复旦药学院2007级课件生物化学脂类代谢

第十章脂类代谢Metabolism

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Lipid脂类的化学Chemistry

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lipid定义脂肪和类脂的总称，是一大类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。分类脂肪（fat）即三脂酰甘油类脂（lipoid）包括磷脂、糖脂、胆固醇及其酯等。甘油脂肪酸脂肪酸脂肪酸甘油脂肪酸脂肪酸PO4X鞘氨醇PO4X脂肪酸脂肪酸鞘氨醇单糖或寡糖脂肪可变脂、贮存脂、中性脂类脂固定脂、膜脂、极性脂磷脂糖脂三脂酰甘油甘油三酯甘油磷脂鞘磷脂鞘糖脂鞘脂脂类的基本结构几种常见的甘油磷脂HO‖R-C-OO胆固醇胆固醇酯脂类的生理功能脂肪类脂最佳的能量储存方式提供必需脂肪酸固定脏器，减小摩擦协助脂溶性维生素吸收协助脂类消化吸收及运输√√√√√构成生物膜（磷脂双分子层）电与热的绝缘体细胞识别、信号传递√√√√脂肪酸脂肪族羧酸，以脂肪形式储存，脂肪动员时游离出来。必需脂肪酸——是维持哺乳动物正常生长所需的而体内无法自行合成的脂肪酸，多为长链或超长链的高度不饱和脂肪酸，如：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等。非必需脂肪酸——机体可以从糖等转变生成，不依赖食物提供的脂肪酸，多为饱和或低度不饱和脂肪酸。几种常见的不饱和脂肪酸名称D系简写式n系分布棕榈酸16

:1D916

:

1w

7广泛油酸18

:1D918

:

1w

7广泛亚油酸18

:

2D9,1218

:

2w

3,6,9植物油亚麻酸18

:

2D9,12,1518

:

2w

3,6,9植物油亚麻酸18

:

2D6,9,1218

:

2w

6,9,12植物油花生四烯酸20

:

4D5,8,11,1420

:

4w

6,9,12,15植物油EPA20

:

5D5,8,11,14,1720

:

5w

3,6,9,12,15鱼油DPA22

:

5D7,10,13,16,1922

:

5w

3,6,9,12,15鱼油、脑DHA22

:

6D4,7,10,13,16,1922

:

5w

3,6,9,12,15,18鱼油脂肪酸的生理功能：①参与构成生物膜②降低血脂、防止动脉粥样硬化和血栓形成例：EPA，DHA③合成许多重要的生理活性物质例：花生四烯酸作为合成前列腺素、血栓素、白三烯的原料④帮助脂溶性维生素的消化吸收第一节

脂类在体内的消化和吸收条件乳化剂（胆汁酸盐）和酶的催化作用部位主要在小肠上段乳化消化酶产物食物中的脂类微团(micelles)脂肪2-脂酰甘油

+

2×FFA磷脂溶血磷脂+

FFA胆固醇酯胆固醇+

FFA磷脂酶A2胆固醇酯酶胰脂酶辅脂酶消化辅脂酶辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子，分子量约10,000。辅脂酶在胰腺以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠。进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其N端切下一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域。它与胰脂酶结合是通过氢键进行的；它与脂肪通过疏水键进行结合。磷脂的消化R1XOHPLA1(B)OH2C

O

CPLC

PLDOH2C

O

POR2

C

O

CHPLA2(B)脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇、溶血磷脂、中链脂酸（6～10C）及短链脂酸（2～4C）构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixedmicelles)，被肠粘膜细胞吸收。吸收部位：十二指肠下段及空肠上段吸收方式脂类脂肪酸、甘油二酯甘油一酯、胆固醇、溶血卵磷脂淋巴系统血液系统脂肪酸＋甘油（水溶性）高度乳化门静脉部分水解50～57％完全不水解完全水解40％脂肪微滴ApoB48/C/A1/A4乳糜微粒CM乳化肠粘膜细胞吸收

酯化TG、CE、PL胆汁的肝肠循环脂类水解产物被胆汁酸盐乳化成微滴，脂类

由小肠粘膜细胞吸收后经淋巴进入血液循环，而胆汁酸盐则在小肠重吸收经门静脉入肝，

与胆汁一起重新分泌，这就是胆汁的肝肠循

环。第二节

脂类的体内贮存和运输一、脂肪的体内贮存和动员人体脂肪的主要是从糖转化而来，食物脂肪是次要来源。脂肪组织是贮存脂肪的主要场所，主要分布在皮下、肾脏周围、肠系膜等处，称为脂库。体内贮存的脂肪是经过肝脏、脂肪组织、肠壁等改造转化后的内源性脂肪，与食物中的外源性脂肪不同。脂库中储存的脂肪经常有一部分经激素敏感脂肪酶的催化而水解，释放出脂肪酸与甘油，供全身各组织细胞摄取利用，称为脂肪动员。脂肪组织（贮存脂肪）脂蛋白脂肪酸-白蛋白贮存

动员肝脂蛋白各组织（氧化利用）糖食物脂肪乳糜微粒贮存消化吸收二、血浆脂蛋白和脂类的运输血浆中所含脂类总称血脂，包括TG、PL、Ch、CE、FA等。来源去路体内糖或某些氨基酸转变而来食物消化吸收脂库动员释放氧化分解进入脂库储存构成生物膜转变成其他物质正常人空腹血脂脂类总称正常参考值mmol/L甘油三酯1.1～1.7总胆固醇2.6～6.5胆固醇酯1.8～5.2游离胆固醇1.0～1.8磷脂48.4～80.7游离脂肪酸0.195～0.805高脂血症与动脉粥样硬化高脂血症：临床空腹血浆胆固醇或甘油三酯持续超出正常上限，称为高脂血症，一般以成人空腹12~14小时血甘油三酯超过1.8mmol/L，总胆固醇超过6.7

mmol/L为标准。高脂血症常伴有动脉粥样硬化发生脂类的运输形式：血浆脂蛋白组成：载脂蛋白（Apolipoprotein）、脂肪、磷脂、胆固醇及其酯载脂蛋白定义：血浆脂蛋白中与脂结合的蛋白质部分，使不溶于水的脂类得以在血浆中运输。种类：18种apo

A:

AⅠ、AⅡ、AⅣapo

B:

B100、B48apo

C:

CⅠ、CⅡ、CⅢapo

Dapo

E载脂蛋白的功能①结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构。②参与脂蛋白受体的识别ApoAⅠ—

HDL受体

ApoB100

/

E

—

LDL受体③调节脂蛋白代谢关键酶活性（卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶）（肝脂酶）（脂蛋白脂酶）ApoAⅠ—激活LCATApoAⅡ—激活HLApoAⅣ—辅助激活LPLApoCⅡ—激活LPLApoCⅢ—抑制LPL血浆脂蛋白的分类、组成与结构(一)分类：电泳：根据电泳迁移率的不同进行分类，可分为四类超速离心：按脂蛋白密度高低进行分类，也分为四类CM乳糜微粒VLDL极低密度脂蛋白LDL低密度脂蛋白HDL高密度脂蛋白b

前b

a-

CM+（二）各种血浆脂蛋白的组成、理化性质和生理功能颗甘分类

来源

粒蛋油胆主要生理功能大密白三固磷小度质酯醇脂CM肠粘膜细胞合成减

增

增

减

增

增VLDL肝实质细胞合成LDL血浆中由VLDL转变而来转运外源性TG转运内源性TG由肝内向肝外转运ChHDL

肝和小肠中生成由肝外向肝内转运Ch和PL(三)结构通常呈球形。颗粒外层：载脂蛋白、

磷脂及胆固醇等的亲水

部分暴露在表面，疏水

部分则插入到颗粒内部。颗粒内部：TG和CE。PL

monolayerApoB100TGFChCELDL模式图第三节脂类的代谢脂肪的代谢分解代谢—脂肪酸和甘油的分解合成代谢—脂肪酸和甘油的合成类脂的代谢磷脂代谢的生理学意义胆固醇的去路脂肪的分解代谢Catabolism

Of

Fat一、脂肪水解脂肪动员部位：除成熟红细胞外，各组织细胞关键酶：激素敏感性甘油三酯脂肪酶

(hormone

sensitivetriglyceride

lipase,HSL)脂解激素：能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素等。抗脂解激素因子：抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素、烟酸等。（1×)脂肪水解生成（1×)甘油+(3×)游离脂肪酸二、甘油的分解代谢——主要在肝脏进行主要分布于肝、肾、小肠以及哺乳期乳腺，肌肉和脂肪组织中活性很低。三、脂肪酸的分解代谢饱和偶数碳脂肪酸氧化：b-氧化、a-氧化、w-氧化不饱和脂肪酸氧化奇数碳脂肪酸氧化偶数碳饱和脂肪酸的氧化分解在线粒体进行b-氧化。在微粒体进行a-氧化（肝、脑）和ω-氧化（肝）。a-氧化：长链脂肪酸a-碳羟基化，生成a-羟脂酸。长链a-羟脂酸是脑苷脂的主要成分。ω-氧化：十二碳以下的短链脂肪酸ω-碳连续进行羟化、羧化，生成二羧酸。a-氧化和ω-氧化的产物都可以继续进行彻底氧化。b-氧化的基本过程-2×ATP1.

脂肪酸活化生成脂酰CoA部位：细胞浆中过程：R-COOH

+

CoA-SHATP脂酰辅酶A合成酶AMP

+PPiRCO~SCoA脂酰CoA合成酶分布在内质网和线粒体外膜2.

脂酰CoA转移至线粒体内载体： 肉毒碱关键酶：肉毒碱脂酰转移酶（CATⅠ&Ⅱ）L-3-羟基-4-三甲基铵丁酸3.

b-氧化+2ATP+3ATP脱氢水化再脱氢硫解b-氧化的结果TCAC乙酰CoA生成酮体肝脏氧化分解肝外组织乙酰辅酶A柠檬酸异柠檬酸a-酮戊二酸琥珀酰辅酶A苹果酸草酰乙酸4.

三羧酸循环CO2NADH+H+

×3H+FADH2×1GTP×15.

呼吸链传递：H+最终生成水能量生成：以软脂酸（16C）为例生成活化7次b-氧化7

FADH27

(NADH+H+)8次三羧酸循环8

CH3CO~CoA总计

净生成:消耗2

ATP14

ATP21

ATP96

ATP131

ATP 2

ATP131－2＝

129

ATP不饱和脂肪酸的氧化分解不饱和脂肪酸的氧化途径基本上是饱和脂肪酸的b-氧化。但还需要异构酶催化顺式双键转变为反式双键。多不饱和脂肪酸氧化分解还需要差向异构酶，催化D-羟脂酰CoA异构成L-羟脂酰CoA

。奇数碳饱和脂肪酸的氧化分解人体含极少量的奇数碳脂肪酸奇数碳脂肪酸经过(n-1)÷2-1次b-氧化后除生成(n-1)÷2-1分子乙酰CoA外，还生成1分子丙酰CoA丙酰CoA经丙酰CoA羧化酶、异构酶和甲基丙二酸单酰CoA变位酶催化，最终可以转变为琥珀酰

CoA，进入TCA彻底氧化酮体的生成与利用概念脂肪酸在肝脏中氧化分解所生成的乙酰乙酸、b-羟丁酸和丙酮三种中间代谢产物，统称为酮体(ketone

bodies)。生成：肝细胞线粒体内利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌细胞线粒体）原因：肝脏有合成酮体的酶（酶活力强）却没有利用酮体的酶（酶活力很低）酮体的生成①酮体的生成②酮体的利用①琥珀酰CoA转硫酶，主要存在于心、肾、脑和骨骼肌细胞线粒体中;②乙酰乙酸硫激酶，主要存在于心、肾、脑细胞线粒体中。丙酮丙酮酸或乳酸糖异生通路糖酮体生成的生理意义：是肝脏输出能源的一种形式。细胞供能不足，尤其是长期饥饿时，作为心、肾、脑、骨骼肌的重要能源物质，4.

酮体生成的调节（1）饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）状态激素脂肪代谢影响饱食

胰岛素↑脂肪动员↓，进入肝脏的FFA↓，b-氧化↓酮体生成↓饥饿胰高血糖素等脂解激素↑脂肪动员↑，进入肝脏的FFA↑，b-氧化↑酮体生成↑（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响糖代谢旺盛FA主要生成TG及PL乙酰CoA↑乙酰CoA羧化酶丙二酸单酰CoA↑反之，糖代谢减弱，FA的b-氧化及酮体生成均加强。（3）丙二酸单酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体丙二酸单酰CoA竞争性抑制CATⅠ，抑制脂酰

CoA进入线粒体，b-氧化减弱，酮体生产减少。酮症——在饥饿、糖尿病等异常情况下，肝中酮体生成超过肝外组织利用酮体的能力，造成血液中酮体的蓄积并随尿液排出体外，称为酮症。酮血症和酮尿症脂肪的合成代谢组织：主要是肝脏、脂肪组织；其次是肾、脑、肺、乳腺亚细胞部位：细胞浆原料：a-磷酸甘油和脂肪酸原料来源：主要来源—糖；次要来源—食物脂肪(一)a-磷酸甘油的生成a-磷酸甘油主要由下列两条途径生成1.

糖代谢(主要来源)2.

甘油再利用(肝、肾)a-磷酸甘油(二)脂肪酸的生物合成1.

合成部位：组织：肝脏（主要）、脂肪等组织亚细胞部位：细胞浆——主要合成16C软脂酸肝线粒体、微粒体——碳链延长2.

合成原料乙酰CoA、ATP、HCO3﹣、NADPH乙酰CoA——主要来自糖代谢。在线粒体内产生，通过柠檬酸-丙酮酸循环(citratepyruvatecycle)穿过线粒体内膜到达细胞浆。NADPH——主要来自磷酸戊糖途径，此外还可由

细胞浆中的异柠檬酸脱氢酶和苹果酸酶催化生成。柠檬酸柠檬酸线粒体基质线粒体内膜细胞浆乙酰CoA乙酰CoAATPADP+Pi草酰乙酸草酰乙酸丙酮酸丙酮酸苹果酸苹果酸-柠檬酸

丙酮酸循环3.

饱和脂肪酸的合成(1)

丙二酸单酰CoA的合成限速酶：乙酰CoA羧化酶(辅基是生物素)生物素生物素羧化酶乙酰CoA羧化酶☆羧化生物素生物素丙二酸单酰CoA激活：柠檬酸、异柠檬酸、高糖饮食抑制：长链脂酰CoA、高脂肪饮食(2)

软脂酸的合成从乙酰CoA及丙二酸单酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。各种生物合成脂酸的过程基本相似。脂肪酸合成酶系七种酶蛋白(脂酰基转移酶、丙二酸单酰CoA酰基转移酶、b-酮脂酰合成酶、b-酮脂酰还原酶、

b-羟脂酰脱水酶、脂烯脂酰还原酶和硫酯酶)有序地排布在脂酰基载体蛋白ACP周围构成多酶体系。结构区划■丙二酰基转酰基酶乙酰基转酰基酶酮脂酰合成酶烯脂酰还原酶■脱水酶

■硫酯酶酮脂酰还原酶ACP

(acylcarrier

protein)和CoA

的辅基是磷酸泛酰巯基乙胺，起携带脂酰基的作用，在脂类代谢中作为酰基载体。①乙酰ACP和丙二酸单酰ACP的生成由ACP酰基转移酶和ACP丙二酸单酰转移酶催化乙酰基和丙二酸单酰基转移到ACP~SH，生成乙酰ACP和丙二酸单酰ACP。②碳链的延长：以乙酰ACP为引物，由丙二酸单酰ACP提供2C单位，四步连续反应循环进行缩合→还原→脱水→再还原缩合：由b-酮脂酰合成酶(KS)

催化第一个乙酰基团（引物乙酰ACP）第二个乙酰基团（自丙二酸单酰ACP）b-酮脂酰合成酶b-酮脂酰ACP还原：由b-酮脂酰还原酶(KR)催化b-酮脂酰还原酶b-酮脂酰ACPb-羟脂酰ACP脱水：由脱水酶(DH)催化b-烯脂酰ACPb-羟脂酰ACP脱水酶再还原：由a,b-烯脂酰还原酶(ER)催化a,b-烯脂酰还原酶b-烯脂酰ACP丁脂酰ACP(+2C的饱和脂酰ACP)脂肪酸合成循环：软脂酸的合成缩合再还原脱水还原在脂肪酸合成过程中，虽然开始时乙酰CoA羧化消耗了1分子CO2，但是脂肪酸碳链延长后又释放出1分子CO2，CO2在这个过程中相当于催化剂的作用。脂肪酸合成、分解的异同能量变化比较合成氧化细胞中部位细胞浆线粒体酰基载体ACPCoA2C加入或断裂方式丙二酸单酰CoA乙酰CoA氢载体NADPHFAD、NAD+3-OH中间立体异构物D型L型对柠檬酸需要不需要HCO3－需要不需要酶系7种酶+ACP-

7ATP,4种酶+

14NADPH+H++129ATP(3)

碳链的延长脂肪酸合成酶系只能合成到16C的软脂酸，更长链的脂肪酸需要在线粒体或粗面内质网进行延长。线粒体延长部位基质原料产物乙酰CoANADPH+H+24或28C饱和FA;不饱和FA过程

基本类似b-氧化的逆过程粗面内质网延长胞浆面丙二酸单酰CoANADPH+H+饱和或不饱和FA与软脂酸合成途径相同，只是以CoA作为酰基载体4.

不饱和脂肪酸的合成①人体只能直接合成D9以下的单不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸必须从食物中摄取。②哺乳动物可以以亚油酸为原料，合成其他多不饱和脂肪酸。③去饱和酶分布在内质网膜上，在去饱和(氧化脱氢)过程中还需要线粒体外的电子传递体系参与。脂肪酸合成的调节——乙酰CoA羧化酶代谢物的调节作用抑制：长链脂酰CoA、高脂肪饮食

激活：柠檬酸、异柠檬酸、高糖饮食激素调节（共价调节）磷酸化（失活）和去磷酸化（激活）胰岛素 脂肪酸合成↑胰高血糖素 脂肪酸合成↓肾上腺素、生长素 脂肪合成

↓(三)脂肪的生物合成由a-磷酸甘油和脂酰辅酶A在脂酰转移酶的催化下合成，反应在细胞内质网中进行。三脂酰甘油分子中的脂肪酸主要是软脂酸、硬脂酸、棕榈酸和油酸，都是营养非必需脂肪酸。三脂酰甘油的合成主要是在肝脏和脂肪组织进行。脂肪的生物合成脂肪的生物合成CH2O-

PiCH2OHCHOH=CH2O-

PiOCH2O-C-R1CHOHO=2CH

O-

PiCHO-C-R2OCH2O-C-R1=CH2OHCHO-C-R2O=OCH2O-C-R1=CH2O-C-R3CHO-C-R2O=O=OCH2O-C-R1=磷酸酶Pi转酰基酶R1COCoA

CoA转酰基酶R2COCoA

CoA转酰基酶2R

COCoA

CoA3-磷酸甘油1-脂酰-3-磷酸甘油磷脂酸二脂酰甘油脂肪脂肪代谢的调节(一)糖代谢的影响糖供应充分，氧化分解正常时，脂肪合成加强，分解减慢。糖供应不足时，脂肪动员加快，合成受到抑制，脂肪酸的氧化加强，酮体生成增加。(二)激素的影响有利于分解的激素肾上腺素、高血糖素、生长素、促肾上腺皮质激素、甲状腺素、促甲状腺素、性激素等促进合成的激素胰岛素类脂的代谢磷脂的代谢一、甘油磷脂的分解代谢磷脂酶A1、B磷脂酶C磷脂酶A2、B磷脂酶D二、甘油磷脂的合成代谢合成部位:各组织（肝、肾、肠）细胞内质网合成原料:二脂酰甘油、胆碱、胆胺、丝氨酸、S-腺苷蛋氨酸、ATP、CTP等。甘油磷脂的合成过程甘油磷脂合成的条件：①CTP的供应；②营养必需脂肪酸的供应甘油磷脂的合成过程甘油二酯甘油磷脂甘油磷脂的合成有两条途径，都需要CDP参与XX方式2：CDP活化甘油二酯CDP～二脂酰甘油甘油磷脂CDP～XXXX方式1：CDP活化X基团方式1：CDP活化X基团（脑磷脂、卵磷脂为例）方式2：C