乙肝相关肝硬化流行病学自然史临床诊断和评估

乙肝相关肝硬化流行病学自然史临床诊断和评估1第1页，课件共37页，创作于2023年2月肝硬化的流行病学2第2页，课件共37页，创作于2023年2月全球HBV感染流行状况20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3全球60亿人口慢性HBV感染者3.5亿，占全球人口＞5%，其中亚洲占2/3，中国占1/315%~25%最终将死于与HBV有关肝病每年因乙肝相关死亡100万例，占死因第7位WHOandCDCfactssheets,availableatandwww.VanDammeP.ExpertRevVaccines.2004Jun;3(3):249-67.WorldHealthOrganization.HepatitisB.HealthOrganizationFactSheet204dex.(RevisedOctober2000).WHOWebsite./mediacentre/factsheets/fs204/en/inhtml.3第3页，课件共37页，创作于2023年2月注：自1992年乙肝疫苗接种纳入我国儿童计划免疫管理以来，全国HBsAg阳性率有所下降，2006年最新流行病学调查数据显示我国1-59岁人群的HBsAg阳性率降为7.18%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。乙肝的流行病学Liangxf,etal.vaccine2009;27:6550-74第4页，课件共37页，创作于2023年2月全球肝硬化流行情况/gho/interactive_charts/gisah/death_rates_cirrhosis/atlas.html5第5页，课件共37页，创作于2023年2月台湾一项基于人群的3582例未治

HBV感染患者前瞻性队列研究显示肝硬化累积发病率随HBV-DNA水平而升高HBV载量<300copies/mL至106copies/mL的患者中：肝硬化累积发病率介于4.5%至36.2%HBV载量是肝硬化进展风险的最强预测因素相对危险度： 104~105copies/mL=>2.5 105~106copies/mL=>5.6 >106copies/mL=>6.51.IloejeUH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.6第6页，课件共37页，创作于2023年2月Cox回归分析显示，肝硬化发生的危险因素

与患者年龄、性别及合并的基础疾病显著相关年龄>45岁肝硬化累积发生率年龄>45岁年龄≦45岁男性女性糖尿病无糖尿病随访（年）随访（年）随访（年）年龄性别糖尿病1.HuoTI,etal.EurJGastroenterolHepatol.2000;12:687-693年龄较高（＞45岁）、男性、有糖尿病者，肝硬化发生风险较大17第7页，课件共37页，创作于2023年2月Kaplan-Meier生存分析显示，HBeAg-肝硬化患者的生存期显著低于HBeAg+肝硬化患者（P=0.0024）1。生存率HBeAg阳性n=51HBeAg阴性n=1661.MaH,etal.GastroenterolHepatol.2008;23(8Pt1):1250-8.8HBeAg阴性肝硬化患者死亡风险高第8页，课件共37页，创作于2023年2月其它风险因素ColinJF,etal.Hepatology1999;29(4):1306-1310.在一项有关男同性恋乙肝患者人群中的研究发现，HIV感染者其肝硬化风险更高1。9第9页，课件共37页，创作于2023年2月结论

持续高病毒载量与肝硬化累积发生率呈正相关，是最令人关注的可独立预测肝硬化发生的危险因素1。其它危险因素：免疫状态（尤其为免疫清除期）、男性、年龄大（>40岁）、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等2。IloejeUH.Gastroenterology2006;130(3):678-86.ColinJF,etal.Hepatology1999;29(4):1306-1310.10第10页，课件共37页，创作于2023年2月肝硬化的自然史1.IloejeUH.Gastroenterology.2006Mar;130(3):678-86.11第11页，课件共37页，创作于2023年2月HBV相关肝硬化自然史1.DeJonghFE,JansesenHL,etal.Gastroenterology1992;103:1630-16352.Cheng-YuanPeng,etal.

JHepatol.2012;57:442-50.3.FattovichG,GiustinaG,etal,Hepatology1995;21:77-824.FattovichG,PantalenaM,etal.AMJGastroenterol2002;97:2886-28955.HuiAY,ChanHL,etal.JClinGastroenterol2002;34:569-5726.DasK,DattaS,etal.LiverInt2010;30:1033-1042[1,2][2,3][2,4][2,5][2,6]12第12页，课件共37页，创作于2023年2月死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。Cheng-YuanPeng,etal.

JHepatol.2012;57:442-50.HBV相关肝硬化自然史13第13页，课件共37页，创作于2023年2月肝硬化的自然史

每年约5%~7%的代偿期患者进展为失代偿期1。1.

D’AmicoG,etal.JHepatology.2006;44:217-231.患者由代偿期进展为失代偿期的累积发生率1具有风险的患者数月14第14页，课件共37页，创作于2023年2月肝硬化的自然史病毒复制是HBV相关肝硬化患者的普遍现象1。代偿期肝硬化进展可导致失代偿，并在此基础上进展为HCC。病毒复制与否与失代偿的进展密切相关2。目前医学界最认可的疾病流程：

慢性肝炎→肝硬化

→肝癌deJonghFE.Gastroenterology1992;103:1630–1635.ChuCM.SeminLiverDis2006;26:142–152.15第15页，课件共37页，创作于2023年2月肝硬化的临床诊断和评估1.IloejeUH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.16第16页，课件共37页，创作于2023年2月肝硬化的临床诊断建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括1：携带或感染HBV的证据；组织学或临床提示存在肝硬化的证据；排除其他常见引起肝硬化的病因如丙型肝炎病毒感染、酒精、药物等。治疗中须注意合并病毒导致的肝硬化。1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-2417第17页，课件共37页，创作于2023年2月携带或感染HBV的证据HBsAg阳性史超过6个月，目前HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，可存在以下几种情况1：慢性乙型肝炎携带者隐匿性慢性乙型肝炎1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-2418第18页，课件共37页，创作于2023年2月肝活检被认为是肝硬化诊断的金标准

然而，高费用、活检局限性等促使人们开始寻找新的替代方法1肝活检潜在的局限性，包括样本误差以及不同阅片者之间的偏倚等。尽管设定一些方法来尽量减小这些误差，但依靠肝活检结果进行疾病分期仍然存在风险1。BedossaP.JHepatol2009;50:1–3.王银玲.生物医学工程与临床.2012;16(3):296-300MarcellinP.LiverInt2009,29(2):242-247.4.ChanHL.JViralHepat2009,16(1):36-44.FibroScan诊断CHB患者有显著肝纤维化及早期肝硬化的诊断价值均较高2一项针对173例HBV感染者的多中心研究显示，FibroScan诊断有显著肝纤维化的AUROC是0.81，截断点是7.2kPa，诊断有早期肝硬化的AUROC是0.93，截断点是11.0kPa3。ChanHL等发现FibroScan评估CHB患者有显著肝纤维化及早期肝硬化的AUROC分别为0.87、0.93，截断点分别为8.4、12.0kPa4。19第19页，课件共37页，创作于2023年2月肝脏瞬时弹性超声（FibroScan)Fibroscan®通过测定组织弹性而推测肝纤维化存在，是全球首个通过量化的肝脏硬度数值来诊断和监测肝纤维化的完全无创的即时检测设备。低频率弹性波（50Hz）将机械性脉冲传导至肝组织，声象图传感器实时监测弹性波进程而确定传导速度，推测肝脏弹性FibroScan检测肝脏硬度的的样本大小比标准肝活检标本大100倍以上，因而肝纤维化分期更准确.SandrinL.IEEETransUltrasonFerroelectrFreqControl.2002SandrinL.UltrasoundMedBiol.200320第20页，课件共37页，创作于2023年2月肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan）Fibroscan（FS）是一种新型、快速、无创、可重复的技术，这项技术可以通过千帕值来评估肝脏弹性，肝脏硬度（LSM）的测量值范围从2.5kPa到75kPa，整个检查时间在5分钟之内。1.高人焘朱传龙实用肝脏病杂志2009;12(6):467-46921第21页，课件共37页，创作于2023年2月肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan）阈值度量单位为肝脏硬度指标(LSM)。正常上限值(F0)为6.1kPa，F0和F1为无明显肝纤维化期，脏明显纤维化(F2)、严重纤维化(F3)以及肝硬化(F4)临界值分别为1：F≥2期7.1-8.8kPa，F≥3期9.5-9.6kPa，F≥4期12.5-17.6kPa。应用有助于及时发现处于肝功能代偿状态但有进展性肝纤维化的患者，减少慢性肝病患者肝活检的需要。优点：价格便宜；可重复性好，数据客观；无创、无痛，快速(<5min)操作简单，方便实现床边和门诊的检查。1.温欣等.世界华人消化杂志2009;17(31):3223-3228.2.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-243.高人焘朱传龙实用肝脏病杂志2009;12(6):467-469局限对肥胖、肋间隙狭窄的患者成功率低,易受ALT等因素影响。目前对肝组织METAVIA纤维化分期相对应的FS测定的界限值尚未固定,需要积累更多的临床资料。22第22页，课件共37页，创作于2023年2月组织学或临床提示存在肝硬化的证据肝硬化临床诊断过程中需综合考虑包括临床表现、实验室检查、组织学、影像学、病因学等诸多依据。金标准：肝组织活检不仅可提供肝纤维化分期的重要信息，而且组织学中弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成，是肝硬化组织病理学诊断的金标准1。新近的非创诊断技术：近年来发展了多项非创诊断技术用于评估肝纤维化，包括肝脏瞬时弹性扫描仪（FibroScan，FS）2和FibroTest（FT）3等非创模型。ColliA.Radiology.2003;227(1):89-94.王银玲.生物医学工程与临床.2012;16(3):296-300BonnardP.TropMedHyg,2010,82(3):454-458.23第23页，课件共37页，创作于2023年2月确认存在肝硬化的证据代偿期肝硬化：临床特征与慢性肝炎有重叠，临床上很难鉴别，因此肝组织活检是唯一手段。失代偿期肝硬化：由于相关并发症的出现，常规的影像学技术结合相关实验室检查和临床症状体征，临床上易于做出诊断。24第24页，课件共37页，创作于2023年2月肝硬化的临床评估临床评估的重要性：由于无法确定肝硬化的发病时间，因此在建立诊断的同时，全面评估病毒复制状况和肝脏的代偿能力显得尤为重要。判断患者的预后；评估可能的死亡风险；指导后续的治疗决策。25第25页，课件共37页，创作于2023年2月血清HBVDNA水平

是疾病预后的一个指标1对病毒复制的控制和治疗结果有明显相关性，降低血清HBVDNA水平能增加HBeAg阳性患者血清学转换的几率1。1.PawlotskyJM.Gastroenterology2008;134:405–415.2.LiawYF.NEnglJMed2004;351:1521–1531.3.HadziyannisSJ.

Gastroenterology2006;131:1743–1751.在晚期肝纤维化和肝硬化患者中应用拉米夫定治疗，使HBVDNA水平持续降低，能显著降低肝脏失代偿期的发病率2。HBVDNA水平检测不到时（小于300拷贝/ml），核苷（酸）类似物耐药性可能性很低。HBVDNA水平超过103拷贝/ml时，其耐药性出现几率随HBVDNA水平增长而成比例的增加3。26第26页，课件共37页，创作于2023年2月病毒复制状况评估HBVDNA是临床评估和监测乙肝病毒复制情况的重要指标1。检测值（病毒载量）越高，意味着更多的病毒在体内复制。HBVDNA阴性或低于检测下限，则并不一定意味着无病毒复制。每3-6月应定期监测HBVDNA，以评估病毒复制的情况和抗病毒治疗的疗效。1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-2427第27页，课件共37页，创作于2023年2月病毒复制状况评估血清学指标HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和抗HBc-IgM可与HBVDNA同步进行监测。尽可能采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法，以避免假阳性或假阴性结果。坚持对同一患者在同一实验室用同一种方法进行检测、评估。28第28页，课件共37页，创作于2023年2月肝脏损伤功能及其代偿能力的评估诊断HBV相关肝硬化时，可同时对患者的肝脏损伤功能及其代偿能力做出准确评估，以了解患者目前的肝病进展情况，并对其预后、可能的死亡风险做出评估。肝脏生化指标Child-Pugh分级MELD模型29第29页，课件共37页，创作于2023年2月肝脏生化指标ALT和AST等血清酶学检查仅能作为提示肝损伤的标记，反映肝细胞损伤程度。胆红素水平、凝血酶原时间（PT）及PTA、白蛋白和胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍。30第30页，课件共37页，创作于2023年2月肝脏生化指标肝硬化进展，出现慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭时，上述生化指标可显著异常并进行性加重。血清总胆红素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L、胆酶分离现象、PTA进行性降至40%以下等，为肝衰竭的征象，提示死亡风险增加、预后不良。31第31页，课件共37页，创作于2023年2月Child-Pugh分级Child-Pugh分级是临床上常用的用以评估肝硬化患者肝脏储备功能的工具，可反映病情的严重程度。根据CTP评分，可将肝硬化分为A（5-6分）、B（7-9分）、C（≥10分）三级。代偿期肝硬化一般属Child-PughA级，而失代偿期肝硬化则属Child-PughB-C级。Child-Pugh分级与1年生存期密切相关1。1.DurandF.JHepatol2005;42Suppl(1):S100-7.32第32页，课件共37页，创作于2023年2月Child-Pugh分级指标异常程度评分123肝性脑病（级）无1-23-4腹水无轻度中、重度血清胆红素（μmol/L）<3434~51>51血清白蛋白（g/L）≥3528~34<28凝血酶原时间延长≤44~6≥633第33页，课件共37页，创作于2023年2月MELD模型终末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease