从DECREASEⅢ和LIPS研究进一步审视他汀的临床应用

吴宗贵上海长征医院心内科从DECREASEⅢ和LIPS研究

进一步审视他汀的临床应用2021ESC大会公布DECREASEⅢ研究结果研究者Poldermans,

Don(Netherlands)

ProfessorofMedicine&HeadofPerioperativeCardiacCare,ErasmusMedicalCentre,Rotterdam,TheNetherlands鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心内科学教授，围手术期心脏监护中心主任欧洲心脏病学会院士，荷兰麻醉学会名誉会员，多个指南制定委员会成员。?欧洲超声心电图协会杂志〔欧洲心脏病学会分会的会刊〕?副主编，?美国心脏病学杂志?、?心脏?、?冠状动脉疾病杂志?，?美国心脏病学会杂志?编委会成员。Currentresearchactivities〔目前的研究工程〕Applicationofguidelinesinpatientswitharterialperipheraldisease.外周血管病指南制定Beta-blockadeandstatintreatmentofpatientsundergoingnon-cardiac,non-vascularsurgery.非心脏、非血管手术病人－受体阻滞剂和他汀的应用。Neurovascularandcardiovascularclinicalepidemiology神经血管和心血管临床流行病学Publication〔发表文章〕Hehaspublishedmorethan300manuscriptsinseveraljournals.发表文章超过300篇。?NEJM??新英格兰杂志?3?Lancet??柳叶刀?3?Circulation??循环?7?Heart??心脏?4?JACC??美国心脏病学会杂志?17?AmHeartJ??美国心脏杂志?53DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoⅢ(DECREASEⅢ).

DECREASEⅢ研究研究结果在2021年9月欧洲心脏病学会上公布前瞻、随机、双盲、抚慰剂对照研究133.000950.00019.000每年非心脏手术人数围手术期心源性死亡(0.3%)每年非心脏的血管手术围手术期心源性死亡(2%)血管手术〔非心脏〕围手术期心脏事件高发围手术期心脏事件高发的可能原因研究设计入选患者随机分为氟伐他汀80mg/日＋阻滞剂抚慰剂＋阻滞剂中位37天手术氟伐他汀80mg/日＋阻滞剂抚慰剂＋阻滞剂至少1个月主要终点为术后30天内发生心肌缺血次要终点为术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率平安性终点为CK增高、AST/ALT增高、肌病以及横纹肌溶解497名患者，单中心、随机、双盲、抚慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.手术后连续72小时动态心电监测第1、3、7和30天测量肌钙蛋白T第7和30天记录心电图主要终点：术后心肌缺血的判断方法PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.研究对象基线情况抚慰剂〔n=247)氟伐他汀(n=250)P值年龄〔岁〕65.765.80.9男性%72770.2缺血性心脏病%40370.5心梗%2729心绞痛%2421心衰%85糖尿病％1722脑血管病或TIA%27300.5肾衰％1390.2497名患者，48%的患者行腹主动脉手术，39%的患者行下肢动脉重建.所有患者入选时均未应用他汀PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.0.60.40.40.2研究对象基线情况氟伐他汀N=250TC5.391.14HDL-C1.610.81LDL-C3.350.98TG1.831.21hs-CRP中位数5.93IL-6中位数1.530.763.260.931.871.30安慰剂N=2475.301.215.808.768.55P值0.950.940.950.980.760.66PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.实验室指标研究结果：主要终点2520151050

0

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30术后30天内心肌缺血发生率47%抚慰剂47/247(18.9%)氟伐他汀27/250(10.9%)p=0.016手术后天数术后30天内心肌缺血发生率%PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.研究结果：次要终点52%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率15129630051015202530p=0.039抚慰剂25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)手术后天数心源性死亡和非致死性心梗发生率%PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.研究结果：血脂变化0-5-10-15-20-25510LDL-C-3%-21%TC-4%-20%HDL-C2%4%TG0%1%抚慰剂〔n=247)

氟伐他汀(n=250)与抚慰剂比P<0.001PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.较基线变化率％1.57mmol/l1.85mmol/l3.31mmol/l5.35mmol/l基线值氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P<0.001P<0.001高敏C反应蛋白白介素-6氟伐他汀显著降低高敏C反响蛋白和白介素-6

研究结果：炎症因子变化PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany不良事件发生率（%）5432104.1%3.1%5.2%3.1%P=0.8肌酸激酶>10倍正常上限氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)P=0.3谷丙转氨酶>3倍正常上限氟伐他汀组不良事件发生率与抚慰剂组相似

研究结果：不良事件发生率PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.结论进行血管手术〔非心脏〕的患者在围手术期间应用氟伐他汀治疗可显著降低心肌缺血事件的发生。

氟伐他汀出色的平安性保障了可以在围手术期肌病发生高危人群中的应用。PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2021;September1,2021;Munich,Germany.DECREASEⅢ思考DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoⅢ思考主要终点47%心肌缺血发生率次要终点心血管死亡与非致死性心梗联合发生率51%37+30天?1血管手术围手术期停用他汀心脏事件发生率增加294名长期应用他汀治疗的患者，进行择期血管手术〔非心脏〕。其中70人中断他汀，中位中断时间3天〔四分位数间距：2.7-8天〕010203040506070持续应用他汀中断他汀治疗事件发生率％心肌缺血心肌梗死心源性死亡心源性死亡/非致死性心梗联合终点16.7%60.0%5.7%30.0%1.8%7.1%5.7%31.4%与持续应用比P<0.05OlafSchoutenetal.AmJCardiol2007;100:316-20.围手术期他汀停药原因：1:顾虑发生肌病和横纹肌溶解。2:局部病人术后出现麻痹性肠梗阻停用他汀

引起炎症因子的“反弹〞

时间hs-CRP(mg/l)loghs-CRP(mg/l)IL-6(pg/dl)

基线1.5(0.94,2.88)0.280.168.40.66周1.0(0.71,2.53)0.200.086.70.4撤药Day11.0(0.81,2.68)0.210.096.80.5Day31.4(0.92,2.76)0.270.127.70.6Day71.6(1.05,3.07)0.300.148.70.8LiJJ,etal.ClinChimActa2006;366:269-73.与6周比p<0.01停用他汀7天时血脂水平较撤药前无变化，然而炎症因子反弹随访时间〔年〕RidkerEnglJMed2005;352:20-284162个病人，8个国家349个中心招募，患者入选前10天发生过急性冠脉综合症。观察应用他汀后，炎症和愈后的关系。排除LDL-C水平，CRP2mg/L随访结束时事件发生率为7.6%,CRP<2mg/l随访结束时事件发生率为5.4%,P=0.006.PROVEIT：CRP水平是心血管事件的独立预测因子再次心梗或心源性死亡的累计发生率％JUPITOR研究17802人入组所有入选人群男性50岁，女性60岁，均无心血管疾病史。LDL-C<130mg/l,CRP2.0mg/l且TG<500mg/l。中位随访时间1.9年，最长5年。随机1:1瑞舒伐他汀20mg/日抚慰剂主要终点：第一次心血管事件的发生第一次心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型心绞痛入院治疗、动脉血运重建，心源性死亡次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2021;359:2195-2207.JUPITOR研究瑞舒伐他汀组CRP较基线降低37%〔P<0.001)主要终点事件较抚慰剂减少44%。(P<0.00001)PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2021;359:2195-2207.卒中任何原因死亡心梗危险比

支持抚慰剂0.601.000.400.801.20支持瑞舒伐他汀(95%CI,0.30-0.70).(95%CI,0.67-0.97)

危险比95%CI0.200.00OR=0.80OR=0.52OR=0.46(95%CI,0.34-0.79)OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)心梗、卒中，任何原因死亡联合终点P值<0.000010.00020.0020.02PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2021;359:2195-2207.JUPITOR研究对于那些外表健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀能降低他们的心脑血管事件。研究者Poldermans认为:

疗效源于他汀多效性——预防斑块破裂、抗炎。他汀组炎性标记物水平显著降低：CRP降低程度为21%，对照组为3%(p<0.001),IL-6levels降低程度为33%，而积极治疗的对照组为4%(p<0.001)。根据此项研究结果可以对PAD的治疗指南进行修改要想改善外周动脉疾病的预后，就应该在手术前早期使用他汀类药物。且对于血胆固醇水平不高的需要外科手术治疗的PAD患者也能受益于他汀类药物，而且用药初期、远期均能获益，因此不要等到手术后才开始他汀类药物治疗。专家点评会议主席

Dr.

Christian

Hamm评述:该研究结论明确，意义重大，对血管外科的未来将产生重大影响。会议共同主席Dr.

Petr

Widimsky称，该研究提示对那些方案接受外科手术、既往存在严重动脉硬化的患者，均应使用他汀类药物治疗，从临床实践来看，此项研究显示了一个新时代的到来，其结论应该被指南所推荐。DECREASEⅢ研究在揭示了令人鼓舞的结论同时也带给我们许多问题,是氟伐地汀的独特疗效还是他汀类药物的共性导致这种差异。这些问题的答案有待进一步的大规模试验证据来揭示。问题与探索思考2术后患者长期服用他汀是否可以进一步减少心脏事件，长期服用的平安性如何？独特的代谢途径确保

极少发生药物间相互作用

与其他通过CYP3A4代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277与CYP4503A4相互作用的常用药物心血管药物

(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药

(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物

(茶碱)免疫抑制剂

(环孢素)辛伐他汀阿托伐他汀来适可不良反响药物积聚来适可的途径较危险的途径CYP4503A4CYP4502C9同样是血管手术，经皮冠脉介入手术〔PCI〕的患者应用氟伐他汀会减少事件吗？思考3Lescol®InterventionPreventionStudy来适可®干预预防研究研究设计Serruysetal.IntJCardiovascIntervent2001;4:165–71主要终点:在PCI术后无MACE-的生存时间成功进行首次PCI的患者1677氟伐他汀40mg,

bid3–4年〔n=844)抚慰剂bid3–4年n=(833)随机分组、抚慰剂对照、双盲、多中心试验。涉及10国57中心。随机研究结果研究结果：LDL-C的改变随机化后年数SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.LDL胆固醇〔mg/dL〕抚慰剂6周氟伐他汀0.51.522.533.5410010015075130P<0.001

38%SerruysPWJCetal.JAMA.2002;287:3215-3222.研究结果：主要终点在胆固醇水平中等的患者中，氟伐他汀显著增加了无MACE的生存时间。MACE发生的危险性下降22%(p=0.01)随访时间〔年〕危险下降

22%无MACE患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.5抚慰剂氟伐他汀2.03.04.01.0P=0.0127SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22无MACE患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.52.03.04.01.0安慰剂氟伐他汀P=0.0004随访时间（年）排除6个月内同一部位再次进行干预的患者(氟伐他汀组46人，抚慰剂组35人〕后，氟伐他汀组与抚慰剂组无MACE发生的生存时间曲线在6个月时就出现了别离。研究结果：次要终点6个月危险下降

33%MACE,主要不良心血管事件.ITT,意向性分析.*应用Cox危险比例模型SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.所有患者MACE0.78〔〕0.0130无再狭窄事件患者的MACE0.67〔〕0.0004P

值*危险比〔95%CI〕支持抚慰剂危险比

（95%CI）0.501.000.250.751.25支持氟伐他汀氟伐他汀降低MACE的发生MACE,主要不良心血管事件;ITT,意向性分析.*应用Cox危险比例模型.SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.研究结果：次要终点事件危险比主要不良心血管事件 0.78〔0.64-0.95〕 0.013心源性死亡 0.53〔0.27-1.05〕 0.068非心源性死亡 0.84〔0.48-1.49〕 0.555所有死亡 0.69〔0.45-1.07〕 0.097心源性死亡/MI 0.69〔〕 0.065所有死亡/MI 0.75〔〕 0.076危险比

〔95%CI〕P

值*支持氟伐他汀支持抚慰剂0.501.000.250.751.501.25危险比〔95%CI〕研究结果试验亚组分析研究结果：糖尿病亚组与服用抚慰剂的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生MACE的危险性降低了51%60非糖尿病–氟伐他汀(n=724)非糖尿病–抚慰剂(n=751)糖尿病–抚慰剂(n=82)糖尿病–氟伐他汀(n=120)无事件发生率(%)0809010001234时间(年)705Arampatzisetal.AmHeartJ.2005;149:329-335下降51%研究结果：多支血管病变亚组氟伐他汀使多血管病变组主要不良心血管事件下降了43%(抚慰剂MACE发生率29.5%VS氟伐他汀组MACE发生率17.7%RR=0.57P=0.002)无事件发生率(%)060809010001234时间年)70单支血管病变组多支血管病变组无事件发生率(%)060809010001234时间(年)70单支血管病变组多支血管病变组p=0.0002(log-ranktest)p=0.19(log-