌治疗侧，但并无统计学意义。氢醌治疗侧有3例发生刺激反应。作者认为，脂质体TA外用可作为治疗黄褐斑的一种安全有效的新方法。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.1氨甲环酸现有的TA透皮速率很低，在到达靶细胞之前，多数已被代谢或分解。系统给药到达靶部位的浓度更是有限。为提高外用TA治疗PSD的疗效，人们开发了许多新的剂型，以提高其透皮速率，比如TA衍生物、脂质体TA、纳米级TA等。业已证实，药物粒径＜100nm的TA易于经皮吸收。日本细川公司成功开发了纳米级TA，将TA水溶液与含有生物相容性高分子的有机溶媒溶液混合，通过技术处理使TA包封于生物相容性高分子中，形成纳米级TA悬液，然后回收有机溶媒，获得纳米级TA。榎堀（2016）报告，外用纳米级TA治疗难治性黄褐斑疗效显著。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.2VC衍生物

VC直接外用于皮肤几乎不能透皮吸收，而且VC本身极易氧化褐变，特别是在有氧环境中更不稳定。为此，人们开发了许多衍生物，以提高其稳定性。由于稳定性的提高，其营养学、生理学和药理学效应相应提高。传统的VC衍生物，在祛斑美白领域并无优势，但新一代衍生物，兼具多种（祛斑、抗皱、防晒、祛痘等）功效，特别是几种较新的衍生物，显示出卓越的祛斑美白功效。现简要概述如下：二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.2.1VC四异棕榈酸酯

将异棕榈酸酯化于VC结构中获得的脂溶性衍生物，分子量较大，VC分子所占的比率相对减少，由于为脂溶性，易于透皮吸收。本品为油状，性质稳定，可与凝胶、乳剂等基质配伍，其在制剂中所有的羟基被异棕榈酸酯化，阻止VC还原，进入皮肤后转化为VC,抑制酪氨酸酶活性

，同时对紫外线诱导产生的活性氧、DNA损伤、细胞损伤、前列腺素E2和白介素-1α具有抑制作用。本品具有良好的皮肤渗透性，优越的皮肤祛斑美白功效，还具有很好的乳化性能。由于上述诸多优点，本品在化妆品和皮肤科领域较为常用。3%-10%本品乳剂对紫外线色素斑、黄褐斑等PSD疗效显著。外用浓度不宜超过10%。严格地说，本品应属于药物前体（前药，生物可逆性衍生物）。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.2.2甘油辛基VC

是将甘油和辛醇分别引入VC的2位和3位的羟基上，获得的一种最新的VC衍生物。其抑制黑素合成的作用明显优于熊果苷，同时具有纤维母细胞赋活、促进1型胶原合成和抗皱等作用。納さつき（2015）报告0.1%本品凝胶治疗13例黄褐斑，疗程5个月，有效率100%。本品的甘油基具有保湿润肤作用，辛醇基对多种致病菌、念珠菌具有显著抑制作用，特别是对痤疮棒状杆菌具有显著的抑制和杀灭作用，森文（2015）报告0.1%本品凝胶治疗6例痤疮获得很好的效果。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.2.3VC2,6-二棕榈酸甘油酯

本品1%的亲水软膏，对黄褐斑、利尔氏黑变病、炎症后色素沉着、雀斑等有很好的疗效。1.2.4亚苄基VC

本品对酪氨酸酶活性和紫外线诱导产生的活性氧，具有显著抑制作用，能有效抑制黑色素的合成。1.2.5VC2-磷酸-6-棕榈酸酯

本品是将棕榈酸酯化于VC磷酸钠6位碳基上获得的水油两溶性VC衍生物，具有很好的皮肤渗透性，优越的皮肤祛斑美白作用，同时还能缩小毛孔，特别是能有效缓解维甲酸类的皮肤刺激性等，引起人们的关注。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.2.6VC乙酯

本品在体内被水解后发挥抗氧化、捕获和清除自由基、防止脂质过度氧化、抑制黑色素的合成等作用。但是，即使不被水解，它也可依靠自身的性能发挥上述作用。1.2.72Na-异硬脂-2-VC磷酸

是一种水油两溶性VC衍生物，对酪氨酸酶活性具有显著抑制作用，在人的皮肤模型实验中，对皮肤色素沉着、黑色素合成具有显著抑制作用。1.2.8VC6-硬脂酸

本品0.5-2%的乳膏乳液，对晒斑、黄褐斑、雀斑等PSD有很好的治疗效果。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.2.9甘油基VC

将甘油引入VC结构中获得的一种较新的VC衍生物，包括单甘油基VC、双甘油基VC、三甘油基VC和肉豆蔻-3-甘油基VC等。具有很高的稳定性，特别是很高的水溶性。本品具有优越的黑素合成抑制作用（特别是肉豆蔻-3-甘油基VC的作用尤为突出）、促进胶原合成作用和保湿护理作用。由于本品不含盐，可与凝胶等基质配伍，引起人们兴趣。1.2.10VC四肽

为一较新的VC衍生物，其稳定高，细胞毒性极低，对酪氨酸酶活性和黑素的合成具有显著抑制作用。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.2.113-生育酚氧基-2-羟丙基-VC

本品生物学活性低于传统VC衍生物，但对酪氨酸酶、黑素合成、活性氧和自由基有显著抑制作用，同时具有优越的皮肤抗皱、营养、护理功能。1.2.12其他VC衍生物

①抗坏血酸-2-Ο-α-葡萄糖苷（2%乳膏治疗PSD有较好效果；也有学者认为，本品透皮吸收后需经α-葡萄糖苷酶水解才能转化为VC，在皮肤组织内[缺乏该酶]的转化速率明显滞后于其他VC衍生物，不推荐本品局部外用）；

②VC磷酸镁（3%亲水软膏治疗黄褐斑等PSD，1日2次，疗程5个月，有效率67%）；③VC磷酸钠（本品还能防止毛发脱色，1%浓度即能杀灭痤疮杆菌）；④VC乙基醚（抑制黑素单体聚合形成黑素）；⑤硅烷改性VC等等（略）。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.2.13VC与其他局部治疗药物配伍

Khemis（2011）报告10%VC与0.2%植酸配伍；Smith(1999)报告VC与乳酸配伍；Marini（2012）报告VC磷酸钠与Pro-Lys-Glu-Lys构成的四肽配伍；VC磷酸钠与VE配伍；Fuchihare

（2015）报告VC磷酸钠与生物素配伍（疗程2个月有效率69%）；也有学者报告，VC2-磷酸-6-棕榈酸酯与维甲酸类配伍；均能够明显提高疗效。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.3.1氢醌（对苯二酚）存在于兴安杜鹃和鸡屎藤等植物中的天然酚类化合物，目前使用的多为人工合成。Spencer(1961)首次报告治疗黄褐斑等PSD有效。其疗效已获得人们的认可。对PSD的疗效依次为：黄褐斑、炎症后色素沉着、白癜风边缘色素沉着和雀斑等。但高浓度(＞5-10%)疗效较好（必须避免日光照射），刺激性也相应较强，低浓度显效率不高，且本品在基质中很不稳定。为减少刺激性，提高本品的稳定性和疗效，人们采用一、合成本品的衍生物，比如：氢醌单戊酸酯、氢醌单丙酸酯、氢醌-α-糖甙、氢醌乙酸酯等等，有关这些衍生物的临床应用和疗效国内外已有多篇报告，本文从略。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂

1.3.1氢醌（对苯二酚）二是采用低浓度的本品与1-3种其他脱色美白剂配伍，国内文献介绍的至少有十几种。最近国外又报告一种复方制剂（4%氢醌，0.1%维甲酸，20%壬二酸）疗效显著。国外还有许多含氢醌的复方制剂商品上市：①澳大利亚：superfade(氢醌、水杨酸、二甲氨苯酸戊酯、泛醇、VE)，②美国：glyquin-XM（4%氢醌、8%奥克立林、4%羟甲氧苯酮、3%阿伏苯宗、3%乙醇酸）、hydroquinoneS(4%氢醌、3%二羟苯酮、2%羟甲氧苯酮、8%二甲氨苯酸戊酯)；③瑞士：pigmanorm(5%氢醌、0.03%维甲酸、0.03%地米、1%泛醇、3%桂皮酸钠、1.6%阿伏苯宗)；④加拿大：NHQPLUS(4%氢醌、5%乙醇酸、5%葡萄糖酸内酯)、EsotericaFESF(2%氢醌、2.5%羟甲氧苯酮、3.3%二甲胺基苯甲酸戊酯);⑤新加坡：HighPLS(氢醌、乳酸、曲酸、甘草萃取物)。这些商品的复配成分主要是防晒剂。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂

1.3.2氢醌-BCDAC分子络合物由于氢醌性质极不稳定，加之具有一定的皮肤刺激性，特别是透皮吸收欠佳，其使用受到限制。尽管一些衍生物相继问世，但仍未达到预期目标。飯村（2014）报告，氢醌与双亲媒性分子-BCDAC（一种表面活性剂）相互作用形成分子络合物后，其稳定性、透皮吸收和水溶性明显提高，刺激性明显降低。临床观察表明，其分子络合物（相当于氢醌2%）治疗黄褐斑、老年斑、雀斑和炎症后色素沉着的疗效，明显优于4%氢醌，几无明显刺激性。最佳浓度尚需进一步探讨。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.4木兰木酯素（厚朴木酚素）本品对酪氨酸酶活性有一定抑制作用，但能有效抑制酪氨酸酶蛋白的成熟过程，显著减少细胞内酪氨酸酶的量，抑制黑素合成。这是其他脱色美白剂所没有的作用机制。Takeda（2006）报告，0.5%本品乳剂外用治疗51例黄褐斑，1日2次，疗程6个月，有效率95%。内田（2011）报告，基质中添加保湿润肤剂葵二酸异丙酯或丙二醇异硬脂酸酯，可延长木兰木酯素在皮肤组织的滞留时间，明显提高疗效。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.54-丁基间苯二酚（4-丁基雷琐酚）本品对酪氨酸酶和TRP-1的活性和表达，具有很强的抑制作用，能选择性的抑制优黑素的合成，同时对过氧化氢和紫外线诱导的DNA损伤有很好的保护作用，还具有优越的抗糖化作用。Huh(2010)报告，23例黄褐斑,面部一侧给予0.1%本品脂质体乳剂，另一侧给予安慰剂，1日2次，疗程8周，结果：本品脂质体治疗侧黑素指数下降优于安慰剂治疗侧（p＜0.05），65.2%的患者评价满意，其中非常好13%，较好52.2%。佐佐（2011）报告，0.3%本品乳剂治疗62例黄褐斑，1日2次，疗程24周，有效率85.1%，其中显效以上55.3%。本品是间苯二酚的衍生物。Jausion(1933)曾报告，口服间苯二酚能有效防止紫外线对皮肤造成的损伤。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.6覆盆子酮甙为一酚类化合物，以糖苷形式存在于覆盆子，易溶于水，性质稳定，安全无毒。覆盆子酮属于甙元，抑制黑素合成的活性优于糖苷。本品在角质形成细胞和皮肤组织内生成或转化为覆盆子酮，发挥持久的黑素合成抑制作用。本品外用治疗PSD疗效显著。1.7

1,3-二（2,4-二叔羟基苯基）丙烷一种存在于薯蓣科植物的酚类化合物，对酪氨酸酶活性具有显著抑制作用，同时抑制黑素体成熟过程，本品外用对PSD具有很好的治疗效果。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.8甘草有效成分1.8.1光甘草定（GD）是甘草油溶性萃取物（LE）中的活性成分，属于甘草黄酮类。精制的LE含GD可为38%、50%（GD-38、GD-50)不等。原本（1999）报告，使用含0.1%和0.2%的GD-38乳剂治疗PSD，1日2次，疗程4个月，结果：0.1%GD-38乳剂组，黄褐斑有效率90%，其中显效25%，炎症后色素沉着有效率100%，其中显效83.3%；0.2%GD-38乳膏组，黄褐斑有效率100%，其中显效75%，炎症后色素沉着有效率100%其中显效75%，老年斑有效率80%，其中显效66.7%。原本又对30例黄褐斑进行随机双盲对照观察,治疗组使用0.2%GD-50乳剂，对照组使用颜色二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.8.1光甘草定（GD）相同的单纯乳剂，疗程12周，结果：治疗组有效率80%，对照组有效率56.7%，经Wilcoxon秩和检验p＜0.05,差异有显著性。本品外用浓度为0.02-0.1%（国内GD产品有不同含量规格：GD-40、-50、-60等，分别代表含量为40%，50%，60%，使用时应根据实际含量计算添加量。单独使用以0.1%为佳。国产化妆品级GD-40十克售价为人民币300元左右）。本品对酪氨酸酶活性有显著抑制作用，其活性优于熊果苷、曲酸、VC和氢醌，同时对多巴色素互变酶、二羟吲哚羧酸氧化酶以及纤溶酶原活性也有抑制作用。被人们誉为高效、快速和安全的祛斑美白剂，具有很好的发展前景。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.8.2甘草苷（甘草素葡萄糖苷）属于二氢黄酮类，对酪氨酸酶活性有显著抑制作用，20μg/ml即能有效抑制黑素合成。同时具有很好的皮肤细胞赋活作用、调理和舒缓皮肤紧张状态的作用。还能通过抑制多形核白细胞释放白三烯B4和白三烯C4，发挥抗过敏作用。本品外用浓度0.06%-6%。通常与其他祛斑美白剂配伍使用，以提高疗效。文献报告2%甘草苷乳剂治疗PSD疗效显著，特别是老年斑。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.8.2甘草苷（甘草素葡萄糖苷）中山（2015）报告，外用含有0.05%甘草苷-0.4%曲酸的乳剂，1日2次，治疗36例黄褐斑，疗程10个月，34例（94.4%）有效；治疗色素沉着型化妆品皮炎17例，平均疗程8.8个月，16例（94.1%）有效，其中显效以上10例；治疗炎症后色素沉着19例，17例（89.5%）有效。未见明显不良反应，疗效优于传统的曲酸乳剂。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.8.3其他甘草有效成分甘草素与甘草苷同属于二氢黄酮类，甘草素为油溶性，作用与甘草苷相似，优于熊果苷，对黑素细胞的IC50为0.84mg/ml,最大抑制率为62.2%。异甘草素和异甘草苷属于查耳酮类，能有效抑制酪氨酸酶活性，0.01μmol/L既能有效抑制黑素合成，对黑素细胞的IC50为0.45mg/ml,最大抑制率98.8%，而熊果苷的最大抑制率为60.9%，作用明显优于熊果苷，常用浓度为1%。光甘草素属于异黄烯类，对酪氨酸酶具有显著抑制作用，常用浓度为0.001%—0.1%，与光甘草定配伍，抑制酪氨酸酶活性IC50的用量为0.002mg，而曲酸的用量为0.05mg，VC的用量则为0.16mg。这些成分治疗黄褐斑均有显著疗效。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.9鞣花酸本品存在于石榴树皮、果皮及柯子等植物，具有金属离子螯合作用，它通过螯合酪氨酸酶的活性中心Cu++抑制其活性，本品还具有十分优越的防晒效果。外用浓度0.5%-1%。上田（1995）报告，外用0.5%本品乳剂，1日2次，疗程3个月，治疗PSD的有效率分别为：黄褐斑73.3%，炎症后色素沉着95.8%，雀斑33.3%，老年斑69.2%。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.10野生百里香萃取物皮肤受到紫外线等因素刺激后，角质形成细胞将信号转导至黑素细胞，细胞内的黑素体开始合成黑素，然后由马达蛋白家族成员之一的驱动蛋白将成熟的黑素体转运至角质形成细胞。如果刺激因素持续存在，黑素细胞将继续合成黑素，导致色素斑形成。由此可见，驱动蛋白在色素斑形成中起着关键性作用，如能抑制驱动蛋白的活性和数量，则能有效抑制色素斑形成。对此人们会提出质疑，如果驱动蛋白停止工作，黑素必将滞留于黑素细胞内。但是，此时黑素细胞会调整并停止黑素的合成。田中（2014）报告野生百里香萃取物能抑制驱动蛋白的活性和数量，有效抑制色素斑形成。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.10野生百里香萃取物作者在征得行业伦理道德委员会和志愿者知情同意后，对21例志愿者面部色素斑黑素量、数目和非典型色素斑数目，采用SIA和VISIA等多项皮肤检测技术进行检测。然后给予1%本品洗剂外用，1日2次，连续2周。结果：2周后，色素斑黑素指数值、数目和非典型色素斑等，均有明显好转。进一步研究证实，其主要的有效成分之一是“木犀草素-7-0-葡萄糖苷酸”。本品的作用机制与现有的祛斑美白剂不同，它作用于色素斑形成的分子水平—抑制马达蛋白家族成员之一的驱动蛋白而发挥作用。其确切临床疗效还有待进一步的临床验证。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.11半胱氨酸是治疗黄褐斑的传统药物，单独外用治疗黄褐斑的临床报告少见。Mansouri（2015）报告采用随机、双盲、对照方法观察疗效。50例黄褐斑随机分为两组：治疗组25例，给予5%半胱氨酸乳剂，睡前外用1次；对照组25例给予安慰剂；疗程4个月。疗效判断结合SIA测定色素斑与正常皮肤色度平均差值（ADV）、MASI评分和患者满意度。治疗前治疗组ADV75.2±37，对照组ADV68.9±31。疗程结束时，治疗组ADV明显优于对照组（26.2±16与60.7±27.3，p＜0.01），MASI评分治疗组显著优于对照组（7·2±5·5与11·6±7·9，P=0·02）。治疗组获得很高的满意度。作者认为，5%半胱氨酸乳剂治疗黄褐斑安全有效。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.12α-硫辛酸衍生物--DHL-TauZn、DHL-HisZnα-硫辛酸是存在于线粒体内的辅酶，它是机体氧化还原不可缺少的物质。业已证实，它能有效防止紫外线导致的皮肤损伤、色斑和皱纹的形成。由于它难以溶解、且易发生聚合反应或可能产生有害气体等，限制了它的应用。麻生（2013）报告，将Zn引入α-硫辛酸的羟基上获得了12种衍生物，从中筛选出水溶、稳定和无毒的DHL-TauZn和DHL-HisZn。二、局部药物治疗—1.酪氨酸酶活性、黑素小体成熟转运抑制剂1.12α-硫辛酸衍生物--DHL-TauZn、DHL-HisZn经黑素瘤细胞B16株实验证实，能显著抑制酪氨酸酶活性，有效抑制黑素合成，其作用明显优于曲酸、VC等，同时还能直接清除羟基自由基，多项安全性实验显示本品具有很高的安全性。作者给志愿者使用含有这两种成分的制剂外用，疗程2个月，色素斑消退＞70%判为有效。17例使用DHL-HisZn化妆水、乳剂，有效率47%、47%；18例使用DHL-TauZn乳剂，有效率46%。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.1内皮素受体拮抗剂是菊科植物洋甘菊（母菊）萃取物的活性成分。角质形成细胞受紫外线等因素刺激后分泌内皮素,后者与黑素细胞膜上的受体结合后，上调黑素细胞功能（促进增殖、分化、酪氨酸酶合成并向黑素体内转运，加速黑素合成并随同黑素体向黑素细胞外释放），调节肤色。本品通过阻断内皮素与黑素细胞膜上的受体结合，抑制黑素合成。而其他类型的祛斑美白剂必须先进入黑素细胞，然后再进入黑素体内，才能发挥抑制黑素合成的作用。常用浓度0.02-0.1%。本品被人们誉为21世纪最有前景的高效快速祛斑美白剂，对黄褐斑等PSD等疗效显著。但本品对黑素合成过程无直接作用，通常与其他祛斑美白剂配伍使用，很少单独使用。国产品（化妆品级）1g售价300元左右。三、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.2桔梗根萃取物含桔梗皂甙A、C、D、2-o-桔梗甙酸、3-o-桔梗甙酸等。進邦（2011）报告，本品通过阻断干细胞因子和内皮素-1与黑素细胞膜上的相应受体-Kit[注]和内皮素A等结合，阻止信号向下游转导，抑制黑素细胞活性，减少黑素合成。其中作用最强的是桔梗皂甙A和3-o-桔梗甙酸。研究还发现，黄褐斑和老年斑皮损部位干细胞因子和内皮素-1，呈现持久性高表达。这两种因子具有协同作用，对黑素细胞具有极强的激活作用，在黄褐斑和老年斑发病中起着关键性作用。该作者采用3%-5%本品制剂治疗黄褐斑，疗程3个月，疗效满意。[注]Kit是存在于黑素细胞膜上的干细胞因子等多种细胞因子的受体，两者结合后协同促进黑素合成。黑素细胞Kit蛋白异常低表达则损伤黑素细胞。业已证实，白癜风皮损黑素细胞Kit蛋白呈现持久性低表达。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号传导、基因表达、受体结合抑制剂2.3酿酒酵母（saccharomyces

cerevisiae、白神酵母[日])萃取物研究发现，巨噬细胞抑制因子（MIF）在黑素合成过程中也发挥重要作用，而且与皮肤老化密切相关。分子水平研究表明，MIF对酪氨酸酶蛋白的合成并无影响，它通过抑制蛋白的泛素化，抑制蛋白分解，提高酪氨酸酶的量和活性，促进黑素合成。紫外线照射角质形成细胞后，MIF水平明显增高，并将信号向下游转导，促进黑素合成。中間（2011）报告，酿酒酵母萃取物能有效阻断MIF的信号转导，抑制黑素合成。其中的活性成分主要是油酸单甘油酯和棕榈油酸甘油酯。本品抑制黑素合成的作用机制，与现有的黑素合成抑制剂不同，具有很好的市场前景。有关临床研究还在进行中。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.4羟基苯甲酸葡萄糖苷为一高效酪氨酸酶活性抑制剂，在皮肤角质层微生物酶的作用下，部分转化为羟基苯甲酸（

三羟基苯甲酸、trihydroxybenzoicacid、THBA)，发挥具有生物学靶向作用的祛斑美白功效。本品通过选择性捕获紫外线诱导的自由基、防止DNA损伤、下调PGE2表达、调控Nf-kB信号通路(该通路活化可上调包括细胞因子在内的多种基因转录）、抑制MITF表达、促使角质形成细胞黑素体受体饱和等多种途径，抑制黑素合成。由于本品性质极不稳定，使用受到限制。最近日本合成了性质稳定、安全无毒和高水溶性的新产品，用于皮肤祛斑美白和黄褐斑治疗领域。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.5二酸（双酸、十八碳烯二酸、1,18-十八碳-9-二酸、祛斑美白因子[化妆品]）存在于植物油脂中的单不饱和羧酸。它通过与过氧化物酶增殖子激活受体结合，抑制酪氨酸酶mRNA表达，减少黑素合成。Tirado

（2009）报告，96例黄褐斑分为两组，66例给予1%二酸乳剂，30例给予2%氢醌乳剂，均为1日2次，疗程12周，根据紫外摄像、MASI评分等判断疗效,两组治疗前MASI无显著性差异p＜0.311。结果：二酸组63例完成治疗,治疗前MASI14.52±3.4,治疗后6.05±1.2，p=0.001;氢醌组29例完成治疗,治疗前MASI15.22±2.4，治疗后6.34±1.3，p=0.001。两组疗效无显著性差异，p=0.287。Merinville(2012)也证实,含有1%二酸和2%西酸模萃取物乳剂治疗黄褐斑的疗效，优于广谱防晒霜，p＜0.05。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.6MITF-小片段干扰核糖核酸（MITF-siRNA)乳剂

通过抑制MITF基因表达，下调酪氨酸酶、TRP-1，TRP-2等基因表达，抑制酪氨酸酶转录及其成熟过程，最终减少黑色素合成量。Yi等(2011)报告，采用0.005%MITF-siRNA乳剂治疗33例黄褐斑，疗程12周，有效率90.4%，未见明显不良反应[YiX,etal.MolecularThearpy.2011,19（2）：362-371]。该文几位作者都是中国学者，在国内[中国皮肤性病学杂志.2010,24(8),692-695]

报告的使用浓度是0.5%，有效率是90.3%。其浓度差别如此之大，临床数据（病例数、疗程等）相同，疗效也几乎相同，令人费解。[当然，不排除0.005%指的是实际质量份数，0.5%指的是包括赋形剂在内的总量份数，但文中并未说明]二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.7四肽PKEK(Por-Lys-Glu-Lys)

Farwick等（2014）报告本品能有效抑制紫外线照射后，角质形成细胞内白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子和阿黑皮素原等MCAF的表达。作者采用SIA法，对本品的祛斑美白作用进行观察。以40例女性黄褐斑志愿者为对象，分为四组，分别给予单纯乳剂、VC磷酸钠（APS)乳剂、PKEK乳剂、APS+PKEK乳剂，6周后单纯乳剂组无效，APS乳剂和PKEK乳剂组疗效几乎相同，APS+PKEK组明显优于前3组。作者又对PKEK与APS配伍的效果进行观察，以39名白人黄褐斑志愿者为对象，20例给予APS乳剂（1组），19例给予APS+PKEK乳剂（2组），分别于4周和8周判断疗效；二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.7四肽PKEK(Por-Lys-Glu-Lys)结果:4周和8周两组均有不同程度疗效，但第2组的疗效明显优于第1组，两组8周的疗效均优于4周。四肽对角质形成细胞的功能具有调节作用，并能抑制角质形成细胞内多种MCAF的产生。本品是在KEK（Lys-Glu-Lys）的N端键入脯氨酸的四肽。其结构中含有多功能抗菌肽（LL-37）。业已证实，多功能抗菌肽是角质形成细胞产生的抗菌肽，它是人类皮肤基因免疫的组成部分。作者的研究也证实，PKEK在角质形成细胞内具有抗炎症作用，它能预防和抑制紫外线诱导的炎症反应、抑制MCAF的产生。作者认为，本品是一种崭新的安全有效的祛斑美白剂。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号传导、基因表达、受体结合抑制剂2.8N-十一碳烯酰基苯丙氨酸

化学结构与a-MSH相似，它通过与α-MSH竞争黑素细胞膜上的受体—β-黑素皮质素受体（黑皮素受体、β-MCIR），使α-MSH失去作用，抑制黑素合成。由于它仅与细胞膜上的受体结合，它的结合是自然的、可逆的，不会进入黑素细胞内。实验结果表明，本品0.001%的浓度既能发挥作用，但实际使用的浓度为1%-2%，且很少单独使用，常作为美白剂复配成分添加于高档美白化妆品。Katoulis(2014)报告，40例黄褐斑随机分为2组，治疗组20例给予2%本品乳剂，对照组20例给予安慰剂，每日2次，疗程12周。结果：治疗组17例（85%）有效，其中显效以上6例；对照组17例完成安慰剂治疗，4例（23.5%）有效，治疗组疗效明显优于对照组（p＜0.001）。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.9诱骗寡核苷酸属于基因治疗范畴，日本的研究较为领先。日本娜丽丝公司设计并成功的合成了MITF诱骗DNA（MITFdecoyDNA)，并将其应用于祛斑美白化妆品领域。MITF是调控酪氨酸酶、TRP-1和TRP-2等黑素合成相关酶蛋白表达的转录因子。合成的MITF诱骗DNA碱基序列与MITF相似，它通过与细胞内的MITF结合，阻断MITF与酪氨酸酶等黑素合成相关酶DNA结合，抑制这些酶的转录。实验结果证实，将合成的诱骗DNA转染导入人黑素瘤细胞，可以有效的与细胞内的MITF结合，抑制其转录活性，有效抑制酪氨酸酶等黑素合成相关酶mRNA表达。这方面的皮肤科临床研究正在深入进行。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.10反义寡核苷酸（SON）通过反义技术合成的SON类,具有诸多优点，有些已用于临床基因治疗。近年来，祛斑美白剂的开发，已从细胞水平进入分子水平。业已证实，SON类祛斑美白药物，进入细胞后与靶mRNA协同在翻译水平，调控黑素合成相关酶-酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2等的合成，而激活酪氨酸酶活性则由TRP-1和磷酸激酶Cβ协同完成。体外实验表明，给予磷酸激酶Cβ反义序列、TRP-1反义序列或两者联合，对多巴氧化酶活性的抑制率分别为：13%、16%和36%，特别是两者联合对酪氨酸酶活性显示出显著的抑制作用。Lazou（2007）报告，给30例亚洲女性色素斑志愿者，使用含有这两种反义分子的制剂，1日2次，连续8周，结果（根据chromametric和mexametric两种色度定量技术参数）

：色素斑有明显消退，与使用前相比p＜0.05。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.11硫酸乙酰肝素人们发现老年斑、黄褐斑真皮层角质形成细胞生长因子（KGF）水平升高，表皮基底膜硫酸乙酰肝素水平明显下降，KGF大量进入表皮内，激活黑素细胞，促进色素斑形成。业已证实，硫酸乙酰肝素对KGF活性具有显著抑制作用。入山（2014）报告，白百合根萃取物、氨基葡萄糖（葡萄糖胺），通过抑制硫酸乙酰肝素分解、促进其合成和提高其水平，抑制KGF活性，有效抑制色素斑形成。二、局部药物治疗—2.

MCAF信号转导、基因表达、受体结合抑制剂2.12美白肽TGP2由日本阿里斯塔生命科学株式会社2008年开发。是以TGFβ氨基酸序列为基础合成的短肽，为提高其稳定性、安全性和有效性，对其氨基酸序列进行了修饰。TGP2的作用类似于TGFβ，与相应受体结合后，将信号转导至细胞内，调控多种转录因子。TGP2通过与相应受体结合，促进黑素细胞内MITF分解，抑制TRP1、TRP2合成，阻断由MITF介导的黑素合成路线。本品已用于多种高档祛斑美白化妆品，并显示出卓越功效。商品美白肽TGP2含“寡肽34”0.05%。二、局部药物治疗—3.表皮更新促进剂3.1亚油酸本品存在于多种植物油脂，系人体必须的不饱和脂肪酸。对酪氨酸酶及其相关蛋白基因表达，糖基化，黑素体的产生以及酪氨酸酶向黑素体内的转运均无影响，它通过促进酪氨酸酶蛋白分解，减少酪氨酸酶蛋白量，抑制黑素合成。外用浓度0.1%-1%-3%。≥1%浓度可加速表皮更新，促进黑素排泄。日本研究班（1998）报告，外用0.1%本品凝胶治疗54例黄褐斑，疗程6个月，有效率88.9%。另据报告，1%本品外用，疗程6个月，有效率95%。Shigeta(2004)报告，0.1%本品脂质体制剂的疗效优于3%水凝胶制剂。本品的异构体-共轭亚油酸，其稳定性、生理活性和安全性等明显优于亚油酸，可供临床选用。二、局部药物治疗—3.表皮更新促进剂3.2胎盘萃取物（选用的几乎都是牛胎盘，疯牛病风波之后，也使用猪胎盘或羊胎盘）用于皮肤营养护理和祛斑美白历史悠久，但曾因疯牛病的风波使其走向历史。近几年人们对它再次产生兴趣。本品对酪氨酸酶合成有抑制作用，并能促进黑素细胞角质化。新的研究表明，本品治疗黄褐斑，主要是通过温和而有效的促进表皮更新而实现的。3.34-甲氧基水杨酸钾化学结构与水杨酸相似，在安全浓度内，具有温和促进表皮更新的作用。还能抑制酪氨酸酶活性，抑制黑色素的合成。本品是日本资生堂开发的第4代祛斑美白活性成分。以3%的浓度用于祛斑美白化妆品。二、局部药物治疗—3.表皮更新促进剂3.4

腺苷酸二钠(腺苷单磷酸二钠、5‘-腺嘌呤核苷酸二钠盐

disodiumadenosinemonophosphate：AMP2Na、アデノシン-リンさん二ナトリウム

)

本品能提高表皮角质形成细胞能量代谢，使伴随皮肤老化而造成的表皮更新速度衰减得以恢复。它通过加速表皮更新，促进滞留于表皮的黑色素颗粒排出体外。川島（2008）报告，使用3%的本品乳剂治疗27例黄褐斑，1日2次，疗程16周，疗效判断结合SIA、目测判断和患者满意度等，结果：有效率92.6%，其中显效以上40.7%；不良反应：2例局部轻度潮红、1例轻度刺激感。本品虽有显著的促进表皮更新作用，但并无化学换肤和维甲酸之类的明显不良反应。二、局部药物治疗—4.其他药物4.1褪黑素（褪黑激素、降黑素、黑素细胞紧张素）褪黑素能有效抑制两栖类动物蛙及鱼类黑素细胞的功能，即使是极微量的浓度，就能使体色迅速变白。历史上，人们认为褪黑素对包括人类在内的哺乳类动物，并无这种作用。但是，Bartsch（1987）研究发现，褪黑素对人类的皮肤黑素细胞发育生长具有抑制作用。褪黑素具有很强的抗氧化作用，最可贵的是具有多种生理学和药理学效应，特别是抗衰老（清除自由基、抗脂质过氧化反应、抗细胞凋亡）。0.01-0.05%褪黑素脂质体添加于高档化妆品，据称具有优越的抗皱嫩肤、祛斑美白功效。一定浓度的褪黑素还具有促进毛发生长和抗过敏作用。关于其治疗黄褐斑的疗效，Hamadi(2013)采用随机、双盲和对照方法进行了观察：二、局部药物治疗—4.其他药物4.1褪黑素36例黄褐斑分为四组：A组10例，中、晚外用5%褪黑素乳剂；B组10例，早晨外用防晒霜，中、晚外用褪黑素乳剂；C组10例，中晚外用褪黑素乳剂，睡前口服褪黑素3mg；D组6例，中晚外用4%氢醌乳剂；疗程90天。结果：四组MASI均有不同程度改善，但B、C、D组与治疗前相比差异有显著性（p＜0.05），A组差异无显著性（p＞0.05），同时A、B、C组治疗后可见血浆丙二醛水平下降、谷胱甘肽水平升高，特别是C组最为明显。作者认为，外用和口服褪黑素联合、或者外用褪黑素与防晒霜联合，可作为黄褐斑的治疗方案之一。[/p-5169946328044.html]二、局部药物治疗—4.其他药物4.2辅酶Q10（泛癸利酮）具有很强的自由基清除作用，也是唯一的一种天然存在的、在人体内能再生（转化为活性形式）的脂溶性抗氧化剂。它通过促进皮肤新陈代谢、呼吸、有效清除自由基和抑制脂质过氧化等多种途径，发挥抗皱嫩肤祛斑美白等作用。本品治疗PSD疗效明显优于氢醌，但见效时间明显迟于氢醌，优点是无任何不良反应[日本公开特许T.1986.289029]。上世纪90年代日本学者报告，0.5%本品乳剂以面膜的形式，每周2-3次，疗程3个月，治疗160例PSD，有效率82.6%。外用浓度0.05%-2%。外用≥0.5%（药效学）浓度治疗湿疹皮炎等皮肤病疗效显著,被人们誉为湿疹皮炎治疗史上具有划时代意义的一大突破性进展。二、局部药物治疗—4.其他药物4.3香菇菌萃取物（LEM）药理学研究表明，LEM能有效抑制紫外线照射导致的皮肤色素沉着。在角化细胞和黑素细胞三维培养实验过程中，添加LEM可显著抑制黑色素的合成，LEM50ppm与熊果苷5ppm作用相当。LEM乳剂和颗粒（口服）在日本作为营养护肤品和保健食品上市。橋本（2009）对30例黄褐斑志愿者，面部的一侧使用LEM乳剂（1次约0.3克），另一侧使用LEM颗粒（1次约0.03克溶于适量化妆水中），1日2次，疗程12周。结果：皮肤科医生目测判断几无明显效果，SIA分析判断有明显效果，并且两种剂型无明显差异。但是，使用后面部皮肤滋润柔嫩、原有的红斑血丝和浅皱纹消退，深皱纹平坦。获得使用者很高的满意度。二、局部药物治疗—4.其他药物4.4水飞蓟素(SM)

水飞蓟是欧洲治疗肝病的民间草药。SM具有很强的抗氧化作用，能有效清除多种自由基（O2、HO2、HO等）、抑制丝氨酸蛋白酶活性，这些都是诱导皮肤老化的主要因素。还能抑制紫外线诱导的细胞凋亡，抑制酪氨酸酶多巴氧化限速酶活性，实验提示还能下调酪氨酸酶蛋白表达。Altaei(2012)报告，采用随机、双盲和安慰剂对照法，将96例黄褐斑随机分为3组，分别给予0.7%、1.4%SM乳剂和安慰剂，1日2次，疗程4周。疗程结束后，结合MASI评估、医师综合评估、患者主观评估判断疗效，结果：0.7%和二、局部药物治疗—4.其他药物4.4水飞蓟素(SM)1.4%乳剂治疗组有效率100%，两组最终总体疗效无显著性差异。国内有些文献将其治疗浓度译为0.1%和0.2%。原文摘要中介绍的SM（0.1）和SM（0.2），根据正文得知，是