合成设计与基团保护

合成设计

Organic

SynthesisDesign一、重要性和基本要求由结构简单的基本有机原料结构较复杂的目标化合物重要天然化合物的结构确认；有机合成是新药研究的基础——合成样品，才有可能进行各种研究；药理药剂药分毒理临床试验一、重要性和基本要求新药开发：（平均10000个新化合物，才能找到一个真正成为新药的化合物；“化学创造增加的研究对象”复杂天然化合物的总合成

代表了有机合成的最高水平许多诺贝尔奖获得者——复杂天然化合物总合成的大师；

如：WoodWard

.

R

.

B

(1965)

:

Vitamin

B12

－VB12

(1973)Erythonolide

(红霉素A)

(1981)Corey

.

E

.

J

. (1990)

:

PGF2α

;

PGE2……Nicolaou.K.C

:Taxol(紫杉醇)(1994).

Brevetoxinl个别、单一的反应——组合起来用于合成某一目标化合物.学

用一、重要性和基本要求许多结构复杂的天然化合物都已相继被合成，像海葵霉素

(分子中含64个手性中心！)，都能立体选择性合成。(1994.Y.

Kishi)，为有机化学工业，制药工业提供各种性能和用途的新产品。OOOOHNH2OHOHOOHHOOHMeOHHOHOOHHOOHOHOOHOHOOHOHHOOHOHHOOHOHMeOHHOOHOHHOOMeMeO

MeOHOHOHOHOHOOHHOOHOHOHO

Me OH

MeHONHOHNOHO

OHPalytoxinStructure

:Moore,

R.E.;

Bartolini,

G.J.J.

Am.

Chem.

Soc.

1981,

103,

2491–2494.Total

Synthesis

:Kishi,

Y.Pure

Appl.

Chem.

1989,

61,

313–324.Comments

:Kishi,

Y.Tetrahedron

2002,

58,

6239?258.C

H N

O129

223

3

54分子量2680，64个手性中心海葵毒素有机合成：第一步是设计合理的合成路线：例：托品酮（tropinone）的合成.一、重要性和基本要求NMeOONMe17步，总产率为0.75%.Willstatter(1896)COOCOOO

CaCHOCHO+NH2CH3+COOH2CH2CCOOOCa总收率90%(Schopof,C)，（40%,1917，R.Robinson）Willstater合成托品酮路线一、重要性和基本要求好的合成路线的要求：1、步骤少（多则总产率低、时间、原材料消耗多）；2、产率高（副反应少，分离能化简）；3、原料便宜易得（还要加上无毒、少毒）反应条件、设备易于实现；还应加上绿色化学的考虑：(“原子经济性”，污染尽可能少)。逆合成分析法Retro-synthetic

analysis合成路线设计逆合成法是有机合成路线设计的最简单，最基本的方法。其他一些更复杂的设计方法都是建立在此方法的基础上的，所以我们首先要掌握逆合成法（有时也叫做反合成法，antitheticsynthesis）。整个思路也可称为逆（反）合成分析。逆合成法（Retrosynthesis）合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫“目标分子

”（targetmolecule，TM）。实际上。进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先可由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是“起始物”（

startingmaterial，SM）。这种方法就是“逆合成”。逆合成法（Retrosynthesis）常用术语靶分子(target

molecule):所需合成的有机分子;中间体(intermediate):系列化学反应的中间产物;合成子(synthon):组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式;等价试剂(equivalentreagent):合成子的实际存在形式;逆向切断:把靶分子剖析成不同性质的合成子;官能团转换(functional

group

interconversion,FGI):变换官能团的性质或所处位置的方法.FGA:官能团添加原料

靶分子（合成分析较直观）靶分子

原料。逆合成分析法（retro-synthetic

analysis）从目标化合物开始，尝试拆开成两部分前体。如果前体（或之一）仍较复杂，则进一步反推，直到所有前体都是市售可买到的试剂（或原料）。COOCH3COOH+CH3OHCOOHOHCNOHHCN

+OCOOHOH+

HCHOCH3CH

COOEtZnBrCH3

CH

COOHBrCH3CH2COOH

+

Br2baa优于b由于逆合成导出的合成路线不止一种，应认真分析比较，选出最合理的合成路线。同一化合物可在不同的地方断开，有合理与不合理之分，同样合理也有优劣之分：如：O2NCl+CH3OCH3OCH3

OCH3NO2abbO

CH3ClOCH3

ONO2+aONa

+Xb合理，a不合理bOb

aab优于aONa

+

X有消除副反应②①有机金属化合物的a-羟烷基化,酰化,羧化;羰基化合物的a-烃化反应.PhPhOH1.

一基团拆开PhBrMg,

Et2OHCO2EtH2OPhPhOHPhPhOHPhBrMgHOEtMgBrPh++OPhPhOHCO2Et+

2PhMgBrCOOHCOOR,

CNCOOHCOOR,

CN+BrCOOHCOOR,

CN+BrCOOHFGICO2EtFGACO2EtCO2EtBrBr+CO2EtCO2Et1,3－双官能团化合物CHOCHOCHO

+CHOHOCHOCHO

+NaOHβ－羟基（或α

、β不饱和）羰基化合物的拆开Aldol缩合HOCHOO2NO2NCHO+

CH3CHOβ－羟基（或α

、β不饱和）羰基化合物的拆开β－羟基（或α

、β不饱和）羰基化合物的拆开PhHO

PhOOβOα

+O

OPhPhKCN2PhCHOOOCOOHOHH+

CH3COOH+

HCHOOHCO

OH1，3－二羰基化合物(Claisen缩合)PhCO2EtPhOPhOEtO+PhCO2Et1，3－二羰基化合物(Claisen缩合)OCOOC2H5COOC2H5COOC2H5酯缩合O酮（酰氯）酯缩合OCH3OHOOHHCOOOOHO+

HC

OC2H5O+OH

ClOH1，5－二羰基化合物的拆开PhPhCHOOPhOHPhOEtPhOOPhHOPhPhOEtO

HPhPhOPhCHOPhOOHEtO下列Michael反应的机理可以帮助我们记忆：a－羟基羰基化合物的拆开1．α-羟基酸迄今为止，所有的二基因切断都是有合理的合成子，这些合成子都在在适当的位置上借助官能团来稳定的负离子和正离子。但是，这种情况并不是一成不变的。如：OH

OPh

CO2H

Ph+CO2H然而我们得到明显不合理的合成子COOH，实际上，这个合成子是一个普通的试剂—一个简单的一碳负离子，它能够与酮发生加成物方便的转化成为我们需要的目标产物。a－羟基羰基化合物的拆开OPhCNH+OHPh

CNNaOH3H

+OOH2Ph CO

HCCNOHO

+

HCN因此，α－-羟基酸最好以一个醛和CN-来制取：腈与酸或碱的水溶液共沸，就水解得到羧酸或其羧酸盐。a－羟基羰基化合物的拆开BrHCO2Et

++CH2COOHCO2HCN+CO2HOHCO2HCHOCO2Ha－羟基羰基化合物的拆开CO2EtCO2EtCO2EtCHOCO2EtBr1)

EtO2)33)H+O,

EtOHCO2EtCOOHCOOHOHCN1)2〕H＋a－羟基羰基化合物的拆开Ph

C

OHH

CNBPh

C

OHCN氰离子也参加了生成α－羟基酮的特殊反应：这个负离子在可和另一个苯甲醛分子反应，最终给出α－羟基酮：a－羟基羰基化合物的拆开Ph

C

OHCNPhCOPhCN

OHPhH

OPhOPhOH

+

CN这个产物称为苯偶姻，因此该反应通称为苯偶姻缩合反应。除氰离子外不再需要碱。PhCHOCNPh

PhO

OH1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开1. 1，4－二羰基化合物丙酮基丙酮是最简单的1，4-二酮，由下列它的合成法中可以体会出1，4-二酮应该怎样来拆开：O[

CH3CCHCO2C2H5

]

Na

+

BrCH2CCH3OOO

CH2CCH3CH3C

CHCO2C2H51)2)H

+,

O

OCH3CCH2CH2CCH31.4－和1，6－二羰基化合物的拆开OCO2Et

O2CO

EtO+BrOOCO2Et

O2－乙酰－3－甲基氧代戊酸乙酯的合成路线：1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开OOC2H5O按照前面介绍的方法，此化合物似乎可以用如下切断方式进行合成：OOC2H5OO+BrCO2C2H51.4－和1，6－二羰基化合物的拆开3CH

O-

HOC2H5OBrOOC2H5BrO-OCO2C2H5OC2H5BrO-OO+

Br

CO2C2H53CH

O-OCO2C2H5实际上，此反应如图示方式进行：得到α，β－环氧酸酯1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开OR2NHH+NR2OHNR2H+HO

NR2H2O

NR2++NR2HH

+NR2OR2NHH+NR2Cl2CO

EtCO2EtR2N+H+2HOOCO2Et那么，我们必须采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核试剂的角色。一个有效的方法就是将其变成烯胺：是烯胺进攻活泼的α－羰基卤代物而不是羰基本身。1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开OOOOO+XOONHH+NOBr1)2)

H+

H2OOOO根据我们前面的介绍，目标化合物的合成可以从α，β-不饱和酮入手，于是得到一个1,4－二酮，因此必须用到我们前面介绍的方法：1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开2.

g－羟基羰基化合物OPhOHO_OPh我们可以再次用烯胺作为烯醇的合成子:OR2NHH+NR2Ph

OH+

H2OOPhOH1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开CO2EtOHOOCO2Et

+OCO2EtO_EtOOOEtO_OO

O

OO但实际上，这两个试剂结合并不产生原来的化合物，而是一个内酯：这个内酯非常有用。1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开ROORR'R'这样的反应可用臭氧或它的等价物来完成。3. 1，6－二羰基化合物的合成显然，这些化合物也将是“不合理的切断”，然而我们可用不同的方法来回避这个问题，那就是使用一个所谓的“切断”，而这个“切断”实际上是把两个羰基连结起来：因为环已烯衍生物可以用Diels-Alder反应制得，所以我们很容易制取范围广泛的各类1,6－二羰基化合物。1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开PhFGIPh

OHMgBr+OPhOCO2H的合成路线1.4－和1，6－二羰基化合物的拆开HO2C12CO2H

CO2H3

45CO2H6CO2H

CO2H+CO2H

CO2H+OOOCOOCOO32HO2CHO

CCOCOOH+H2OTM有机合成中的保护基

Protective

groups

inorganicsynthesis主要介绍官能团的保护，包括：醇羟基、二醇、醛、酮、羧酸、氨基等的保护和去保护保护基的脱除方法碱性条件除去的保护基醋

酸

酯

(Ac),

苯

甲

酸

酯

(Bz),

三甲基乙酸酯(Piv)

等在许多合成中得到广泛应用,Ac

和Bz

能在K2CO3

或NH3

的MeOH

体系中方便除去。另外，它们的脱除还可以利用电子和空间因素加以调节，由于Piv的空间障碍，它对NH3

甲醇体系

反

应

缓

慢，

Ac就

可

以

被

选

择

性

除

去,

而三氟乙酸酯由于电子因素引起的高活性在pH7

的时候就能水解。酸性条件下除去的保护基对酸敏感的保护基大致有两种情况。一种是C-O键的异裂，例如三取代烷基或苄基醚、酯，以及氨基甲酸酯,它们的酸水解可以被碳正离子的共振效果所促

进。R

OOR

OOHX－C+＋＋HX－HXR

O+OH

X－

另一些对酸敏感的保护基团是O,O-acetals。这些保护基的离去，不论是质子酸还是Lewis酸，机理上都归结为氧嗡离子的共振稳定性，在外来亲核试剂的进攻下成为半缩酮，接着给出相应的二醇和酮。OO+OOHX－OH+OX－O+

HO

X－OH

HOHOHHX－OHOHO+HX-HX++HX

O-HX-H2O+H2O重金属离子催化除去的保护基SS+SHgClCl-S+Cl-SClHg

SSHg+SOHCl-OSHgSHgCl2

SClHg

SH2O

-HClOH-HCl氟离子对Si-O

键和Si-C

键的断裂由于硅原子和氟原子强的亲和力，使得TBAF(四丁基氟化铵)/THF、HF

吡啶络合物和HF/CH3CN

成为这类保护基最常用的去保护试剂。O

SiRBu4N+O

Si

FRTBAF[RO-][N+Bu4]+t-BuMe2SiF官能团的保护羟基的保护；醛酮的保护；羧基的保护；氨基的保护。羟基的保护烷基醚类这类保护基主要有甲基醚(Me)、苄基醚(Bn)、对甲氧基苄基醚

(PMB)、3,4-二甲氧基苄基醚(DMB

or

DMPB)、三苯甲基醚(Tr)、叔丁基醚和烯丙基醚等。甲基醚Methyl

ethers硅醚保护基硅醚保护基

硅醚保护基主要有：Me3Si

(TMS)、Et3Si

(TES)、tBuMe2Si

(TBDMS

or

TBS)、iPr3Si

(TIPS)、tBuPh2Si(TBDPS)

等。对酸水解的相对稳定次序为：TMS(1)<TES(64)

<TBDMS

(20,000)

<

TIPS

(700,000)

<TBDPS(5,000,000)；对碱的相对稳定性次序为：TMS

(1)<TES(10~100)<TBDMS=TBDPS

(20,000)<TIPS(100,000)。由于F-Si(142kcal/mol)和O-Si(112kcal/mol)，因此大多数硅醚均可以用含氟试剂除去，如通常用的HF/CH3CN、TBAF/THF、HF-Py/CH3CN

等。酯类保护基酯类保护基是实施羟基保护的

经济而有效的方法。这些保护基主要有t-BuCO、PhCO、MeCO、ClCH2CO

等，广泛用于氧化反应、肽和寡糖等的合成之中。酯类保护基的生成(Formation)酯类保护基生成方法一般均大同小异，由醇和相应的酸酐、酰氯在吡啶或三乙胺存在下，0-20oC下反应获得。如果反应过慢，可加入催化量DMAP

(4-dimethylaminopyridine)来加速反应。酯类保护基的除去(Cleavage)最常用的醋酸酯保护基一般在温和的碱性条件下就可以除去，常用的碱为K2CO3、NH3、肼、guanidine、KCN、Et3N

或iPr2NEt

等。In

general,

the

susceptibility

of

esters

to

basecatalyzed

hydrolysis

increases

with

the

acidity

ofthe

product

acid.EstersActivating

AgentsAcetates1,2

and

1,3-

Diols二醇的保护基二醇的保护基与醛酮的保护基往往是相互对应的。二醇的保护基主要有三类：缩醛或缩酮、硅烯衍生物、1,1,3,3-四异丙基硅氧烷叉类化合物。缩醛和缩酮主要有苄叉、丙酮叉和脂环酮叉。Isopropylidenes

(acetonides)in

competition

between

1,2-

and

1,3-diols,

1,2-acetonide

formation

is

usually

favoredcleaved

with

mild

aqueous

acidBenzylidene

Acetalsin

competition

between

1,2-

and

1,3-diols,

1,3-benzylidene

formation

for

is

usually

favoredbenzylidenes

can

be

removed

by

acid

hydrolysisor

hydrogenolysisbenzylidene

are

usually

hydrogenolyzed

moreslowly

than

benzyl

ethers

or

olefins.醛酮的保护醛、酮的保护基相对种类比较少，常见的有O,O-acetal和S,S-acetal，以及O,S-acetal等。ketones

and

aldehydes

are

protected

as

cyclicand

acyclic

ketals

and

acetalsStable

to

base;

removed

with

H3O+Ketal

formation

of

α,β-unsaturated

carbonyls

areusually

slower

than

for

the

saturated

case.Cleavage

rate

of

substituted1,3-dioxanes:羧酸的保护酯类保护基由酸和醇直接制备.酰氯或酸酐与醇的反应.羧酸盐与卤代烷烃之间的反应.羧酸与烯烃的反应,特别是叔丁酯的制备.羧酸与重氮烷烃的反应.Alkyl

Esters9-Fluorenylmethyl

Esters

(Fm)叔丁基酯最常见的叔丁基酯的除去反应在CF3COOH

(TFA)

中

进

行,

纯

TFA

或

TFA与

CH2Cl2

的

溶

液

在

室

温

下

分

解.BnOOCNH2COOHBnOOCNH2COO-t-Buisobutene,

H2SO4dioxane,

82%氨基的保护许多生物活性分子,如氨基酸,肽,糖肽,氨基糖,b-内酰胺,核苷,鞘氨醇,生物碱等均含有氮原子,因此氨基的保护在有机合成中占有十分重要的地位N-酰基型氨基保护基这是一类使用频率很高的保护基,尤其以碳甲酰胺类

(carbamates)保护基为主.所有的这类保护基非常易于引入,而除去保护基的方法又各有不同,因此可供各种底物的反应进行选择.典型的例子有Boc,Cbz和Fmoc三种.叔丁氧甲酰基t-ButylCarbamate

(BOC)NH2COOHCOOHHNOOBoc2O,

NaOHH2O/t-BuOH20-40oC,