药理课件抗心律失常

第25章

抗心律失常药antiarrhythmic

drugs1河北医科大学药理教研室苏素文概述2心律失常（arrhythmia):心脏冲动形成和传导异常所致心动节律和频率的异常，此时心房、心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律(heart

rhythm)：即节律心率(heart

rate)：即频率许多情况下均可能发生心律失常，如应用强心苷治疗病人，心律失常发生率接近25%，麻醉和急性心梗时分别为50%和80%以上。概述3心率过快、过慢或心跳节律不同步都会减少心输出量，因此对某些心律失常，需要采用药物治疗。对可能引起心室纤颤的病人，抗心律失常药能挽救其生命，但抗心律失常药对某些病人可能引起致死性的心律失常。因此是否采用抗心律失常药治疗，对不同病人需要认真斟酌利弊。建议没有症状和症状轻微的心律失常应避免使用抗心律失常药。45ECG心律失常的分类6缓慢型：窦性心动过缓、房室传导阻滞等。用异丙肾上腺素或阿托品治疗。快速型：如心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性心动过速和过早搏动将用本章所讲的抗心律失常药物治疗。心律失常也可以采用非药物疗法，如采用起搏器、心脏复律、导管消融术和外科手术等。第一节

心律失常的电生理学基础7心肌细胞膜电位的离子基础快反应和慢反应电活动膜反应性动作电位时程和有效不应期8一、正常心肌电生理静息电位(restingpotential)：心肌在静息状态时，膜内电位负于膜外，约为-90mv，处在极化状态，这是由于心肌细胞内高浓度的K+外流所造成的。动作电位(actionpotential)：心肌细胞兴奋时，先后发生去极化与复极化而形成动作电位。91、正常心肌细胞膜电位的离子基础1、正常心肌细胞膜电位的离子基础1011心肌缺血病变快反应的电活动可变为慢反应的电活动浦氏纤维的自律性增高2.快反应和慢反应电活动快反应细胞0相除极慢反应细胞窦房结房室结Na+内流Ca2+内流部位心房肌心室肌浦氏纤维122.快反应和慢反应电活动143、膜反应性膜反应性:心肌细胞在不同电位水平受到刺激时所表现的去极反应，即刺激所激发的0相上升最大速率（Vmax）与膜电位水平之间的关系。膜反应曲线:Vmax与膜电位呈倒S状曲线，静息电位水平的负值越大，0相上升速度愈快,振幅愈大，冲动传导速度也快15膜反应曲线膜电位16正常奎尼丁600300-100-75-50mvVmax膜电位决定可开放的钠通道的比例174、动作电位时程和有效不应期0相至3相的时程合称为动作电位时程（APD，action

potential

duration）。18有效不应期（ERP，effective

refractory

period）对刺激不产生可扩布的动作电位膜电位复极到-50mV～

-60mV之前反映心肌兴奋性的恢复时间，其时间长短一般与APD（膜电位恢复时间）的长短变化相应。ERP在APD中的比值增大，有助于抑制自律性或终止折返194、动作电位时程和有效不应期20Na+通道激活及失活过程210

mV-80

mV -40

mVM

门：闸门，h

门：失活门二、

心律失常发生机制22（一）冲动形成障碍异位节律点自律性异常后除极和触发活动（二）冲动传导障碍传导减慢、传导阻滞折返激动(一）冲动形成异常231、异位节律点自律性增高正常情况下，窦房结自律性最高，控制全心的活动。心房传导系统、房室结、浦肯野纤维为潜在起搏点。窦房结功能降低，或潜在起搏点的自律性增高，均可导致冲动形成异常，出现心律失常。心房肌、心室肌静息电位水平减小到-60mV以下时，也可出现自律性，引起心律失常。自律性增高：自律细胞4相自动除极加快最大舒张电位负值减小（上升）阈电位负值增大（下降）2425自律性增高（一）冲动形成异常262、后除极与触发活动后除极(after depolarization)：在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，产生触发活动根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极（early

after

depolarization,EAD)迟后除极(delayed

after

depolarization,DAD)早后除极：发生在完全复极之前的2或3相中，主要由于Ca2+内流增多所引起。由于APD过度延长引起迟后除极：发生在完全复极之后的4相中，是细胞内

Ca2+过多，诱发短暂Na+内流所致。触发活动：由一次正常的动作电位所触发的后除极并

触发一次新的动作电位而产生持续性快速性心律失常。2728（二）冲动传导异常291、单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。由于房室传导主要由副交感神经控制，因此，一些房室传导阻滞可采用阿托品纠正。2、折返激动(reentry)折返激动一次冲动经环形通路返回原处而再次激动并继续向前传导的现象30促成折返的形成因素31①心肌组织在解剖上存在环形传导通路②在环形通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导③回路传导的时间足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期④邻近心肌组织ERP长短不一冲动的折返途径可能限定在非常小的心肌组织区域，如房室结或邻近心肌，也可发生在包括心房或心室壁的大部分区域。单个折返早搏；连续折返心动过速、扑动；多个微型折返颤动凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用32折返传导通路的形成33离子通道基因突变导致心律失常长Q-T间期综合征（LQTS）：

SCN5A

HERG（IKr）

KCNQ1（KVLQT1，IKs）房颤：KCNQ1KCNJ1（IRK1）第二节抗心律失常药物的分类35抗心律失常药分类36Ⅰ类-钠通道阻滞药：ⅠA类：适度阻滞钠通道，奎尼丁，普鲁卡因胺

ⅠB类：轻度阻滞钠通道，利多卡因，苯妥英钠

ⅠC类：重度阻滞钠通道，普罗帕酮Ⅱ类-β肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔

Ⅲ类-延长动作电位过程的药物：碘胺酮

Ⅳ类-钙拮抗剂：维拉帕米抗心律失常药的作用机制371、降低自律性2、减少后除极与触发活动3、改变膜反应性而改变传导性4、延长不应期，终止及防止折返的发生1、降低自律性38抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流；促进K+外流而增大最大舒张电位。奎尼丁抑制快反应细胞4相Na+内流维拉帕米抑制慢反应细胞4相Ca2+内流苯妥英钠促进K+外流2、减少后除极与触发活动39早后除极：促进或加速复极，减少早后除极的发生;抑制早后除极的内向离子流（Ca2+).迟后除极：钙拮抗药和钠通道阻滞药，降低细胞内过多Ca2+和减少Na+内流，减少迟后除极所致的触发活动3、改变膜反应性而改变传导性40增加膜反应性改善传导，取消单向阻滞减弱膜反应性而减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞，终止折返激动苯妥英钠、利多卡因促进K+外流

fi

增加最大静息电位

fi

0相除极和传导速率加快

fi消除单向传导阻滞苯妥英钠改善传导1ABC41奎尼丁抑制Na+内流fi0相除极和传导速率减慢fi

单向阻滞变双向阻滞fi

消除折返2ABC424延长不应期,终止及防止折返的发生延长APD、ERP，但延长ERP更为显著奎尼丁，普鲁卡因胺，胺碘酮抑制Na+通道缩短APD、ERP，但缩短APD更为显著，ERP/APD

具有抗心律失常作用利多卡因，苯妥英钠使邻近细胞不均一的ERP趋向均一的药物也可阻滞折返的发生4344第三节常用抗心律失常药45作用机制和作用特点：阻滞快Na+通道，减少Na+内流抑制动作电位0相的除极速率Vmax，减慢传导，终止Na通道依赖性折返激动阻滞作用的强度：IB<IA<IC46I类Na+通道阻滞药IA类：适度阻滞钠通道，抑制Vmax约30%,减慢传导，延长复极（广谱）IB类：轻度阻滞钠通道，抑制Vmax约10%，略减慢传导或不变，加速复极（室速）47IC类：重度阻滞钠通道，抑制Vmax约50%，明显减慢传导，对复极影响小（房颤、危及生命的室速）4849共同作用：1、主要影响快反应细胞2、广谱抗心律失常作用奎尼丁普鲁卡因胺丙吡胺(舒达平)I类Na+通道阻滞药IA

类奎尼丁quinidine最早使用的抗心律失常药茜草科植物金鸡纳树树皮中分离出的生物碱抗疟药奎宁的右旋体金鸡纳制剂用于治疗疟疾数百年历史，1918年时发现治疟过程中，病人兼患的房颤转为窦律增加死亡率，近年少用50【体内过程】吸收:口服吸收良好，2小时达峰浓度。F为70%~80%分布:血浆蛋白结合率80%~90%，心肌中药物浓度可达血药浓度的数十倍。需进行药物浓度监测代谢:在肝中代谢成羟化物，仍有一定活性排泄:20%为原形，经肾排泄中毒解救措施：属弱碱性，酸化尿液可加快原形排泄51奎尼丁quinidine【药理作用】多受体阻断作用适度阻断Na+通道（介于IB、IC类之间）阻断K+、Ca2+通道阻断a受体、M受体52奎尼丁quinidine1、降低自律性抑制Na+、Ca2+内流，降低自律性。治疗量对快反应细胞（浦肯野纤维）的抑制作用较强，抑制异位起搏（治疗早搏）对正常窦房结影响较弱病窦综合征时明显抑制窦房结的自律性53【药理作用】2、延长不应期抑制K+通道，减少3相K+外流，延缓复极过程，延长APD和ERP（延长Q-T间期），消除折返激动心肌缺血时，心肌细胞膜通透性增高，K+外流增加，浦肯野纤维的ERP缩短或长短不一，容易引起折返，奎尼丁能延长ERP，并使之均一化，消除折返54【药理作用】3、减慢传导速度（有差异）减慢快反应细胞、心房内、心室内传导（通过减少Na+内流，降低0相上升速率和幅度，减慢传导，治疗室速）加快房室结传导（M受体阻断作用），治疗房颤房扑55【药理作用】4、其他作用：抑制Ca2+内流：降低心肌收缩力阻断α受体：扩血管作用阻断M受体：抗胆碱作用56【药理作用】广谱抗心律失常治疗房颤、房扑治疗室性及室上性心动过速治疗频发性室上性或室性早搏防止电转律后的复发57【临床应用】消化道症状：用药早期常见中枢神经症状（金鸡纳反应）：久用耳鸣、头痛、视、听力障碍，与剂量有关心血管反应：低血压、心动过缓、心衰，严重出现奎尼丁晕厥或猝死过敏反应：皮疹、血管神经性水肿、血小板减少症58【不良反应】【药物相互作用】59肝药酶诱导剂（苯妥英钠、苯巴比妥）可加速奎尼丁的代谢，降低血药浓度，需增量肝药酶抑制剂（普萘洛尔、维拉帕米、西咪替丁）减慢奎尼丁的代谢，提高血药浓度，需减量与地高辛合用时，降低肾清除率，增加血药浓度，应减少地高辛量奎尼丁昏厥和猝死是偶见而严重的毒性反应。发作时患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性室上性心动过速，甚至心室颤动而死。这是过量时心室内弥漫性传导障碍及Q-Tc过度延长所致。60奎尼丁晕厥的处理1、立即行心肺复苏：人工呼吸、胸外心脏按摩、电除颤等（也可用利多卡因或苯妥英钠）2、静滴异丙肾或注射阿托品：使心率>110次/分3、补充碳酸氢钠或乳酸钠→提高PH61普鲁卡因胺procainamide【药理作用】【临床应用】【不良反应】1）对心脏作用与奎尼丁相似但较弱；

2）仅有微弱的抗胆碱和α受体阻断作用。广谱，与奎尼丁相同，长期口服不良反应多，现已少用。静脉注射可抢救利多卡因无效的室性心律失常。同奎尼丁，久用可出现自身免疫性红斑狼疮样综合征62IB

类63轻度阻断Na+通道，促进K+外流选择作用于希浦纤维和心室肌：用于室性心律失常（窄谱）

利多卡因

苯妥英钠

美西律（慢心律、脉律定）

妥卡尼局麻药，1963年开始用于治疗心律失常，成为室性心律失常的最有价值的一线药物。【体内过程】口服吸收良好，首关消除明显，仅3%进入血液循环，口服易致恶心呕吐，常静脉给药在肝中代谢仅10%以原形经肾排泄利多卡因

lidocaine64【药理作用】1、降低自律性：选择性作用于心室内浦肯野纤维，消除异位节律点2、缩短APD，相对延长ERP：降低兴奋性，有利于消除折返3、改善传导/减慢传导：65利多卡因

lidocaine药理作用66治疗量对正常心肌传导速度无影响高浓度减慢传导病理状态：缺血心肌：减少0相Na+内流，减慢传导，变单向为双向阻滞，取消折返低血钾和心脏扩张时：促进3相K+外流，增大最大舒张电位，使0相除极速率、幅度增大，加快传导，有利于消除折返【临床应用】窄谱，室性心律失常急症抢救心梗引起的室早、室速、室颤（首选药）【不良反应】毒性较小中枢神经系统：嗜睡、头晕等心脏毒性：窦性过缓、房室阻滞等。利多卡因lidocaine67注意事项68心功能不全者，利多卡因负荷量降低，静滴速度应有所减慢心梗病人体内α1-酸性糖蛋白增加，利多卡因与其结合而降低游离药物浓度。对利多卡因耐受。苯妥英钠phenytoin

sodium【药理作用】与利多卡因相似与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒时的迟后除极及触发活动【临床应用】室性心律失常（不如利多卡因）强心苷中毒所致心律失常首选药69IC

类70主要影响心房肌、心室肌、希-浦纤维明显阻滞Ｎa+通道：↓传导↓自律性抑制K+外流→↑APD、ERP缺点：明显致心律失常作用，增高病死率氟卡尼、恩卡尼仅用于危机生命的顽固性室性心律失常，不宜用于其他心律失常普罗帕酮（丙胺苯丙酮，心律平）71【药理作用】明显阻滞钠通道，减慢传导、降低自律性抑制K+通道，延长APD、ERP，减慢传导的程度超过延长ERP的程度，易引起折返,致心律失常阻断β受体（化学结构与普萘洛尔相似）阻断Ca2+通道可致哮喘，心动过缓和负性肌力作用【体内过程】72

初始口服给药时，首过效应明显，F低

长期给药后首过效应减弱，F可达100%

血浆蛋白结合率>90%

在肝脏代谢

肾脏排泄广谱，室上和室性心律失常不宜与其他抗心律失常药合用，避免心脏抑制【不良反应】消化道：恶心、呕吐、味觉改变心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰73【临床应用】明显抑制Na+通道，抑制K+、Ca2+通道

1）降低自律性减慢传导速度延长ERP、APD用于室上性和室性心律失常（其他抗心律失常药无效）不良反应严重，致死性的心律失常（强抑制K+通道）74氟卡尼flecainideⅡ类药 β-肾上腺素受体阻断药当交感神经兴奋、儿茶酚胺释放增多，激动心脏β受体，增强起搏电流和Ca2+电流导致心肌自律性增高促进K+外流，增大舒张电位，使膜反应性增强，使传导速度加快，缩短ERP，故易引起快速性心律失常75普萘洛尔Propranolol76具旋光性，左旋体既有受体阻断作用也有膜稳定作用，右旋体仅有膜稳定作用药用品为消旋体自1964年用于临床，至今仍广泛应用发明者James

Black于1988年获诺贝尔医学奖【药理作用】降低自律性窦房结、心房及浦肯野纤维运动及情绪激动时作用明显高浓度减慢传导速度

（膜稳定作用）明显延长房室结ERP77普萘洛尔Propranolol1、室上性心律失常：窦速、房颤、房扑和阵发性室上速2、对与交感神经兴奋（运动、焦虑、甲亢、情绪激动等）有关的各种心律失常效果好3、对甲亢、嗜铬细胞瘤诱发的室性心律失常有效78【临床应用】【不良反应】79窦缓、房室传导阻滞、低血压、心衰禁用病窦综合症、房室传导阻滞、支气管哮喘和慢性肺部疾病慎用糖尿病美托洛尔80选择性β1受体阻断药，无内在拟交感活性。比普乃洛尔的作用弱。不良反应较轻。阿替洛尔长效β1受体阻断药，抑制窦房结和房室结自律性，减慢房室传导，对希－浦系统也有抑制作用。用于室上性和室性心律失常，可用于糖尿病和哮喘患者，但剂量勿过大。艾司洛尔短效β1受体阻断药，抑制窦房结和房室结自律性和传导性。用于室上性心律失常。静注后数秒显效，t1/2：9min不良反应：低血压和轻度抑制心肌81Ⅲ类药：延长APD的药物属广谱抗心律失常药选择性延长心房肌、心室肌和浦肯野纤维的APD和ERP，有利于消除折返延长APD的机制：阻断K+通道较少影响传导速度胺碘酮、索他洛尔、多非利特8283口服、静脉注射给药均可。口服吸收差而慢，

F约40%血浆蛋白结合率95%肝内代谢，半衰期长胆汁肠道排泄。仅1%肾排多通道阻滞剂，阻滞ⅠKr、ⅠKs、ⅠKur、背景钾流(ⅠKl)、ⅠNa、ⅠCa-L不良反应较多，可能与其分子中含有碘有关84胺碘酮

amiodarone【药理作用】1、降低自律性：窦房结和浦肯野纤维；阻断钠、钙通道和β受体阻断作用2、减慢传导速度：浦肯野纤维和房室结；阻断钠、钙通道3、延长APD和ERP：阻断K+通道4、扩张血管平滑肌：阻断α、β受体85胺碘酮

amiodarone【不良反应】1、心脏毒性：心脏毒性较小窦性心动过缓、房室传导阻滞、伴Q-T间期延长的室速、静脉注射致低血压宜停药，纠正电解质紊乱，升压药，碳酸

氢钠or乳酸钠（对抗停搏后出现的酸中毒）86胺碘酮

amiodarone2、心脏外不良反应：肝功能异常：药物性肝炎或脂肪浸润，转氨酶高眼角膜微粒沉淀：不影响视力，停药可消退神经系统：共济失调、震颤，减量或停药后消退皮肤：光敏性皮肤，与剂量疗程有关，皮肤蓝色变，停药后消退甲状腺：甲亢或甲减，停药消退，少数需治疗肺脏：长期大量服药，间质性肺炎或肺泡纤维性肺炎。需停药糖皮质激素治疗。【不良反应】87索他洛尔

sotalol88作用机制：非选择性β受体阻断药，可减慢房室传导；同时选择性阻断Ikr，明显延长APD和ERP不良反应较少。过量会延长Q-T间期禁用于低血钾、肾功能减低，遗传性长QT综合症溴苄铵Bretylium89作用机制：延长心室肌和浦氏纤维的APD和ERP，对自律性和传导无影响临床应用：静推，治疗室颤和预防再发作。不良反应长期使用耗竭NA发生低血压多非利特新近开发的特异性钾通道（IKr）阻滞药延长APD的作用具有反向使用依赖性，易诱发Tdp长期口服可维持房颤复律后的窦性心律主要以原形经肾脏排泄9091Ⅳ类药

钙拮抗药阻滞L-型钙通道，防止钙内流并防止细胞钙超载而发挥作用电生理效应：抑制慢反应细胞的动作电位、减慢房室结的传导速度代表药：维拉帕米92维拉帕米93（异搏定，戊脉安）【药理作用】降低自律性：窦房结和房室结。减慢传导速度：房室结延长不应期：房室结ERP延长