辛伐他汀肌肉安全性讨论

辛伐他汀肌肉安全性讨论第一页，共三十四页，编辑于2023年，星期一信息回顾第二页，共三十四页，编辑于2023年，星期一2010年SEARCH研究：

大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P<0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建第三页，共三十四页，编辑于2023年，星期一2010年FDA和SFDA

相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。

在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。第四页，共三十四页，编辑于2023年，星期一管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌​​素达那唑

服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg

胺碘酮

维拉帕米

地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm第五页，共三十四页，编辑于2023年，星期一以上3张PPT是辉瑞公司用攻击舒降之安全性的PPT而事实如下第六页，共三十四页，编辑于2023年，星期一他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解

(肌肉症状+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C第七页，共三十四页，编辑于2023年，星期一现有他汀对横纹肌的损伤都很小美国每百万处方的报告率***出版物、期刊和自发报告**根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出†2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内03/99–

08/9909/99–

02/0003/00–

08/0009/00–

02/0103/01–

08/0109/01–

02/0203/02–

08/0209/02–

02/03西立伐他汀总的他汀类

(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类

(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180†与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）第八页，共三十四页，编辑于2023年，星期一他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）老年过量运动体重过低过量饮酒等遗传变异（SLCO1B1基因、CYP酶系统、CoQ10酶等）……他汀药物因素他汀药代动力学他汀与其他药物相互作用……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]2001年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市第九页，共三十四页，编辑于2023年，星期一降脂药所致横纹肌溶解症危险有多大？在1998-2001年间接受他汀类和/或贝特类降脂药治疗者中进行了横纹肌溶解症危险评估。252460例住院患者结果：横纹肌溶解症24例；阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀单药致横纹肌溶解症发生率皆为0.44/万人－年，西立伐他汀为5.34/万人－年，贝特类为2.28/万人－年；阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀与贝特类联用时，横纹肌溶解症发生率可增至5.98/万人－年，西立伐他汀与贝特类联用则增至1035/万人－年。每年每22727例接受他汀类单独治疗的患者、每484例接受他汀类和贝特类联合治疗的老年糖尿病患者每9.7-12.7例接受西立伐他汀和贝特类联合治疗者中

各有1例发生需接受治疗的横纹肌溶解症。Grahametal.JAMA20042922585

降脂药物所致横纹肌溶解症危险因药物类型和使用方法不同而异：

阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀若单独应用危险都很低

与贝特类联用危险增大（尤其老年糖尿病者）

西立伐他汀和贝特类联用，每10人中就有１人发生横纹肌溶解症。第十页，共三十四页，编辑于2023年，星期一NLA他汀安全工作组在肌肉问题上的建议取得高危患者的基线CK水平(肾功能异常,肝脏肌病,多药治疗),其它患者可选不建议在无症状患者中进行常规CK检查建议只在有症状的患者中用CK水平监测症状进展排除有症状患者和无症状性CK升高患者可能存在的其它病理因素(甲状腺机能减退、外伤、摔伤、疾病发作、感染、体育活动)还应该考虑能使病情恶化的的因素(饮用柚子汁、伴随药物、草药治疗)McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94CThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97:69C-76C第十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期一NLA他汀安全工作组在肌肉问题上的建议病人不能耐受肌肉症状:不论CK水平高低，停止他汀治疗，在症状消失后，可以尝试性地重新服用他汀病人能够耐受肌肉症状且:有轻度CK升高:可以继续他汀治疗，并且在接下来的治疗过程中，根据症状发展决定停用他汀或继续治疗有中度到重度CK升高:停用他汀治疗并衡量危险和获益CK升高伴随肌酐升高或需要静脉注射补液治疗：停止他汀治疗肌肉症状的处理McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94CThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97:69C-76C第十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期一若升高小于正常上限5倍,应将他汀类药物减量若升高大于正常上限5倍以上,应停药严密监测CK,同时应排除可以引起CK升高的高的药物或其它因素,如剧烈运动、健美活动及肌肉受伤等

2006年中国胆固醇教育计划(CCEP)系列讲座

服用他汀类药物后,肌酸激酶(CK)升高怎么办?第十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期一2010年SEARCH研究：

大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P<0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建第十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期一关于SEARCH研究20mg组无横纹肌溶解80mg组7例横纹肌溶解：肌肉疾病均恢复2例死亡1例死于心衰1例死于败血症肌病大多发生于第一年，之后明显下降

大约一半的肌病发生于治疗的第一年其后年发生率约为0.1%Lancet2010;376:1658–69第十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期一

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。总死亡率无差异。

TNT研究的安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

第十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期一IDEAL试验:严重不良反应

和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。主要终点事件无差异。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001肌痛和肝酶升高情况(%)PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.

第十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期一阿托伐他汀N(%)安慰剂N(%)HR(95%CI)*P值中风类型缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02其他卒中7(0.3)12(0.5)0.55(021,1.40)P=NSNEnglJMed2006;355:549-59.SPARCL：阿托伐他汀80mg增加出血性卒中2007年11月3日英国对临床医师发出的处方建议中明确指出，曾发生过出血性或腔隙性卒中的患者应用80mg/d治疗可增加出血性卒中的危险第十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期一

40mg辛伐他汀对肌肉影响极小0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低率

(%)CK>正常上限的10倍发生率(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)BrewerHBJr.AmJCardiol2003;92:23K–29K第十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期一ULN=upperlimitofnormal;CK=creatinekinase*MyopathydefinedasmusclesymptomsplusCK>10ULNAdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.辛伐他汀相关年累计肌病发生率为0.01%*辛伐他汀(n=10269)安慰剂(n=10267)肌酶升高4-10×ULN19(0.19%)13(0.13%)>10×ULN*11(0.11%)6(0.06%)肌病没有横纹肌溶解症5(0.05%)1(0.01%)横纹肌溶解症5(0.05%)3(0.03%)p=NS舒降之：优秀的肌肉安全性4S研究：舒降之20-40mg/d辛伐他汀安慰剂P值肌酶>10ULN6(0.27%)1(0.04%)NS横纹肌溶解1(0.05%)0(0%)NSHPS研究：舒降之40mg/d第二十页，共三十四页，编辑于2023年，星期一最安全的汽车品牌是？不伤手的洗洁精是？第二十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期一现有他汀标准剂量肌肉安全性良好谨慎权衡强化他汀治疗的获益与风险第二十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期一2010年FDA和SFDA

相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。

在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。第二十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期一管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌​​素达那唑

服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg

胺碘酮

维拉帕米

地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm第二十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期一辛伐他汀代谢影响因素：Cyp3A4抑制剂–

如：胺碘酮Cyp3A4作用底物–

如：氨氯地平Cyp3A4诱导剂–

如：卡马西平血浆酯酶第二十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期一临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢CYP450底物抑制剂诱导剂CYP4503A4阿托伐他汀

洛伐他汀

辛伐他汀酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药、奈法唑酮、文拉法辛、氟伏沙明、舍曲林、氟西汀、环孢霉素A、他克莫司、米贝拉地尔、胺碘酮、维拉帕米、达那唑、地尔硫卓、蛋白酶抑制剂、咪达唑仑、糖皮质激素、柚子汁、三苯氧胺苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、奥美拉唑、贯叶连翘CYP4502C9瑞舒伐他汀氟伐他汀匹伐他汀酮康唑、氟康唑、胺碘酮、磺胺苯吡唑、氧雄龙、决奈达隆、华法林利福平、苯巴比妥、苯妥英EuropeanHeartJournal(2011)32,1769-1818.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要经CYP4503A4代谢的心血管药物降压药抗心律失常药物抗血小板药物地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮氯吡格雷、阿加曲班各他汀说明书对联合用药作出限制？第二十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期一主要经CYP4503A4代谢的他汀与CYP4503A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度BottorffMB.PrevMedManagCare.2004;4:S30-37.维拉帕米、伊曲康唑和红霉素：CYP4503A4抑制剂*血药浓度-时间曲线下面积；†活性辛伐他汀酸第二十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期一第二十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期一他汀与CYP4503A4诱导剂合用

引起的药代动力学改变CYP4503A4诱导剂导致的他汀AUC的变化CYP4503A4诱导剂辛伐他汀70-95%洛伐他汀70-95%阿托伐他汀60-90%氟伐他汀50%普伐他汀30%瑞舒伐他汀无变化CurrentOpinioninInvestigationalDrugs.2010;11(3):323-332AUC=血浆药物浓度-时间曲线下面积第二十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期一阿托伐他汀与氯吡格雷合用，

显著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。WeiC.Lau,etal.Circulation.2003;107:32-37.氯吡格雷：经CYP4503A4代谢01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷+34±2358±1574±1089±7第三十页，共三十四页，编辑于2023年，星期一他汀在英格兰和威尔士男女性中的非预期作用：

基于Qresearch数据库的人群队列研究Hippisley-CoxJ.BMJ.2010May20;340:c2197.doi:10.1136UnintendedeffectsofstatinsinmenandwomeninEnglandandWales:populationbasedcohortstudyusingtheQResearchdatabase第三十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期一背景他汀是目前处方最多的药物之一，因此其预期与非预期作用需要在大样本人群中进行定量分析。现