病理生理学课件凝血和抗凝血平衡紊乱培训课程

病理生理学课件凝血和抗凝血平衡紊乱内容介绍掌握DIC的概念、原因、发病机制及DIC的功能代谢变化熟悉机体的凝血与抗凝功能；纤溶系统及其功能；血管内皮细胞在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用；DIC的原因;影响DIC发生发展的因素了解DIC的分期与分型；各种因子、血细胞以及血管的异常；DIC的诊断与防治原则凝血系统1.因子FX激活成FXa

凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）

凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)

纤维蛋白的形成共同凝血途径的三个阶段：外源性凝血系统IIIXa等VIITFVIIaCa2+IXIXaVIIIaPL+Ca2+XXaVaPL+Ca2+X凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体XIIICa2+XIIIaCa2+稳定的纤维蛋白内源性凝血系统XIIXIIa胶原PKKHKXIXIaCa2+IXPK：激肽释放酶原K：激肽释放酶PL：细胞膜磷脂：分子复合物HK：高分子激肽原传统通路选择通路抗凝血系统体液抗凝系统组织因子途径抑制物丝氨酸蛋白酶抑制物类蛋白C系统肝素细胞抗凝系统

VEC的抗凝作用

单核吞噬细胞系统肝脏合成抗凝物质AT-III,PC，Plg灭活凝血因子IXa,Xa,XIa等

3、蛋白质C（proteinC,PC）

体液抗凝系统肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C（APC)与蛋白S，使凝血因子Va,VIIIa失活;限制Xa与pt结合；促t-PA,u-PA释放，促纤溶.血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)：使凝血酶由促凝转向抗凝.限制Xa与pt结合促t-PA,u-PA释放血管内皮细胞损伤③剂量：遵循个体化原则3、蛋白质C（proteinC,PC）羊水中含有组织因子样物质NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)：咯血，血尿，鼻出血和阴道出血脑等脏器功能不全亚急性型：数天内形成，介于急性与慢性之间，常见病因有恶性肿瘤转移、宫内死胎等主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。激活的IXa、Xa、XIa等也在肝灭活。在肝素治疗开始后即刻用AT-Ⅲ，但在DIC后期能释放组织凝血活酶，促进慢性型：机体有一定的代偿能力，临床表现不明显，实验室检查可异常，常见于恶性肿瘤等内激活途径：FⅫf,FXIa,K,FIIa①VEC可产生TEPI合成主要的抗凝物质如蛋白C、AT-III等以及纤溶酶原；细胞抗凝系统吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原及其他促凝物质，2、单核吞噬细胞的抗凝作用：清除纤溶酶、FDP及内毒素等。3、肝细胞的抗凝作用：激活的IXa、Xa、XIa等也在肝灭活。

1、

血管内皮细胞的抗凝作用血小板在凝血中的作用

血小板参与凝血过程

粘附（adhesion）血管内皮损伤，内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活

vWF

☞VEC损伤暴露胶原血小板粘附胶原Ca2+Fbg、Ⅱa、ADP活化GPⅡb/Ⅲa与Fbg结合膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa激活血小板“搭桥”、聚集骨架蛋白再构建微血栓形成☞激活血小板PL表达↑凝血因子被集中、激活释放Fbg、FⅤ、Ⅷ、ADP促进局部血凝和Fbn网形成Pathogenesis胶原、凝血酶、ADP、TXA2④VEC可产生等其它抗凝物质血小板在凝血过程中的作用RBC破坏释放ADP（血小板激活剂）→促进血小板粘能释放组织凝血活酶，促进②原则：宜早不宜晚三、重建凝血、纤溶的动态平衡影响DIC发生发展的因素二、改善微循环1.1、血栓形成(自学)④无效时考虑：病因未去除、血小板因素、亚急性型：数天内形成，介于急性与慢性之间，常见病因有恶性肿瘤转移、宫内死胎等外激活途经：t-PA,u-PA,被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活《纤溶活性↑↑↑X`片段被分解成小分子物质促t-PA,u-PA释放皮肤瘀斑，紫癜第二节凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性

纤溶酶原纤溶酶抑制物外激活途经：t-PA,u-PA,

内激活途径：FⅫf,FXIa,K,FIIaFbgFDPFbn(A,B,C,X,Y,D,E)1.纤溶酶原的激活2.纤维蛋白的降解正常的纤溶过程（二个阶段）2抗纤溶酶2巨球蛋白凝血与抗凝血平衡调节血管内皮细胞（VEC）调节凝血、抗凝和纤溶的表现：VEC及与血液直接接触的单核细胞等正常时不表达TF。VEC可生成PGI2、NO、ADP等活性物质，抑制血小板的活化、聚集VEC可生成或促进tPA、uPA等纤溶酶原激活物，促进纤溶

VEC的促凝作用产生吸附凝血物质，分泌粘附分子（FN,ICAM-1）VEC的抗凝作用：①VEC可产生TEPI②VEC表面可表达TM③VEC表面表达肝素样物质并与AT-Ⅲ结合产生抗凝作用④VEC可产生等其它抗凝物质血管内皮细胞及体液抗凝系统对血液凝固过程的调节

激活促进灭活抑制来源转化第二节凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型1、血栓形成(自学)VEC损伤，血液凝固性增高，纤溶活性降低，血液流变学改变。2、止、凝血功能障碍（自学）血液凝固性降低，纤溶功能亢进。3、弥散性血管内凝血***(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)第三节弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是指在某些致病因子作用下,大量促凝物质入血,凝血因子和血小板被激活,凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态),同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现出血,贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程.DIC凝血与抗凝的变化过程内激活途径：FⅫf,FXIa,K,FIIa周围血破碎红细胞﹥2%亚急性型：数天内形成，介于急性与慢性之间，常见病因有恶性肿瘤转移、宫内死胎等出血的机制②VEC表面可表达TM5g/L或进行性下降RBC破坏释放ADP（血小板激活剂）→促进血小板粘产生吸附凝血物质，分泌粘附分子（FN,ICAM-1）四、DIC的功能代谢变化继发纤溶系统激活纤溶酶↑↑降解Fg/Fbn↑激活的IXa、Xa、XIa等也在肝灭活。激活的IXa、Xa、XIa等也在肝灭活。蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生能释放组织凝血活酶，促进血小板﹤100×109/L或进行性下降血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)：AT-Ⅲ减少【检查目的】通过血浆中D-二聚体检测，判断微血栓的存在。血小板参与凝血过程慢性型：机体有一定的代偿能力，临床表现不明显，实验室检查可异常，常见于恶性肿瘤等5g/L或进行性下降病因类型

主要原发病或病理过程

感染性疾病恶性肿瘤妇产科疾病

妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。

细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。

主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。

手术及创伤

富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因。

其它某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等

一、DIC的原因（二）DIC的发病机制

组织因子释放，启动外源性凝血系统创伤，烧伤，大手术，产科意外肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏DIC的发病机制损伤的VEC释放TF，启动外源性凝血系统

VEC分泌TFPI、AT-Ⅲ、TM减少，抗凝力量减弱。产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低胶原暴露，激活FⅫ，启动内源性凝血系统

血管内皮细胞损伤RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。

②(1).红细胞大量破坏：RBC破坏释放ADP（血小板激活剂）→促进血小板粘附聚集RBC膜磷脂→局限Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等→促发凝血反应

血细胞的大量破坏，血小板被激活

中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，促进DIC发展。

③(2).白细胞破坏目前认为中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF(3).血小板被激活血小板在凝血过程中的作用

⑴血小板的生理特性：粘附，聚集，释放

⑵激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。原因：血管内皮细胞损伤机制：血小板激活粘附，聚集，释放DIC的发病机制急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样物质内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC

促凝物质释放入血ThrombinProthrombin羊水脂肪栓子蛇毒胰蛋白酶DIC的发病机制示意图三、影响DIC发生发展的因素吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶，FDP，内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应

单核巨噬细胞系统功能受损【全身性Shwartzman反应】第一次注入小剂量ET单核巨噬细胞系统功能封闭；第二次注入ET动物出现DIC样的病理变化。巨噬细胞吞噬影响DIC发生发展的因素蛋白C、AT-Ⅲ、纤溶酶原等合成减少凝血因子（IXa、Xa、Xia）的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF

肝功能严重障碍影响DIC发生发展的因素孕妇3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱

血液的高凝状态影响DIC发生发展的因素休克导致微循环障碍巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损

微循环障碍

发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统激活→凝血酶↑→微血栓(血小板活化)血液处于高凝状态凝血时间缩短血小板粘附性↑消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而减少血液处于低凝状态有出血表现血小板计数↓凝血酶原时间↑纤维蛋白原含量↓出血时间↑凝血时间↑继发性纤溶亢进期纤溶系统激活，产生大量纤溶酶；纤维蛋白（原）降解产物形成明显出血FDP↑凝血酶时间↑3P试验（+）三、DIC的分期和分型高凝状态微血栓低凝状态多发性出血DIC急性型：数小时或1-2天内发病，表现以休克和出血为主，病情迅速恶化，分期不明显，实验室检查明显异常。常见于感染、异型输血、严重创伤等慢性型：机体有一定的代偿能力，临床表现不明显，实验室检查可异常，常见于恶性肿瘤等亚急性型：数天内形成，介于急性与慢性之间，常见病因有恶性肿瘤转移、宫内死胎等三、DIC的分期和分型1、按DIC发生快慢分型2、按DIC的代偿情况分型DIC失代偿型：凝血因子和血小板的消耗超过生成，常见于急性。代偿型：凝血因子和血小板的消耗与代偿基本平衡，临床表现不明显或有轻度症状，常见于轻度DIC。过度代偿型：凝血因子和血小板的代偿超过消耗，常见于慢性DIC或恢复期DIC。三、DIC的分期和分型四、DIC的功能代谢变化皮肤瘀斑，紫癜呕血，黑便咯血，血尿，鼻出血和阴道出血（一）出血四、DIC的功能代谢变化

出血的机制■凝血物质大量消耗（消耗性凝血病）

Consumptionofclottingfactorsandplatelets

DIC血小板和凝血因子消耗↑↑消耗＞代偿增加↑出血血小板和凝血因子↓↓↓■继发性纤溶系统激活

Activationofsecondaryfibrinolyticsystem继发纤溶系统激活纤溶酶↑↑降解Fg/Fbn↑

水解各种凝血因子凝血物质↓↓出血

ConsequencesFbg（纤维蛋白原）FPAX片段FPBD片段Y片段E片段纤溶酶纤溶酶D片段FbnX`Y`DE`纤溶酶统称为FDPX、Y、D均可妨碍纤维蛋白单体聚合，Y、E有抗凝血酶作用，大部分碎片可与血小板膜结合，降低血小板的功能。纤维蛋白D-二聚体…（二）器官功能障碍肾皮质坏死Sheehan’ssyndrome微血栓形成（DIC）器官、细胞缺血、缺氧组织代谢、功能障碍或坏死脏器功能不全或衰竭MOF华－佛氏综合症（三）休克原因：1、微血管内大量微血栓形成回心血量减少。2、广泛出血血容量减少。3、心肌损伤心输出量减少。4、组织活性物质、血管活性物质及FDP平滑肌舒张外周阻力下降，回心血量减少。【全身性Shwartzman反应】三、DIC的分期和分型③剂量：遵循个体化原则出血的机制3P试验（血浆鱼精蛋白副凝试验）RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、正常的纤溶过程（二个阶段）促t-PA,u-PA释放清除纤溶酶、FDP及内毒素等。富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。周围血破碎红细胞﹥2%《纤溶活性↑↑↑X`片段被分解成小分子物质2、单核吞噬细胞的抗凝作用：RBC破坏释放ADP（血小板激活剂）→促进血小板粘NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚纤溶系统激活，产生大量纤溶酶；出血血小板和凝血因子↓↓↓3、弥散性血管内凝血***胶原暴露，激活FⅫ，启动内源性凝血系统RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）诊断：1994年全国出血与血栓学术讨论会提供(自学)

临床表现：有下列两项以上的临床表现1.多发性出血倾向2.不易用原发病解释的微循环衰竭或休克3.多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全4.抗凝治疗有效

五、DIC的诊断DD测定（D二聚体实验）

实验室检查诊断指标：同时有下列三项以上异常1.血小板﹤100×109/L或进行性下降2.血浆纤维蛋白原含量﹤1.5g/L或进行性下降3.凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化4.3P试验阳性或FDP﹥20mg/L5.凝血酶时间6.周围血破碎红细胞﹥2%

“3P”试验——鱼精蛋白副凝血试验鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。

D-二聚体检查反映继发性纤溶亢进的重要指标凝血酶FbgFbn纤溶酶纤维蛋白多聚体D-二聚体

FDP在DIC诊断中的意义3P试验（血浆鱼精蛋白副凝试验）

(Plasmaprotamineparacoagulationtest)

【检查目的】通过检测血浆中X`-FM的量，判断继发性纤溶的亢进程度。

《纤溶活性↑↑↑X`片段被分解成小分子物质

X`-FM↓↓3P试验（-）》

D-二聚体检查(DetectingD-dimer)

【检查目的】通过血浆中D-二聚体检测，判断微血栓的存在。

【D-二聚体】纤溶酶分解稳定的Fbn的产物。

反映继发性纤溶亢进的重要指标。

【检测原理】

FbgⅡa

XⅢaPLnFDP(D单体)A,B,C,X,Y,D,EFDP(D二聚体)继发性纤溶A,B,C,X,Y,D,EFbnFM原发性纤溶PLn五、DIC防治的病理生理学基础一、防治原发病二、改善微循环1.扩容2.解痉3.纠酸4.抗血小板聚集三、重建凝血、纤溶的动态平衡

前期抗凝、后期补充凝血因子、血小板等。1.抗凝疗法⑴肝素①指征：能迅速除去病因的DIC②原则：宜早不宜晚③剂量：遵循个体化原则④无效时考虑：病因未去除、血小板因素、AT-Ⅲ减