群体药动学建模技术在临床个体化给药中应用

群体药动学建模技术在临床个体化给药中应用

-以免疫抑制剂环孢素为例内容1群体药动学简介2群体药动学研究作用3临床案例-以环孢素为例4总结群体药动学简介群体药动学统计学临床治疗学病理生理药动学什么是模型？模型就是数学方程建立模型就是建立数学方程仿真就是利用建立方程求应变量群体药动学研究作用充分利用临床稀疏数据做分析研究1、观察患者人群药动学整体特征；2、观察相关因素对药动参数的影响；3、分别评估个体间和个体内变异影响；更加深入完整地理解药物的体内过程群体药动学研究作用能为临床解决什么问题？1、预测药物的初始剂量；2、贝叶斯反馈法调整维持剂量；3、通过模型可进行模拟仿真对患者依从性进行判断；临床案例

-以环孢素群体药动学及临床个体化给药为例研究背景造血干细胞移植临床治疗恶性血液病的有效手段移植物抗宿主病（GVHD）是主要并发症免疫抑制剂预防和治疗GVHD首选环孢素环孢素（CsA）个体差异大治疗窗窄引起个体差异的因素较多：包括人口学特征、生理病理因素、合并用药、遗传因素等实体器官移植研究的较多，而造血干细胞移植较少。数据基本概况PatientcharacteristicValue(mean±SD)Gender(male/female)66/51Age(years)35±9Height(cm)166±17Weight(kg)62±10BSA(m2)1.79±0.16DT(days)30.9±23.5RBC(1012L-1)2.91±0.61HCT0.27±0.06HGB(g/L)90.8±19.3

TBIL(μmol/L)12.3±6.62ALT(U/L)38.9±39.0AST(U/L)28.1±20.3GGT(U/L)100.0±99.0TP(g/L)64.4±6.85TC(mmol/L)4.70±1.38TG(mmol/L)2.82±2.06UN(mmol/L)3.78±2.22CrS(μmol/L)60.0±17.6SNPGenotypefrequenciesCYP3A5(rs776746)*1/*16(5%)*1/*346(39%)*3/*365(56%)CYP3A4(rs2242480)*1/*157(49%)*1/*1G55(47%)*1G/*1G5(4%)ABCB11236(rs1128503)CC11(9%)CT51(44%)TT55(47%)ABCB12677(rs2032582)GG20(17%)GT43(37%)GA10(8%)AA2(2%)TA19(16%)TT23(20%)ABCB13435(rs1045642)CC35(30%)CT65(56%)TT17(14%)数据分析软件NONMEM，WFN，RFN，GraphPad，Java基础结构模型一级吸收一房室模型；估算参数：CL，V，F个体间变异模型：残差变异模型：数据分析最终建立的模型模型参数估算结果及Bootstrap评价结果ParameterStructuralmodelFinalmodelBootstrapEstimateSEEstimateSEMedian2.5,97.5percentilesTVCL(L/h)22.70.57929.61.4129.7(26.8,32.5)TVV(L)84191.160562.9590(484,776)TVKa(h-1)1.25fixed-1.25-1.25-TVF0.7540.03590.6190.03160.619(0.561,0.694)θDT-CL--0.8130.02510.816(0.766,0.868)θHCT-CL---0.5180.0838-0.515(-0.694,-0.359)θATF-CL--0.8160.03270.816(0.758,0.885)θTG-CL--0.8570.03180.857(0.792,0.923)θHCT-V---0.8440.208-0.824(-1.17,-0.432)θWT-CL--0.6150.1460.622(0.346,0.923)Interindividualvariability(IIV)IIVCL24.3%2.22%20.4%1.89%20.1%(15.5%,23.6%)IIVV80.6%

9.09%66.1%9.82%64.8%(40.1%,83.2%)IIVKa0.4%28.2%0.4%100%0.49%fixedIIVF28.0%4.01%30.4%4.12%29.8%(0.2%,38.3%)Residualvariability

σ133.1%1.15%31.4%1.31%31.6%(29.2%,34.1%)σ2(ng/mL)315.1123.77.9222.4(0.03,35.9)模型评价-预测与实测散点图模型评价-可视化预测（VPC）模型评价-标准化预测分布误差（NPDE）模型评价-建模外数据评价

群体预测个体预测偏差≤20%19.9%（n=156）41.5%（n=326）偏差≤30%29.3%（n=230）57.7%（n=453）偏差>30%70.7%（n=555）42.3%（n=332）模型预测80例患者785个观测浓度点偏差分布1。添加新患者：点击添加按钮，输入患者基本信息。2。维护患者信息：选中患者，点击修改按钮，即可修改患者