药物效应动力学

第二章药效学第一节药物作用的根本规律第二节药物剂量与效应的关系第三节药物的作用机制第一节药物作用的根本规律一、概念和分类：〔一〕概念：药物作用：是指药物与机体组织间的原发作用。药物效应：是指药物原发作用所引起的机体器官原有生理生化功能的改变。肾上腺素血压上升肾上腺素→冲动血管平滑肌受体〔作用〕↓血管平滑肌收缩↓血压上升〔效应〕〔二〕分类⒈根据用药目的：⑴对因治疗：目的在于消除原发致病因素⑵对症治疗：目的在于消除或减轻疾病病症。⒉根据作用部位：⑴局部作用：是药物被吸收入血前在用药部位直接产生的作用。⑵吸收作用：是药物被吸收入血后分布到机体各个部位而产生的作用。⒊根据作用产生的先后顺序：⑴原发作用⑵继发作用⒋根据药物作用机制：⑴调节功能：即调整机体原有生理生化功能水平。兴奋：使机体原有功能水平提高。抑制：使原有机能活动减弱。⑵抗病原体及抗肿瘤：⑶补充缺乏：在于补充体内某些必需物质的缺乏，以满足机体代谢或生理生化功能正常的需要二、选择性：多数药物在适当剂量时，只对少数器官组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。特性：〔1〕.反映亲和力、敏感性。〔2〕.选择性高的药物大多数药理作用范围窄，针对性强，活性也较强；选择性低的药物大多数药理作用范围广，针对性不强，不良反响也较多。三、二重性：治疗作用：凡符合用药目的或能到达防治效果的作用。不良反响：凡不符合用药目的或产生对病人不利的反响。〔一〕副作用指药物在治疗量下出现的与治疗目的无关的作用⑴治疗量下⑵选择性低⑶随用药的目的而改变⑷是药物本身所固有的⑸对机体损害较轻微，一般可以耐受〔二〕毒性反响使用药物剂量过大或时间过长，使机体产生病理反响或有害反响。⑴超剂量、超时间⑵可预知，随时监测，应防止慢性毒性：肝、肾、骨髓、内分泌急性毒性：神经、消化、呼吸、循环致畸、致癌、致突变称为三致〔三〕后遗效应是指停药后原血药浓度已降至阈浓度以下时而残存的药理效应。〔四〕三致作用致畸、致癌、致突变〔五〕变态反响抗原＋抗体结合后发生异常的免疫应答表现为Ⅰ〔过敏反响〕Ⅱ〔溶细胞反响〕Ⅲ〔免疫复合物型〕Ⅳ〔迟发型〕特点:

免疫反响不可预知与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效〔六〕特异质反响特点：非免疫反响高敏体质•与剂量有关•病症与药物固有作用有关•药理性拮抗药有效(七)继发反响时指药物发挥治疗作用所引起的不良后果(八)药物依赖性⒈生理依赖性⒉心理依赖性四、药物剂量与效应关系

在一定范围内，药物剂量和药理效应成比例。药理效应是连续增减的量变，可用具体的数量或最大反响的百分率表示。量反响(gradedresponse)图2-1药物效应量效关系图A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；E：效应强度；C：药物浓度

药理效应是全和无，阳性和阴性，只能用出现率表示。质反响(quantalresponse)频数分布曲线累加量效曲线量效曲线E(%)10050EmaxClogC阈值Slope最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度Potency最小有效量(minimaleffectivedose)或最小有效浓度(minimaleffectiveconcentration)亦称阈剂量或阈浓度(thresholddoseorconcentration)。半数有效量〔50%effectivedose,ED50)或半数致死量(50%lethaldose，LD50)。最大效应(maximaleffect，Emax)当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。

效价强度(potency)用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，到达等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。EmaxEmax表示药物的平安性的两个指标治疗指数(therapeuticindex，TI)：药物的LD50与ED50的比值。平安范围：用LD5与ED95之间的距离。平安指数：LD1与ED99的比值平安范围较治疗指数更可靠。100400TherapeuticIndex4001004概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量%ofEmax99治疗指数：A=B平安范围：A>BED99ED99A药A药B药B药

LD1LD11五、构效关系药物的结构与药理效应（或药理活性、药理作用）之间的关系称之为构效关系(structureactivityrelationship)了解药物的构效关系，有利于指导临床用药、发现药物的新用途、设计研制新药。第二节药物与受体受体

受体研究的由来

抓住现象，提出假说，验证、修订。

1978年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用—存在能与药物结合的物质。

1905年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌—存在接受物质(receptivesubstance)1908年，Ehrlich提出受体(receptor)

受体的概念---是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中〔胞膜受体〕，少数受体存在于细胞内〔胞浆受体〕。与受体特异性结合的生物活性物质称为配体(ligand).

受体的特性特性：1、含量极微：约10fmol/1mg组织2、特异性——对配体识别能力强3、灵敏性——对配体亲和力高4、饱和性——数量有限，同类配体竞争5、可逆行——与配体的复合物可解离6、多样性——亚型、分布、各种调节7、存在受体后信息放大系统3、二态模型学说(two-modeltheory)受体与药物的相互作用(一)关于药物与受体相互作用的学说1、受体占领学说(occupationtheory)2、速率学说(ratetheory)受体占领学说由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。速率学说由Paton于1961年创立。该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合和别离的速度，即药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比。二态模型学说

该学说认为受体的构象分活化状态和失活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。冲动药：与R*结合的药物局部冲动药：与R*结合占优势的药物拮抗药：与R*和R亲和力相近且结合牢固之药反向冲动药：与R结合的药物〔或超级拮抗〕局部反向冲动药：与R结合占优势的药物

根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律，用公式表达：AR+ARE(1)KD[A][DR][R]到达平衡时，解离常数KD为：=(2)K1K2=受体与药物反响动力学(一)受体药物反响动力学根本公式1〕两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。E(%)E(%)-logC-logC5050pD22〕两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。abcxyzpD2xpD2xpD2x冲动药与拮抗药的概念冲动药(agonist)为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并冲动受体而产生效应。可分为完全冲动药(fullagonist)和局部冲动药(partialagonist)。拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，而无内在活性(α=0)的药物。竞争性拮抗药

(competitiveantagonists)

当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，冲动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用pA2表示，pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应冲动药的拮抗程度。在实验系统中参加拮抗药后，假设2倍浓度的冲动药所产生的效应恰好等于未参加拮抗药时冲动药引起的效应，那么所参加拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对数称为pA2值。ElogC冲动药＋低浓度拮抗药＋高浓度拮抗药非竞争性拮抗药

(noncompetitiveantagonists)

非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰冲动药与受体的正常结合，而冲动药不能竞争性对抗这种干扰。pD2'是非竞争拮抗剂的亲和力参数。冲动药＋低剂量拮抗药＋高剂量拮抗药ElogC局部冲动药

(partialagonist)

【特点】KD值不小，0<<100%，具有冲动药和拮抗药的双重特性。

+高浓度局部冲动药冲动药低浓度局部冲动药ElogC跨膜信息传递与细胞内信使

细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表面的受体结合，刺激细胞产生胞内调节信号，并传递到细胞特定的反响系统而产生应答，这一过程称为细胞跨膜信息传递〔transmembranesignaling〕根据跨膜信息传递机制对受体的分类

1、G-蛋白偶联受体2、门控离子通道受体3、具有酶活性的受体4、细胞内受体5、细胞因子受体6、其他酶类受体G蛋白偶联受体G蛋自偶联受体有共同的根本结构：都具有七次跨膜区段，这些跨膜肽段均为螺旋结构并由疏水氨基酸组成；在各跨膜区由细胞膜内侧及外侧的亲水肽环连接，其N末端位于膜外，具有糖基化位点。G蛋白可分为四种主要类型，即Gs,Gi,Gt及Go。N端C端细胞膜外侧内侧G蛋白偶联受体结构示意图O1O2O3i1i2i3配体门控离子通道受体离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道及电压门控离子通道。图2-9配体门控离子通道受体模式图N胆碱受体由5个亚基在细胞膜内排列围成离子通道，当与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外的阳离子〔以Na+为主〕内流，引起突触后膜的电位变化。外内膜离子通道AChACh酪氨酸激酶受体

胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸激酶受体(tyrosinekinasereceptor)。胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一系列细胞内信息传递。

如类固醇激素等，在细胞核内有

相应的受体，称为细胞核激素受

体(cellnuclearhormonereceptor)。所形成的激素受体

复合物，在细胞核中产生作用。

细胞核激素受体细胞因子受体

在生理状态下可与细胞因子形成高亲和力结合，它们在体内的受体称为细胞因子受体(cytokinereceptor)。

如：白细胞介素、红细胞生成素、催乳素以及生长激素其它酶类受体--鸟苷酸环化酶〔guanylatccyclase〕细胞内信号转导

第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子〔包括白细胞介素和生长因子两大类〕等细胞外信使物质。第二信使有环核苷酸类(cAMP、