2023扩展版无创产前筛查的争议（全文）

2023扩展版无创产前筛查的争议（全文）随着分子遗传学的发展，近十年来，无创产前筛查（NIPS）开始在临床推广，同时在商业行为推动下筛查范围越来越广，从最初的常见三体（T21、T18、T13）筛查扩展至罕见常染色体三体（RATs）、性染色体非整倍体（SCAs）以及染色体微结构变异（CNVs）,甚至朝着罕见单基因疾病筛查（孟德尔遗传病）在努力。检测技术的进步并不意味着临床技术的飞跃。由于临床医生甚至遗传咨询者的知识薄弱，很多人并不清楚cfDNA的来源、遗传内容、遗传背景以及预测价值，在商业行为推动下更是将"临床筛查”的意义忽略，不计成本效益（cost-benefit）大力推广，检测前、后的咨询更是不明就里，因此给患者及社会带来不小的心理压力和经济负担。对于所谓的"扩展版〃、"-plus"的NIPT等近几年引发很大争议，不少学者质疑是否将这些扩展版的NIPS用于产前筛查，是否符合公共卫生筛查标准，政府机构是否应该考虑对商业检测的准确性和宣传进行规范监管。NIPS是ACOG、SMFM和ACMGG推荐的几种筛查妊娠期常见非整倍体的方法之一。由于其准确性较高，通过提取母体血液中凋亡滋养细胞的无细胞DNA进行测序，现在被广泛用于筛查少数非整倍体。然而，现在越来越多的人开始关注扩展版NIPS,以包括更广泛的胎儿遗传异常。当需求存在时，市场就会寻求供给。不少商业检测机构或实验室开始利用政府在商业基因检测方面的监管空白，现在正在销售扩展版的的NIPS,甚至包括极其罕见的染色体异常。不幸的是，这种检测的准确性是未知的，阳性预测值（PPV）可能很低，因为根据定义，罕见疾病的患病率很低，少量数据不足以评估其预测价值。近来，关于扩展版NIPS的争议越来越多。一些人认为cfDNA应该仅用作筛查检测，其准确性差不应该成为主要问题。这种说法缺乏对“临床筛查"工具的严格界定，更不符合筛查的原则。虽然让患者了解筛查和诊断检测之间的区别非常重要，并且阳性筛查结果意味着将接受侵入性诊断检测,但扩展版NIPS是否可以作为普通人群的筛查工具值得质疑。用于其他健康筛查项目的相同标准应适用于扩展版NIPS。如果商业实验室的‘筛查"不能满足这些标准，就应该认真考虑对扩展版非侵入产前筛查的监管。1968年，Wilson和Jungner定义了一套经典的公共健康筛查原则，这套原则一直被广泛引用，包括基因筛查。几个更重要的原则是：1所筛查的疾病应该是一个重要的公共健康问题；2应具备可识别的潜伏期；3应具备有效且可靠的检测手段；4具备可接受的处理措施；普遍认为，这些标准和其他标准一样，对于建立服务于公众、利大于弊的筛查项目非常重要。这些重要的原则应该同样适用于妊娠期的染色体/基因筛查，包括NIPS。这是因为向普通产科患者提供的NIPS包括筛查低风险人群，以便及早发现和治疗疾病。不幸的是，尽管扩展版NIPS已经大量上市，但公共卫生监管制度还没有建立。Wilson和Jungner标准的应用并不简单。它涉及价值判断和一系列伦理争论。例如，Angelman综合征这样的罕见疾病是否足够重要，以至于需要进行NIPS?诊断Angelman综合征对受影响的家庭很重要，但从公共卫生的角度来看，它可能并不"重要〃，因为它不是普通人群中疾病和残疾的常见原因。如果象Angelman综合征这样的疾病单独使用扩展版NIPS还不够重要，那么联合筛查其他大量罕见的遗传疾病是否能满足这种筛查的合理的重要阈值？在产前环境中同样有争议的是“潜伏期"和"可接受的处理”的概念。对于NIPS，潜伏期是妊娠期，在许多情况下，可接受的治疗是终止受累的胎儿。增加的产前筛查和诊断以及增加的终止妊娠之间的理论联系对一些人来说在伦理上是很成问题的。对于其他人来说，扩展版NIPS是增加妇女生殖自主权的一种手段，无论她最终决定终止受累胎儿还是为有特殊需要的孩子做准备。虽然NIPS通常被认为是帮助患者获得胎儿健康信息的一种手段，但一些人也可能将扩展版NIPS视为降低一般人群中疾病和残疾发生率的一种机会。这些都应是平均风险人群在接受扩展版无创产前检查之前必须进行的一些重要谈话内容。需要更多的研究来确定扩展版NIPS的准确性和成本效益，这是确定其利大于弊的关键。初步研究结果表明，对低风险人群（如，与超声检查发现胎儿结构异常相比）进行遗传疾病覆盖范围较广的NIPS可能会导致大量假阳性结果。一项研究表明，cfDNA筛查中发现的微缺失只有9.2%被绒毛F样（CVS）或羊膜穿刺证实。如果广泛使用这种低PPV的筛查手段,则大量妇女需要通过CVS或羊膜穿刺进行有创性随访，检测费用也会增加，降低检测的成本效益。此外，尽管CVS和羊膜穿刺导致的妊娠丢失率相当低（分别约为0.2%和0.3%），但如果广泛使用扩展版NIPS,随之而来与有创性检测相关的妊娠丢失率也会上升。然而，值得注意的是，目前，常见非整倍体的NIPS可降低侵入性检测机会，因为该检测的假阳性率低，阴性预测值高。例如，许多非整倍体"软指标"患者，如颈后皱褶增厚或脉络丛囊肿，在非整倍体的cfDNA检测结果为阴性后,现在可以合理地选择放弃侵入性检测。在扩展版NIPS被广泛推荐和实施之前，必须彻底评估其准确性和成本效益，并与检测风险进行权衡。除了增加侵入性检测的潜在风险外，高假阳性率会给患者带来不必要的压力和焦虑。还有与无创性产前筛查相关的隐私问题，因为重新确定遗传相关性一将儿童或成人与他们的胎儿DNA联系起来，理论上可以从无细胞胎儿DNA样本中获得该联系。此外，如果已知从出生时就有遗传疾病，即使该疾病在成年时发病（可能还包括在未来的无细胞胎儿DNA筛查）,他们也可能没有资格享受终身、残疾或长期护理保险。因此，与其他筛查一样，扩展版NIPS也应该具有合理的准确性水平，以平衡已知的和理论上的风险。虽然目前尚不能确定一个理想的PPV值，但应鼓励临床医生批判性地思考新出现的扩展版NIPS是否适用于低风险妊娠人群。由于关于扩展版NIPS作为筛查工具的有效性和实用性存在许多未决问题,ACOG和SMFM不支持对除13、18和21三体和性染色体非整倍体以外的疾病进行无创性产前筛查。在其最近的联合指南中，不建议进行微缺失、大缺失和重复的产前筛查，因为"这种检测尚未经过临床有效验证，并且关于检出率和假阳性率的筛查准确性尚未确立。"尽管ACOG和SMFM的指南可能会影响扩展版NIPS的保险范围，但提供这种有利可图的商业公司和实验室目前没有理由影响专业协会指南或公认的筛查项目公共健康标准。出于此原因，政府机构必须重新考虑对商业基因检测的许可态度。例如，具有强大公共卫生职能的机构，如食品药品监督管理部门和商业监管部门，可以选择专注于扩展版NIPS0食品药品监管部门有权监管基因检测的临床有效性，商业监管部门可以调查商业公司的营销和宣传声明。最后，如果检测至少满足宣传中的准确性和透明度的基本要求，并且患者了解假阳性结果的相关风险和后果（包括可能需要侵入性后续检测）,那么出于对患者自主权的尊重，患者应该能够获得可用的产前检测。妇产科医生能够很好地就这些风险为患者提供建议，并在推荐扩展版NIPS之前提供更多的咨询信息。如果真正做到了这些，那这项检测符合公认的科学和伦理标准作为一个有效且有益的筛查项目一一不仅仅是因为有一个有利可图的检测手段。参考文献Screeningforfetalchromosomalabnormalities.ACOGPracticeBulletinNo.226.AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ObstetGynecol2020;136:e48-69.doi:10.1097/AOG.0000000000004084GreggAR,SkotkoBG,BenkendorfJL,MonaghanKG,BajajK,BestRG;etal.Noninvasiveprenatalscreeningforfetalaneuploidy,2016update:apositionstatementoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics.GenetMed2016;18:1056-65.doi:1KIiffS,BhatiaA.Whentheywarnofraredisorders,theseprenataltestsareusuallywrong.AccessedJanuary16z2022.KlugmanS.Thebenefitsandpitfallsofprenatalgenetictests.AccessedJanuary16,2022.01/08/opinion/letters/prenatal-genetic-tests.htmlAndermannA,BlancquaertI,BeauchampSzWilsonJMGZJungnerG.Principlesandpracticeofscreeningfordisease.PublicHealthPapersNo.34.AccessedJanuary16,2022.37650/WHO_PHP_34.pdfPetersenAK,CheungSWZSmithJL,BiW,WardPA,PeacockSzSchwartzS,KohanMzPasionR,PapenhausenPR,PlattLD.Clinicalexperienceoflaboratoryfollow-upwithnoninvasiveprenataltestingusingcell-freeDNAandpositivemicrodeletionresultsin349cases.PrenatDiagn2018;38:210-8.doi:10.1002/pd.5217SalomonLJ,SotiriadisA,WulffCBZOdiboA,AkolekarR.Riskofmiscarriagefollowingamniocentesisorchorionicvillussampling:systematicreviewofliteratureandupdatedmetaanalysis.UltrasoundObstetGynecol2019;54:442一51.doi:10.1002/uog.20353BjerregaardL,StenbakkenAB,AndersenCS,KristensenLJensenC\4SkovboBetaLTherateofinvasivetestingfortrisomy21isreducedafterimplementationofNIPT.DanMedJ