糖皮质激素类药系列

糖皮质激素类药临床应用的糖皮质激素类药大多是半合成品，常用药有可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等，其作用大同小异，惟作用强弱、维持时间长短及对水盐代谢、糖代谢的影响大小有差异。（1）抗炎。糖皮质激素类药有强大的抗炎作用，对各种因素引起的炎症都有对抗作用（包括物理、化学、生物、可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、炎性细胞浸润及吞噬反应，缓解红、肿、热、痛症状；在炎症后期可抑制毛细血管及成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织的形成，从而防止组织的粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。其抗炎作用与下列因素有关：稳定溶酶体膜，减少蛋白酶等水解酶的释放，抑制组织细胞的降解；抑制致炎物质如前列腺素、白三烯的释放；促进黏多糖合成，减少其降解，保护细胞间基质；降低炎症时（2）抗毒素。通过稳定溶酶体膜、减少内热原的释放和降低体温调节中枢对热原的敏感性，提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻其对机体的损害。但对内毒素无中和及破坏作用，对细菌外毒素无作用。（3）抗免疫。对免疫过程均有抑制作用。抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；阻碍免疫母细胞的增殖；使血中淋巴细胞分布减少；抑制B细胞转化为浆细胞，使抗体生成减少；并抑制补体的形成，影响体液免疫反应；抑制免疫反应（4）抗休克。除与上述抗炎、抗毒素、抗免疫作用有关外，还因糖皮质激素类药物具有下列作用：增强心肌收缩力、解除血管痉挛、改善微循环；稳定溶酶体膜、减少心肌抑制因子的形成；降低血管对缩血管活性物质的敏感性。（5）对血液成分的影响。能刺激骨髓造血功能，增加红细胞、中性粒细胞、血小板数量及血红蛋白含量；但使血（1）严重感染。如中毒性菌痢、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。用糖皮质激素的目的是消除对机体有害的炎症和过敏反应，迅速缓解症状，为病因治疗争取时间。因无抗菌作用，并降低机体免疫功能，故必须合用足量有效的抗菌药物。对病毒性感染一般不用，但对严重传染性肝炎、流行性乙型脑炎，可酌情使用。（2）过敏性疾病及自身免疫性疾病。糖皮质激素对荨麻疹、支气管哮喘、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性休克等过敏性疾病和风湿病、类风湿病、红斑狼疮、多发性心肌炎等自身免疫性疾病可缓解症状。（3）用于炎症以防止后遗症。人体重要器官如脑膜、胸膜、心瓣膜、眼睑、角膜、虹膜等发生炎症后，由于组织损伤及修复时产生的粘连和瘢痕，会严重影响这些器官的功能，而糖皮质激素具有很强的抗炎作用，早期应用可防止组织过度破坏及粘连或瘢痕的形成。（4）休克。大剂量糖皮质激素可用于各种休克。（5）血液病。对急性淋巴细胞性白血病、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜有一定疗效。（1）医源性肾上腺皮质功能亢进综合征：为GC谢紊乱所致。停药后可消失。（2）诱发或加重感染。必要时应并用足量抗生素。（3）诱发或加重溃疡病。活动性消化性溃疡患者禁用。（5）诱发精神病。有癫痫或精神病史者禁用或慎用。（6）诱发糖尿病。有糖尿病史者禁用。（7）其他：诱发高血压和动脉硬化、骨质疏松、肌肉象。因此停药要缓慢，逐渐减量。常用糖皮质激素类药物制剂特点及应用——吴方建主任药师常用糖皮质激素类药物制剂特点及应用吴方建主任药师1、糖皮质激素概述2、常用糖皮质激素药物制剂3、影响糖皮质激素应用的因素②糖皮质激素定义及分类；③构效关系；④生理作用；⑤药理作用是由内分泌腺或内分泌细胞合成和分泌的信息分子靶细胞产生特定的生物学效应对机体的代谢、生长、发育和繁殖等有其重要的调节作用。激素的分类氨基酸衍生物：甲状腺激素、肾上腺髓质激素、松果肽及蛋白质：下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺激素、降钙素、心肌激素、胃肠道激素、某些胎盘激素等。类固醇：肾上腺皮质激素、性激素等。脂肪酸衍生物：前列腺素等皮质激素：肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌所有激素的总称黄疸博—风湿性关节炎孕妇女——关爱德华．肯德尔（EdwardKendal）正在研究肾上腺提纯了4种肾上腺分泌的物质，分别取名叫化合物A、B、E美军、德国、牛肾上腺女病人体内人类第一次用内源性的化学物质治好了一种不1、下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴组成的系统，调节基础和应激诱导糖皮质激素的释放2、糖皮质激素定义和分类由于主要影响糖代谢过程,故称为糖皮质激素.尚具有强大抗炎作用,故又称为抗炎皮质激素可的松只有转化为氢化可的松才有生理活性外源性：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、曲安西龙糖皮质激素化学结构为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱氢化可的松与可的松关联与差异、泼的松与泼的松龙糖代谢：肝肌糖原合成增加，血糖升高蛋白质代谢：促进分解，抑制合成脂肪代谢：促进分解，抑制合成---血胆固醇升高，脂肪重新分布磷核酸代谢：诱导特殊mRNA合成---转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取抗炎作用炎症早期--减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，缓解红肿热痛生长，防止粘连、瘢痕再进入核内，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作细胞因子：抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子的集落刺激因子前列腺素（PG并促进缓激肽的降解抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NOS）其利如上所述，其弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理使血中淋巴细胞减少，移行至其他组织小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量，干扰体液免疫，抗体生成减少超大剂量抗休克加强心肌收缩力改善微循环，扩张痉挛的血管，降低血管对某些缩血管物质敏感性稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成提高机体对细菌内毒素的耐受力其他方面血液与造血系统刺激骨髓造血机能，红细胞、血红蛋白、血小板增加;中性粒细胞数增加，但功能降低淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多禁忌症抗菌药不能控制的感染等。口服吸收速度与其脂溶度成正比注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比约90%以上与血浆蛋白结合后而无生物活性，具有生在体内的分布并无选择性，但炎症部位由于血流量及血管通透性增加，该处的药物浓度可高于其它器官在肝中合成，雌激素可促进其合成。主要在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸或硫酸结合淋巴细胞亦有氧化或还原糖皮质激素的能力。近年证细胞对糖皮质激素更易耐受的机制可的松，泼尼松在肝转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效。严重肝功能不全的病人不宜应用前者面的药理因素；消除半衰期血浆中药物浓度降低一半时所需要的时间；效价强度获得特定效应时的药物剂量；生物活肝脏疾病：严重肝脏疾病的患者，泼尼松龙的血药浓度偏高肾脏疾病：泼尼松或泼尼松龙以原形从肾脏排泄相对来说并不重要。慢性肾衰竭以及经过肾移植的患者可使血液中的GC浓度增加。肾病综合征患者以及血清白蛋白浓度过老龄：年龄与泼尼松龙的肝、肾清除率呈明显的负相关。年龄越大，游离的泼尼松龙浓度越高甲亢：由于甲亢患者的吸收减少，肝脏清除率增加，其血浆中游离型和结合型泼尼松龙的浓度均明显低于正常怀孕和哺乳孕妇对糖皮质激素有良好的耐受。胎盘能将泼尼松龙转化成无活性药物泼尼松，导致母体与脐带中泼尼松龙的⑴稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合滴注；⑵多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作⑶用前摇氢化可的松：头孢孟多、头孢唑啉、头孢咪唑、头孢西订甲基多吧、拉氧头孢、新生霉素、异丙嗪氢化可的松琥珀酸钠：⑴异戊巴比妥；⑵氨苄西林；⑶博来霉素；⑷羧苄西林；⑸维生素C；维生素B12；⑺地西泮；⑻氨茶碱；⑼头孢噻吩。霉素G钠；⑼、肝素6影响药物静脉混合配置的因素）；4、应用的因素疾病不同的分子结构及药代动力学特点(BUD)90％、二丙酸倍氯米松(BDP)6070%妊娠妇女，对胎儿使用GC泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量≯3地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙长效激素：地塞米松、倍他米松复方倍他米松（得保松，二丙酸倍他米松/倍他米松磷长效激素——地塞米松常给静脉注射地塞米松治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或短效激素（可的松、氢化可的松等）虽然对HPA轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。对于肝功能正常者，可选用泼尼松肝功能严重受损害者，选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙。为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低日后激素减药的难度，呼吁要将不恰当的用药习惯纠由于注射剂型的甲基泼尼松龙（40mg/支）在国内上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米），每个疗程3日，然后减为标准的大剂量激素疗法需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8mg，还是每月肌注1次康宁克通(曲安奈德+水杨科学地运用中效激素，既达到好的抗炎疗效，又减少ADR时是高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日8Am一次顿服，对HPA轴的损害更轻，但疗效也相对较差。然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激澳大利亚随机双盲对照研究:泼尼松龙治疗的哮吼患儿比地塞米松治疗的再次入院的可能性大结果，泼尼松龙治疗的患儿重新入院治疗的可能性更大两组患儿其他预后指标均无显著差异。研究提示：减少轻至中度哮吼患儿治疗后再返院，泼尼松龙的疗效不及地塞米松，这可能是因为泼尼松龙的半衰地塞米松虽在临床广泛应用但起效慢，因在体内由肝久，对糖代谢的影响大。故两者比较甲强龙因起效快、半衰期适中、抗炎作用强、疗效显著值得推广使用。药剂学因素溶液型注射剂：静脉用、速效、配伍禁忌混悬型注射剂：局部、长效、稳定性、配伍曲安耐德（康宁克通）不可静注、皮下注射复方倍他米松（得保松）不可静注、皮下注射ADR长效GC生物半衰期长，对HPA轴作用强且持久，易干扰人体生理性皮质醇分泌的24小时生物节律，因此仅适用于短期治疗和其他GC类药物反应不佳或无效时短效GC如氢化可的松几乎无HPA轴抑制作用，但其抗炎活性弱，且盐皮质激素样作用较强服用安全性高，因而是较理想的临床治疗选择医源性肾上腺皮质功能亢进：表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。反应迟钝，突然停药，则可能出现撤药反应表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。例如：激素疗程在7d之内者，可以迅速撤药，而超过地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利诱发和加重感染：在的病灶扩散常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高消化性溃疡是常见的不良反应之一，与剂量有关。GC可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制无菌性骨坏死：大剂量GS治疗，很少数的病肩、膝、腕骨等处；骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成；期诊断比较敏感；发生率并不太高，医疗常规上未要求常规定期作MRI检查；但有髋关节不适主诉，应作MRI，以便尽早发现和早期治疗；有学者认为，地塞米松比泼尼松更易对生殖功能的影响：可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用GC不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。引起的月经问题一般在停药后可以恢复；妊娠妇女使用GC，对胎儿的影响问题仍有争论；泼尼松不易通过胎盘屏障，如果地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响；对儿童生长发育的影响：糖皮质激素影响儿童生长发育的危害显而易见；多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高；对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异当一个病人确实需要使用激素时，必须非常清楚，激如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1~3天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的造成日后激素减药和停药困难出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是对许多基层医院的医生具有吸引力。在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被其危害可想而知长期治疗病例需逐步停药，每10d减剂量的10%在长期治疗中最好隔天给药随访体重、血压、精神状况、血钾及葡萄糖水平松停用糖皮质激素指征：维持量已减至正常基础需要量，因治疗效果差，不宜用激素，应改药者；因严重副作用或并肝功能状态严重肝病选氢化可的松、强的松龙口服甲泼尼龙不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用氢化可的松脂溶性，溶入50%乙醇中，用时以NS、氢化可的松琥珀酸酯钠，可溶入水，肝病可选用慢性肾衰竭以及经过肾移植的患者可使血液中的糖皮质激素浓度增加肾病综合征患者以及血清白蛋白浓度过低的患者，其泼尼松龙的总浓度下降，但游离药物浓度不变年龄与泼尼松龙的肝、肾清除率呈明显的负相关。年龄越大，游离的泼尼松龙浓度越高甲亢患者的吸收减少，肝脏清除率增加，其血浆中游离型和结合型泼尼松龙的浓度均明显低于正常人=10:1.治疗孩子用地塞米松（透过胎盘胎儿与母亲血药浓度相似疾病因素：疾病轻重缓急；急性脑水肿；地塞米松起效慢，急性脑水肿抢救时单独使用效果欠佳，故需与甘露醇支气管哮喘：琥珀氢考起效快，缓解率高优于地塞米松；病情危重基因昏迷、呕吐不能口服者；寻用短效的氢化用药途径：局部性用药（关节腔注射）全身性用药（口服）关节腔注射激素的要点：对寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射1～2次得宝松有利于减轻滑膜炎症，不主张反复使用。美国风湿病学会的类风湿关节炎治疗指南要求，关节腔注射激素的间隔期3个月以上，每年不超过3次。关节腔注射激素的目的在于迅速控制滑膜炎，但对关节软骨是一个负面的影响。主张用得宝松，而不主张用康宁克通A、曲安奈德。1、激素治疗类风湿关节炎的历史，肯定——否定——再肯定2、激素治疗类风湿关节炎的争议，拒绝——滥用——合理使用激素3、激素在关节病的合理应用，过渡性用药——必要性4、激素在关节病的合理应用。字塔治疗方案；确诊RA，及时加用二三线改变病情药剂、氯喹、柳氮磺胺吡啶、三线药物甲氨蝶呤(MTX)、硫唑性或难治性RA，尽早NSAID合用2种或2种以上DMARDs，甚至激素和生物制剂，以后逐渐将用药减少，最后用一种ADR少、耐受性好的药维持治疗；1激素是一个快作用药，具有快速起效的作用。2主要用于缓解症状和控制急性期的病变。正控制疾病，主要靠慢作用药，因为长期使用激素副作用太大。美国ACR的观点也还是强调激素必须与MTX合用。在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用：结缔组织博少性紫癜，溶血性贫血等。3严重哮喘等也常需要使用较大剂量的激素。再缓慢减药，实际应用时，应根据病情需要而定。当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助），激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂。激素冲击疗法在危重风湿病中的应用：对于危重风湿病，临床常需要超大剂量激素的冲击治疗。由于甲基泼尼松龙是最佳选择，因此也叫做甲基泼尼松龙（MP）冲击疗法。MP冲击治疗间隔期用标准大剂量激素，即MP80mg/d大部分病人在1—2个疗程后病情可有转机，而改用标准的大剂量激素疗法，少数病人需要多个疗程才能使病人脱常有立竿见影，起死回生的效果。但是，由于其剂量高于常规大剂量激素的25倍，难免反应的防治，冒险用药。需要注意的是，激素冲击治疗只能暂时缓解急性期的炎症性病变，不能从根本上控制病情；因此，需要加用治疗风湿病的慢作用药，如环磷酰胺激素冲击治疗在危重风湿病中，很大程度上是为了缓解急性期症状，为抢救治疗创造条件。上消化道大出血；精神症状；感染等。防止MP冲击治疗的副反应的措施下午下班前和晚上睡觉前询问病人的尿量，并与昨日尿量作尿剂，如速尿静脉注射。对于高度水肿、大量腹水、心功能不全等情况的病人，须在MP冲击治疗之前先进行透析脱水必要时可在静脉滴注MP的同时，另一管滴注降压药。大出血无疑是雪上加霜。多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血。少数出现精神分裂症症状。护理，对于兴奋和失眠者可给予普通的镇静药。确实有精神症状者，须按精神病护理，并给抗精神病立即做血培养，然后给予广谱抗生素。但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。据文献经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化。多数风湿病性发热在MP