遗传病代谢课件

关于遗传病代谢第1页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三

遗传性代谢病又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。

是一组先天性人体生化紊乱所致的疾病，属单基因病。第2页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三

目前已知300余种，多数为酶缺陷病，少数为非酶缺陷病。酶缺陷病大多为常染色体隐性遗传，个别为X连锁遗传。

第3页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三遗传性代谢病可分为以下几种：①反应底物及其副产物的堆积如苯丙酮尿症；②中间代谢产物堆积，如米乳糖血症、枫糖尿症、尿黑酸尿症等；③代谢终产物缺乏，如克汀病，白化病；④反馈抑制减弱如21-羟化酶缺陷；

第4页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三遗传性代谢病可分为以下几种：①反应底物及其副产物的堆积如苯丙酮尿症；②中间代谢产物堆积，如米乳糖血症、枫糖尿症、尿黑酸尿症等；③代谢终产物缺乏，如克汀病，白化病；④反馈抑制减弱如21-羟化酶缺陷；

第5页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三⑤酶活性升高使产物生成过多，如痛风；⑥受体或转运缺陷，如家族性高胆固醇血症。溶酶体贮积症：黏多糖贮积症、黏酯储积症。异染性脑白质营养不良、戈谢病、Nimarm-Pick病、GM1或GM2神经节苷脂贮积症、糖原贮积症。第6页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三

苯丙酮尿症（phenylketonurics;PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。第7页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三症状体征

出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3—6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。

1、神经系统早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、少数呈现肌张力增高，腱反射亢进，出现惊厥（约25％），继之智能发育落后日渐明显，80％有脑电图异常。第8页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三2、外貌因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。

3、其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味第9页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三疾病病因

苯丙氨酸（PA）是人体必需的氨基酸之一。正常小儿每日需要的摄入量约为200-500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸第10页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三（GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP—CH）、6—丙酮酸四氢蝶呤合成酶（PTPS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11，4p15.1—p16.1；而对PTPS编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯氨酸发生异常累积。第11页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三病理生理本病分为典型和BH4缺乏型两类①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。第12页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三②BH4缺乏型是由于GTP—CH、PTPS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5—羟色胺、5—羟色胺均匀为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。第13页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三诊断检查本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期无症状不典型，必须借助实验室检测。第14页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三1、新生儿期筛查2、尿三氯化铁试验3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析

4、尿蝶呤分析

5、酶学诊断

6、DNA分析第15页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三新生儿喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。当苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L（4mg/dl）即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为0.06—0.18mmol/L（1—3mg/dl）而无患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正常或稍低。新生儿期筛查第16页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。尿三氯化铁试验可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析第17页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少，6—PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高，GTP—CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。尿蝶呤分析第18页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三

PAH仅存在于肝细胞、需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。酶学诊断改变技术近年来广泛用于PKU诊断，杂合子检出的产前诊断。但由于基因的多态性、分析结果务须谨慎DNA分析第19页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三治疗方案诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。

（1）2BH4、5—羟色胺和L—DOPA主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物。第20页，讲稿共22页，2023年5月2日，星期三（2）低苯丙氨酸饮食

主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，2个月以内约需50—70mg/（kg.d）3—6个月约40mg/（kg.d