抗结核药物的进展

抗结核药物的研究进展抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮两大类药物，尤以后者更为突出。一、利福霉素类在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（＜0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC＜0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐药结核病（MDR-TB）无效［10］。3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。二、氟喹诺酮类（FQ）第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。而粒3.慌左墨氟沙话星起（l币ev嚼of膏lo毙xa意ci林n，佩D困R-串33贫55刊，著S-些OF谅LX式，强LV皇FX慢）：券19皱86交年开改发的祥LV绣FX渠为O咏FL助X的摊光学畅活性刃L型辅异构永体，烘抗菌剖活性办要比闭D型观异构舱体大客8～排12生8倍凝。在道7H漫11喂培养生基舰中，府LV挺FX牲抗结婶核分恰支杆世菌的功MI找C5闪0、次MI夸C9抗0均项为0也.7厚8μ芹g/叶ml抵。在酬7H惹12赞培养打基中骆对敏松感菌伯及耐蚁药菌削的M雪IC备为0炎.2隔5～策1膝μg蛛/m作l（拐MB桥C1处μg扎/m器l，孟），倒比O场FL渠X强恨1倍简。与天OF朱LX确一样供，L束VF棕X亦透好聚文集于孟巨噬浸细胞绿内，东其M勤IC统为0反.5香μg曾/m苍l（赚MB娘C是让2研μg伞/m吼l）眠，抗责结核议分支虽杆菌普的活券性也得是O拦FL怖X的式2倍币。两弯者之访间之块所以逢产生揪这样钩的差左异，你可能练与它埋们抗并DN怜A旋百转酶药的活乱性不丰同有嫂关［节14醋］。酬远LV迹FX徒口服鱼吸收冠迅速凯，服颗药后担1锁h血隙药浓旧度达散3.炕27鲜μ训g/裂ml坝，达描峰时秀间（荐1.怨05络±0刚.1忧7）龟h姐。服培用L确VF晋X炮4密h后择痰铁中药鹿物浓企度平预均4各.4摆4骄μg宵/m欠l，观高于讨同期租平均观血液歇药物剃浓度瓶1.岭89泉μg惰/m步l，军证明岔本品晌在体征内吸迅收后践渗透园入支汉气管木-肺薪屏障亲的浓境度极树高。冷而且涝，该辣药的换副是反应宏发生火率只弊有2挥.7偷7%皮。L慢VF垄X良失好的奖抗菌洞活性崭、优颈良的闪药物赵动力扯学铅和较但高的谈安全混性以吸及与牵其他缝抗结哗核药讯间的博协同表作用凶［1嘱5］快，使兔LV玉FX畅正逐扩步替啊代O这FL胡X而蛙成为炸MD肠R-巩TB矿的主身要治朱疗药核物。分备4.稿司氟全沙星寿(撑sp腐ar扰fl阿ox泻ac丙in苍，鼓AT魄-4鹅14当0，街S原PF蠢X)迎与自洛美云沙星巩（l以om类ef旬lo盾xa堂ci摔n，斜l叉ML磨X）鞋：S狭PF根X是古现行垒氟喹酷诺酮草类中史抗结茅核分脾支杆技菌活顶性较秩高的棋品种踪。S召PF斧X的推MI限C为臣0.抛25岩μg语/m饿l，歪MB疫C叫0.涌5车μg坐/m内l，饼较O凑FL掏X和久CI稀P强仇2～论4倍痛，亦吨优于得LV抢FX脊。采蛇用S涌PF桃X5荷0秤mg尊/k洗g(劈仅相鞋当于歼OF惊LX诸的1靠/6顶)就脂完全佣能够肢控制向鼠结旨核病改，临薯床上浊为达雾到最嫌佳治寻疗结变核的硬效果兼，宜虏采用皱40袖0锡mg辞/d顶。但碑SP住FX船对辟脑脊吹液道的渗苗透有还限，栽单次念口服疼20置0炎mg晓后脑勒脊液语中的威药物境浓度恩分别闪低于墨0.逝1或需0.纯4骨mg想/L宾。孙炮LM运LX鸦对结胡核分数支杆傍菌亦方具有墙活性甘，但冶弱于鬼对其直它革菌兰阴欣性菌肥和阳在性菌误的活去性。顷用于楚抗结歇核的险剂量对为4技00度m融g世2次拣/日再，如侄治疗矛超过骂一个隆月的楚患者过可改邀为4馅00冬m忠g熟1次盈/日堤。P辅ri该ma缺k等嫁对4偏3例浪初治悄肺结但核用怜本药处或R墓FP央联用孔其它害抗结汤核药阴进行娃疗效乱对比棉，3特个月理的痰喜菌阴堂转率民不逊步于R治FP日组。投附SP滑FX磨与L孟ML肌X和惯氟罗栗沙星紧（f孩le宋ro倒xa梦ci新n）吸一样阻，因废光毒周性，情使其样在临画床上机的应什用受澡到一欣定限拌制。葱向5.好莫灶西沙企星（睁mo齿xi忧fl阁ox视ac遇in堡，目MX岛FX塘，闹Ba昼y1好2-跑80暑39莲）：荐MX值FX肠因附标加的颠甲基令侧链插可增漏加抗起菌活高性，涉属第旷三代灿喹诺盟酮药伤物。削对结匀核分殿支杆级菌的念MI塘C为暗0.哗25芳m稻g/宣L，轿虽体从外活纤性大烛致与伍SP赤FX场和克净林沙涂星（拌cl剧in柜af轧lo缠xa鹿ci同n）盲相当滔；体木内如葬在鼠俯实验雾结核粱中，峰克林如沙星固无活己性，需而M衡XF汇X的凳杀菌翠力较辈SP仓FX寸更高逃［1叹6］懂。M洋XF绣X对无治疗殿结核淹具有刊一定北的开呜发潜佛力。灵骑尽管广上述外氟喹姨诺酮慨类药驴物具狡有较握好的真抗结灰核作尝用，绣但无更论如蔽何也残不能谊和R荒FP节相提创并论帽［1鱼7］话。由烛于氟乏喹诺赤酮类搬药物姐影响纪年幼晓动物陈的软本骨信发育眼，对法儿童翅和孕状妇的孟安全概性至踪今尚很无定栽论，俗原则迎上暂佛不考归虑用闻于这耗二类罩人群加。蒸臣三、棵吡嗪砍酰胺场奋PZ灰A是茶一种淹传统狼的抗粱结核僵药物起，后贯来对贿它的疯杀菌示作用达又有增了新伤的认瓣识。治根据逗Mi润tc畜hi拒so别n［近18御］的播新推撑论，陕虽治刃疗开阶始时膨病灶号内大旅多数菊细菌板存在批于细旺胞外邪，但异当其谎中某珍些菌朽引起叹炎症戏反应卖使p尖H下飘降，雕部分淘细菌诸生长领受抑亲制，挎此时供PZ类A较研IN绑H更看具杀础菌作慢用。胀所以枕在短白程化涌疗开座始的聪2个窄月中已加用圣PZ械A是猴必需假的，瘦可以尤达到太很高创、几娘乎无稍复发祸的治泼愈率鼠。目茎前国款外正永在研搬制新透的吡屯嗪酸妨类衍略化物茶［2嫁0］次。总穿四、昂氨基脱糖湿苷类碰饲1.弓阿米劈卡星赛（a辣mi难ka浆ci尊n，拴AM役K）狼：凶卡那烂霉素谷由于锄它的璃毒性赵不适恭合于助长期兵抗结肥核治湖疗，锹已逐素渐被输AM轮K所势替代贼。A价MK装在试州管中办对结助核分缓支杆单菌是捡一种疑高效丑杀菌播药，僚对大载多数用结核席分支绢杆菌难的M摔IC旗约为搏4～弱8μ逼g/仍ml聪。肌霉注7喝.5符m喷g/夏kg溪（相霸当于锤0.唤37级5舞g叶/熊50纯k稻g牵），扣1蚂h后梯平均峡血的总峰浓阳度（孔Cm宁ax脆）为弯21轻μg雹/m苏l。僚美国稍胸科四学会障（A朴TS物）介红绍的青肌注阁和忆静脉爹滴注窃的剂畏量均扫为1脆5妇mg近/k讽g［光6］椒，行并将葵AM咳K列暖入治蕉疗M旧DR顶-T丈B的比主要押药物拳中。粉唉尽管絮AM润K的烘耳毒寿性低剪于卡河那霉殿素，那但在佩条件府许可历的情章况下兔，应除监测枝该药秤的血州浓度凯以确谢保剂蚀量足边够但危不过锣高。印具体评做法温可考谣虑每残月测鸣定一诵次高何峰血吨液药蕉物浓垃度，蚕推荐覆峰浓拥度（扩静脉唐注射怨30帝m土in熊后，旋肌肉粘注射判60却m筝in软后）袭为3姿5～持45静μ毙g/膜ml怜，可烤据此薯进行茂剂量爸调节酸。如姑果患阵者年坦龄在而60提岁或丰以上笋时，牧需慎掀用，纺因为啦AM赌K对宿年老司患者斤的根肾脏炮和第扑八对般听神攻经绿的毒廉性较怠大。尿洗2.顶巴龙危霉素蛙（p抹ar挑om终om谊yc湿in魔）：漆巴龙妥霉素耍是从商链煌霉菌妖（s峰tr恨ep贪to淡my魔ce获s茶ri删mo找su关s）决的培碌养液勉中获垃得的却一种挖氨基失糖苷仔类药型物，骄有研行究认危为它想具有扮抗结批核作辣用［义19烫］。唯Ba漫te系s［冤20山］则像将其插作为塘一种阅新的糟抗结狗核药薯物，键并用枕于M颠DR次-T容B。碰章五、贯多肽慨类，牲结核芹放线勉菌素街-N途（t盛ub容er蒙ac盏ti抵no湿my殃ci旗n-驻N，约TU毒M-悉N;仔en钢vi划om往yc垫in胶，E阳VM滚）验链结核详放线采菌素逮-N欣的抗鲁结核莲作用僻相当厕于卡修那霉义素的悠1/伙2，杆它的屿优点保是对为肾脏股和纪听力叙损害侮比维紫霉木素扯和卡省那霉雁素低产。鉴暖于此场药对点耐S汉M或仪KM绍菌株个有效言，可岗用于带复治慎方案腐。常泊用剂怜量为益1臭g丽/d肢，肌灭肉注板射，纺疗程声不超惨过3睁个月恼。上霉海市炊肺科据医院号临床陶应用湿的结害果表纹明，村密切警观察造下肌熟肉注康射结育核放赏线菌俗素-穿N侄1听g隐/d管1伐4个静月，江未观谦察到戚明显乏的药臣物副饥反应怖。航更六、经氨硫想脲衍懂生物蓬供较引招人注滩目的钳是2事-乙愈酰喹达啉N欺4吡认咯烷砍氨硫永脲，痛MI棕C为针0.港6颈μg拢/m线l，障优于焰TB健1。恳国内傲单菊咳生等沙报告遍的1边5种笑氨硫冬脲衍践生物睬有4奥种具醉体外卖抗结洲核分御支杆踏菌作唉用，道MI犁C范沸围在国0.证78价～1扬2.钱5μ占g/笨ml强之间从，其汁中以飘乙烯缓基甲祖基甲观酮缩缝TB吃1对蓬小鼠技实验杂性结唉核病说的疗压效为肯著。附目七、匹吩嗪套类引国这是旷一类句用于它麻风汉病宜的药权物，坑近年疮来也斯开始烟试用架于耐耀药结怠核病抗，其桂中对凉氯法仇齐明丰（嫂氯苯访吩嗪识，胃cl蜡of华az惊im阶in陡e，纺C谅FM蹦，匙B6扰63收)的支研究温最多寇［2讲1］具。C济FM访是一猾种吩侍嗪染侨料，匪通过急与分召支杆眼菌的江DN闲A结名合抑李制粪转录枣而产乱生抑爸制分且支杆缎菌生识长的柱效果飘，对拥结核今分支腰杆菌岁和牛扮分支世杆菌司的M位IC泪为0感.1筝～0饮.3缘3μ字g/甚ml继。一架般起煮始剂柱量为扶20回0～盟30典0结mg尖/d裳，当弃组织鸡饱和沉（旱皮肤倾染色口）时胳减为肢10受0卵mg风/d裹。它或的另薄外一拘个重摇要作允用是凉与β廊干扰的素惨合用息，可统以恢剧复由拐结核轻分支际杆菌付25述片段啦引起拐的细赛胞吞叮噬和怠杀菌化活性驼的抑式制作背用，盆从而昼成为涉吞噬蚊细胞筑的激么发剂叔，属跪于歼免疫骑治疗即的一缸部分获，已继经超信出了声单纯蚁化疗抵的范剪畴［泊22唱］。扬CF盈M可忘引起繁严重阵威胁汽生命闸的锋腹痛恭和痕器官躬损害奋，应凉予以拐高度更重视晌［2克3］趟。紫滚有人棵报道翅，在拴11路个吩与嗪类约似物桨中有丹5个格体外秤抗结夺核分蜓支杆痰菌活悠性等夺于或慢优于杠CF馋M（认MI料C9棒0≤肃1.们0μ岁g/折ml方），浸其中她以B战41积57众最强退（M纺IC饼90态为0脑.1灭2煌μg阅/m肯l）岩，但食仍在高进一燕步研须究之旱中［共21权］。欲扯八、罪β内果酰胺云酶石抗生哄素塘和β催内酰逢胺酶管抑贺制剂症烟结核摸分支纲杆菌苏也产念生β算内酰糖胺酶狗，但蛙β内饥酰胺戏酶抑超制剂终如爪克拉映维酸生、狡舒巴礼坦纸在单漆用时遗并不颠能抑玉制结控核分评支杆挠菌的靠生长蔽，而湾是通耳过抑粉制β丘内酰蜂胺，括使β榜内酰笛胺酶液类抗循生素彼免遭任破坏仪［2倘4］半。当版β内宝酰胺锤酶抑启制剂五与不炊耐酶础的广体谱半耳合成胁青霉括素申联合蚕使用捕时，计能大乌大增琴强这叹类青丙霉素及的抗粱结核哑分支借杆菌烟作用脖。其节中的遣最佳继联用揭当数极氨苄盛西林舍或错阿莫恼西林狼与克清拉维垄酸的纪等凶摩尔霞复粥合剂尤［2扛5］野。一总项2伞7株瞧结核顾分支承杆菌夏的试积管实蒸验结盼果显俗示，剖阿莫万西林伍单用苍时的俭MI厉C＞周32毒m泛g/呀L，用而与薄克拉吼维酸娃联用仿时M咽IC剖下降迫至4撞～1客1独mg扁/L思，效斯果增遣加了芽2～尖7倍希。这对类代心表性蚂的复量合剂贤有阿厌莫西斥林-量克拉扭维酸繁（奥桂格孟蹲汀，烂au畅gm损en眠ti咽n）河，氨剂苄西过林-献克拉宣维酸烤和他替卡浸西林猴-克狼拉维庸酸（蜓特美命汀赤，t号im扒en酸ti晴n）蒸［2强6］换。值往得注烦意的推是，艺氨苄开西林快加览丙磺唉舒刮远远劣高于冷氨苄冷西林传与克令拉维纱酸联扶用时江对结墙核分酷支杆拉菌的佳MI凑C9葵0。散如单御用氨旷苄西库林口文服晒3.源5俗g鼓后的罪血清症峰值皇为1啦8～画22仓m草g/蚕L，衬加用犬1怠g性丙磺狱舒后倦可上爹升至竿25匠～3袍5傍mg启/L笼。往爱由于及β内例酰胺份酶类拥抗生扶素很的难穿末透哺认乳动止物的瘦细胞挺膜拌而进袄入细鼠胞内尼，有久可能睬限制盯这类悔药物纳抗结狂核治缎疗的先效果奥［2臣7］驳。目够前，根这类填药物巧的抗钩结核逮研究厌还限虽于实尿验阶泰段。决莫九、膨新大霞环内苹酯类纱易本类橡抗结歼核分楚支杆执菌作你用最信强的般是往罗红摄霉素卡（r挖ox赴it屿hr交om魔yc美in孙，锯rX昌M，拘R糠U-皆28来96今5）慕，与献IN萌H或吉RF悄P合椅用时撕有协细同作刃用。捉其它萍还有紧甲红酷霉素派（扁克拉晒霉素彩，c光la骡ri踢th让ro龄my涨ci谎n，怪c膊AM线，新A-我56坡26疑8）阅和阿慌齐霉葵素（涌az锈it务hr些om闻yc喇in切，姨AZ驴M，锁C辣P-怖62故93爹3）葬，主乘要用涛于非弊结核奶分支业杆菌蛮病的埋治疗谅［2暂8］眨。良肠十、益硝基聪咪唑禽类逮巷近年长来的籍研究活认为猪，5锣-硝活基咪汽唑衍奋生物血作为箭新的译抗结舍核药拉物具恳有相灿当好南的开唐发前港景。牛此类债药物肢中的夕CG芒I-采17玻34到1最夹具代碰表性仙，体堤外抗璃结核乓分支穗杆菌遣活性踢优于暖SM之，可它与I禽NH锦和R昆FP仿相比乒拟，孙对结翠核分送支杆熔菌的份敏感振菌株连的M站IC感为0仁.1渠～0择.3爆μg睛/m垦l。湾实验睁动物定中该竞药对胜感染者结核优分支坚杆菌障小鼠你的半湖数有鼓效量梢(E冶D5副0)旧为7咏.7犁m巾g/蠢kg裹，而狂IN为H和姨RF狭P的党半数们有效甘量分废别为韵3.毕04雁(1象.6累7～股4.亲7)靠和4符.8遣1（自3.导5～歇6.践69翼）符mg旦/k愧g。减其疗辣效与挂剂量疲显著战相关棉，2鸭0、估40志、8报0依mg忠/k肢g的贱生存具时间孕分别眯为（针30退.9瘦±1测.9之）逢d、奖（4三3.羊5±悲4.晒24字）竿d和应（6疑1.雾3±擦3.挽9）届d急。但晓是，变5-杰硝基窄咪唑吴衍生单物的朱抗结畏核研第究尚予未应影用于最临床末。雀帆十一鄙、吩瞎噻嗪键类责筋吩噻症嗪类小中的钉氯丙副嗪在皮早期勒的文蜂献中窗报告旨能改赛善临崭床结金核病刑，其诞浓度扣为0炎.2含3～千3.专6μ吗g/煤ml谋时能注抑制器巨噬身细胞腥内结勒核分诱支杆匪菌，叉并增解强S旋M、牢IN族H、兼PZ框A、妙RF趁P和跪RB竹U对蓄抗细旗胞内薄结核机分支登杆菌距的作背用，啊该类获药物渔中的啊哌嗪撞衍生墓物钳三氟险拉嗪灿（t栗ri绒lu耍op燥er谦az着in惹e）吓，也古有与结之相丘类似索的效专果。止庄十二桥、复斗合制吉剂宅醒抗结卡核药得物复版合制娱剂的筒研制蔑主要芳是为蛾了提暴高病市人的表依从年性和跟增加蛛药物蔽的杀败菌效草果。旋复合兰制剂丛有炉杀菌阳剂泳与抑扁菌剂肾、杀奸菌剂旷与增垒效剂全等多赔种形瞎式，坑一般愤是两漆药复宫合，须也有失三药芽复合掀的情醉况。粱部分湿复合号制剂台的药炊效仅停仅是素单药惹累加露效应调，目领的是粥提高飘病人不的依撇从性倾；另芬一部咸分则溪不仅促提高零了依协从性崇，也牛起到扮了增偶进药暖物疗括效的恐作用蔽。施敬在众奖多复皂合剂璃中，慨力排葡肺疾柏（D拼ip滤as既ic哄）是幼最为蓬成功吨的一处个品虾种，塞它以嚼特殊斑方法飞将I培NH勒与P激AS观分子出化学拒结合石。动午物实然验结很果显摘示，林力排西肺疾烛较同漠剂量雷IN击H的询效果革高5古倍，夜亦明柏显高棉于以狮物理妥方式眨混合槐的I炼NH隙加P供AS塞，而组且毒吉性低据、耐杂受性验良好念、容其易服取用、沈耐药登发生塌率低谨。近授年来办，国剪内已夏开始船自行期生产撒这类骗制剂短，如始结核筹清野、勤百生牧肼知、力浇康结政核片泉和力嗽克肺腥疾等猛。久颠力排披肺疾蔑的临铁床应关用有双两大芝趋势伐，一状是用任于耐杜药结行核病掌，二舌是用舞于轻穿型儿减童结共核病液。用绢于耐京药结朋核病哄的理申论依娱据是铸：自开从短泪程化屠疗问远世以雅来，没临床膏上已须很少思使用衡PA歪S，伪可望撇结核牵分支漂杆菌戏对P版AS评有较耽好的爬敏感峰性；帜再就蒸是二亡药分裂子化消学结揭合而样产生弯的增茶效结妙果。迫力排援肺疾用服用逆方便巧，毒咏副反涛应少标，更剩适合祖于儿放童结迹核病惑患者贺。专贪其它怪复合虫剂型似还有正卫肺俯特（镇Ri疗fa虑te敲r，胳HR认Z）搭和卫崭肺宁抱（R文if酷in组ah棍，H偷R）伯，这锅些复霜合剂艇只是顺物理眯性混蛛合药枣物，故本质秀上和荷组合献药型哗类似涂。慨夺已有叫的研塔究结龄果表兆明：微使用坑复合值剂的泽头8旷周痰唐菌阴快转率拆为8阻7％做，高狡于单晋剂联狼合的疗78疯％；药副作丽用前届者为捎10通.9英％，疾低于交后者斧的1名4.悔6％烦，但杜也有孟副作催用以灵前者烘为高迎的报躁道；冰使用刻上复雨合剂碰较单虎剂联宏合更丧方便痕，有歪助于警提高等病人削的可汽接受则性［佛29佛