XXXX晚期NSCLC治疗年终大盘点A

2014晚期NSCLC治疗进展回顾2014年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗2014年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗比分较丸阿犁法骗替旁尼漂与络化蒜疗邻治缎疗E笔G判F狡R常慈见大突岂变(骆D矛e渣l在1姐9职/盼L宽8象5句8桨R汽)晚羞期N怪S盲C海L匪C患悉者敲的O晕S的封两闲项育大瘦型浪开阴放I妻I钟I期丛临晶床认研貌究L炸U破X架-市L阵u围n彩g饱3布&硬L愈U替X虚-稿L例u筝n革g登6研似究概设枝计Y仓a竿n磁g朋J仆C嫩H莫,烟e怕t慎a成l葡,丈2别0捞1绕4租A督S尤C消O叫A浓b新s已t熊r雹a隐c死t父8雁0散0律4栏.IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+健择，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔)R合续并O瞧S分城析沾：L篇8间5斑8薄R位抛点辞突爹变振，艘阿遭法桐替脂尼奸不视优斧于锋化掘疗Y嚼a蚊n侍g守J骑C盏H瓣,军e吓t猾a赌l斑,概2肤0血1拼4爷A仔S桃C鞠O准A戚b蓬s更t张r盯a继c晓t耍8抬0拜0撤4锐.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600吉西非衣替暗尼/厄泄洛础替叨尼轻疗闭效朱差狐异惩：外辣显旋子1孩9逗D暮e牲l撑v衡s确.计L屿8刷5淋8吐R100%80%60%40%20%0%012243648100%80%60%40%20%0%012243646P=0.04PFSOS时间(月)时间(月)外显子19缺失(n=22)：1年TTP68%；中位TTP24个月L858R突变(n=10)：1年TTP40%；中位TTP10个月外显子19缺失(n=22)：1年OS95%；中位OS

38个月L858R突变(n=10)：1年OS

80%；中位OS

17个月P=0.04Jackman,ClinCancerRes20061007550250061218243036外显子19缺失(n=23)：1年OS90%；中位OS

34个月L858R突变(n=11)：1年OS

44%；中位OS

8个月P=0.01时间(月)OS(%)Riely,ClinCancerRes2006H争o阅w义a兼r呢d辨W规e牛s全t鼠2盆0助1返4静A棉S纤C壳O家D温i尾s设c季u羊s锻s筝i驼o虚nEGFR-TKI联合化疗第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗化疗第二代EGFR-TKI联合cMET抑制剂第二代EGFR-TKI联合HDAC抑制剂第二代EGFR-TKI联合IFGF1R抑制剂EGFR-TKI如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药P箩a疗o惕e捡t任a固l贸.休2咸0办1虹0易.E悦G公F属R突阅变辆患枝者况耐年药超后狱的蜂处佣理突蛙变亡选脑择监性E劲G白F棵R抑挺制观剂A犹Z洗D返9亲2危9邻1治剧疗E诱G乓F仅R抑搁制腔剂彻耐剂药N肺S香C爽L划C患闸者畅的旨临肯床凶活趣性研见究烤设殿计A斧Z壮D溉9浆2即9弱1是倘一矛种岩突坡变永选博择脖性文不吐可惹逆E伶G追F顺R抑古制德剂在E栋G毅F侍R迫-旷T招K白I敏炉感俘型贸和T军7炕9载0嗓M耐孟药邪突嗓变刺型永临然床板前唐肿魄瘤单模养型线中熊均轰证片实削有咳效兴，墨且摊对敲野悦生概型E羞G最F外R几食乎澡没济有歇作矮用主榆要笋终誓点患：E弊G锈F指R其-帽T是K孩I难迷治知性注患哭者(亚童洲/西逗方)的始安洗全丢性岁与压耐熄受染性次催要屯终凤点优：莲定纲义M足T译D，限药逐代氏动循力律学风和请初共步垄疗吓效J斑a幕n信n刮e粒P彩A递,鸭e待t键a贺l营.腔2殿0斧1逝4和A迎S屿C疤O找A剧b柏s医t益r伶a惊c伏t款8璃0谜0安9断.T790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检片剂T790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检T790M+T790M+T790M-T790M+队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mg6个研究组剂量递增未根据T790M状态预选扩大队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测安秤全谅性猎小紫结任对何咏剂豪量瞒均笨未拳观棚察满到午剂扩量挑限更制寨性思毒就性未趋能贯明嚷确M复T地D，貌不饿同泊种黎族晨间迁的键毒挤性要无溉差哲异J杠a匙n澡n看e县P都A神,垦e达t犬a毛l里.秆2差0扔1幼4累A铜S姜C惰O扫A租b亚s爪t卖r剥a帖c拼t拆8南0众0迷9忙.不良事件,%20mg(N=21),%40mg(N=57),%80mg(N=74),%160mg(N=60),%240mg(N=20),%总计(N=232),%所有级别10091889510093≥3级192822252524不良事件致减量0202102不良事件致停药524754严重不良事岩组命缓末解够率J避a站n笑n胖e恨P手A自,恰e羽t绩a呜l及.芽2呀0粘1与4乓A上S督C慎O摄A尼b吃s隔t聪r换a鲜c六t泽8马0拜0础9矮.靶病灶自基线最大变化(%)

(所有可评估患者,剂量递增和扩大队列[N=205])首例患者给药：2013年3月6日数据截止时最常缓解持续>9个月ORR=53%(109/205)；不同种族的ORR无差异DCR(CR+PR+SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR无缓解20mg40mg80mg160mg240mgN(205)2057615512ORR(%)5544545867T铃7稻9长0断M惊+和T臣7糟9号0脖M勾-亚丝式组崇的O债R屡R旱(中倒心嗓检纹验)J府a宾n困n奴e巡寿P廊A窜,钥e丧t仆a折l危.树2珍0淡1歼4卷A蜂S挪C霉O辈A填b萝s拉t元r遍a越c查t盏8职0除0进9猾.靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M+可评估患者,扩大队列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQD靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M-可评估患者,扩大队列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQDT欢7京9法0鲁M状稻态线与P耳F占SJ猜a轰n动n蒜e杆P跨A解,牲e末t励a蒸l泥.著2以0姥1砌4责A锅S帽C酱O斥A肝b茂s史t英r隶a擦c添t帝8伙0袄0命9队.时间(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(n=155)T790M-(n=55)C甲O攀-营1归6眨8戒6正蠢在步进甩行脱的I趟/萌I完I期F未I绝H研使究主践要稻入犹组呀标偏准E宜G住F逆R活趣化侦突底变肌的厉晚光期扶或关复气发N捐S攻C键L束C既股往芬接播受解抗E嗓G模F幸R治嫁疗近准期切获混得明活堡检稠或拨愿呼意废在报研被究胃期袜间搁接您受策新富的愿活蚁检仅I守I期义研摊究抗E来G箩F坦R治燃疗顷期喊间去疾阿病欣进垫展入莲组杠研灰究孕时聪活开检陈示T旬7设9厚0胁M阳都性S仓e霸q愿u合i扔s史t纵L诉V吉,伟e擦t洲a伶l胡.幼2稠0幼1窝4菠A饮S构C附O笛A汗b姻s皇t防r挨a路c失t唇8偶0误1梢0村.主要终点：I期研究：安全性,PKII期研究：ORRDOR(RECISTv1.1)分期1(剂量递增分期)分期2(RP2D评估)TIGER研究X扩大队列2线患者既往1种TKI进展后立即治疗>2线患者≥2种TKI或化疗后进展CO-1686治疗21d/周期:增加至MTD500mgBID625mgBID750mgBIDI期柴和I栗I期趴扩景大满队珠列碑患无者如的卧最隐佳怨疗飘效S卷e采q廊u尺i申s毕t搭L鹊V缩慧,吉e劣t衫a跨l众.体2柳0铅1咐4在A番S婆C佩O著A茶b微s梳t挂r棵a锁c宇t悲8猪0梁1垃0遇.在治疗剂量范围内中心确认的T790M+患者(N=40)6040200-20-40-60-80-100自基线变化(%)100目前ORR：58%900mgBIDFB/500mgHBr750mgBIDHBr治疗进行中625mgBIDHBr1000mgBIDHBr*********************************P厦F让SS侦e插q返u粗i宋s牲t芳L盟V嫌,狡e氏t峡a誓l泳.啄2怕0葬1缓4彻A追S苹C伪O愿A往b象s勤t烛r奔a静c栋t损8灿0胀1抢0妄.I期和II期扩大队列在治疗剂量范围内中心确认的T790M+患者(N=40)1.00.80.60.40.20.0060120240300360420PFS(天)PFS中位PFS未达到目前估计>12个月180不连良间事披件发须生禁率印>额1惭0屿%捧的终治迁疗斥相芝关驾不悟良很事醒件副*册(语N冶=馆7转2独)*排腾除蹲恶赖性扰肿仍瘤芹相供关幸不耍良症事慈件(如渠疾缝病铺进返展)S荷e汁q晃u妖i城s颜t佳L妈V涂,皂e齿t摄a祥l晨.迁2辨0乖1晨4倡A斗S农C围O票A暮b艺s左t渣r吗a锋c鸽t浇8意0叼1鲁0茂.1级2级3级4级恶心,%191410高血糖及糖耐量减低,%1911220腹泻,%19400呕吐,%13130食欲下降,%101010肌痛,%10100QT间期延长,%4470不浇同E逐G姑F吃R班-场T冲K处I药设物伙初讨步甘疗况效赤的炕比倒较T混h斧o刚m析a迹s企L财y悼n皂c担h喜.皮2孟0谣1列4钩A鸣S零C齿O停D勇i漠s映c斑u叼s遍s财i间o静nRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼/西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO168658%Inc.AZD929165%22%不嘱同E测G爹F出R陈-盐T基K艘I药晕物睬的盐毒响性另比百较T幅h饺o仁m非a罪s脊L肺y槽n齿c网h胁.平2住0景1斜4少A傍S遇C响O稼D同i太s危c兔u宴s糟s调i卡o灿n任何级别(3级)腹泻皮疹间质性肺炎/呼吸短促IncBSQT间期延长厄洛替尼57%80%1%NRNR阿法替尼/西妥昔71%97%NRNRNRCO168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD929120%27%3%1%HM6171321%24%10%0%换赴化星疗网？继桌续T股K凭I？还甲是烘继崭续T笔K穴I挂+化沉疗病？目袍前它临蓝床掌实酒践哨条多件谎下座，袖一鹿代T膛K资I耐呀药部后笛如类何摘处专理揭？含E炸G远F对R突窜变的涌晚驰期N烈S考C府L屈C厄窗洛圾替声尼根贤据R枕E陵C应I钱S疑T的P下D根厌据祝医靠生判螺断厌的P责D*P骨F挣S梦1P养F置S戚2*医乳生厅判哨断坝：店症继状欢进俊展掠、榆多降发凡性恋进贷展摆、眠威凤胁价主性要边器橡官悲等若。厄荒洛臂替断尼P着I：K冷P寒a希r朽k2元0势1胳4散E择S核M革O更卸新副：A屿S她P拒I替R神A帖T性I验O序N（I玻I期请研梅究而）T穗K卡I进具展份后利持里续T先K叼I治鞋疗唯是炭可沟行续的主瞒要置终形点梳：P汗F攀S进展后继续厄洛替尼

N=93PFS1（中位，月）11.0PFS2（中位，月）14.1结枯果：牢进围展捐后肿继顶续违厄虽洛淹替弓尼揭的派患愧者P头F问S附1和P味F玩S送2相嘴差3撇.配1个乎月吉鼻非芬替胁尼吉闹非暴替益尼+培叼美茫曲蚀赛/铂首类培李美夹曲抄赛/铂够类主没要舰终凝点器：P扛F融S伴E膏G戒F料R突帜变致的晚醉期N撞S皂C开L荷CN毛=衣2票6来5根蛇据R洒E悉C饥I挽S伐T的P钱DP隐I：T亏o翠n名y宽M增o石k吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292熄0饶1宰2年绞第1季蠢度瞒开门始系入戴组著；蓄入查组剧人酿群登来示自驶欧狡洲/日吨本/亚识洲2昌0施1锦4裕E孕S布M阳O更地新何：I谊M级P雷R茄E盛S悠S（I轰I虫I期固研欠究屑）T寸K闯I耐悦药摊后T蜻K滥I仿+化挂疗爷并仿不传优烘于该单丙纯杠化薄疗2你0代1骂4年响晚牲期N治S继C缺L油C治且疗滤主扔要众进赖展E吧G叼F豪R突溪变编患议者绣的塑治锻疗刺及礼耐怕药最后律的芬处颤理A理L穷K阳淘性摊患漆者外的剪治论疗咳及葱耐坟药亡后封的既处简理化盆疗党进抓展非锐常停见勉突晓变秤靶善点彩的鞋新侄药则研淘发免父疫项治麦疗P真R繁O芝F股I类L朝E辨1定0塌1治4：屑研情究落设区计M献o习k打T云,肾e倒t桐a脊l唐.唇2咐0穴1动4鹊A税S锐C蛇O普A疾b叙s蕉t填r止a她c昏t着8蒜0撕0抖2牲.a采杂用轮标织准A血L飘K尘b讽r硬e蜓a板k宝-圣a软p搅a脖r厨t薪F券I受S锣H分渴析子法形确臭定A鞭L触K状念态b分蔬层柔因朵素杰：E句C言O俊G变P邮S今(偿0紫/风1狼v盘s梦.粮2略)，奶亚套裔v溪s锹.非洲亚俘裔李，洗和订脑漂转劲移(存藏在v准s饺.不辽存柏在)c通聚过I气R乔R进圾行党评碗估主要终点PFS(RECIST1.1独立的影像学审查[IRR]次要终点ORROS安全性患者自述结果(EORTCQLQ-C30,LC13主要入组标准中央FISH检测aALK阳性局部晚期，复发或转移的非鳞状NSCLC既往无全身治疗ECOGPS0-2疾病可测量允许治疗后稳定的脑转移N=343克唑替尼250mgBIDPO持续给药(n=172)力比泰500mg/m2+铂Q3w≤6个周期(n=171)Rb进展后交叉入克唑替尼组研光究印结吵果M沾o候k厚T以,科e民t未a扭l焦.办2车0丈1债4松A碧S骗C雪O惕A汤b冈s嫩t障r感a涌c突t齐8瞒0笔0旅2德.数咳据幅截辅止伙日撇期铃：2蛇0慢1胖3年1亚1月3乡丰0日a通规过I局R凤R进愧行浸评奶估b单锹侧传分坑层l撕o五g暂-而r唤a象n蠢k检碰测10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9个月化疗(n=172)中位PFS=7.0个月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb<0.0001时间(月)次肺要键终秘点穿：O租R经R和O善S克态唑纠替泪尼忧的另客平观雁缓幅解汉迅顽速秀且桂持牛久6爆8天%犯的邻患坦者姐仍疤在掘随目访呜中铃，却两慎组登的填中尘位完O府S慢并撞未扎达市到并迁未彩观闪察蛋到恢显形著韵的摩差般异糕(笔H洁R述:慈0天.瞎8很2钳;捞9夏5良%羽C华I应:大0侦.处5注4汪-坟1南.导2否6貌;座P范=寻0妻.甲1厌8贩0顿)并推未款因侍交唇叉摔可无能跨造截成叠的候潜由在对干羡扰搭效糖应乌而唇对票分须析遍进皂行甘校险正1炮2情0拉/啦1借7坝1拦(练7矮0糕%朴)辆化醒疗者患摔者穗在饲疾字病引进涨展无后叹接仙受秋克蚂唑白替件尼虏治理疗a通严过I府R生R；b在设交仪叉各至四克叛唑汪替纳尼帐组简之味前庆；c走P伍e紫a萝r适s复o棚nχ坚2检鲁测芽；d在政客泥观丝式缓授解椅患罪者滨中少；e症K何a望p椅l背a畜n言-舟M竟e精i坛e历r法等；f爬B滥r拔o否o翁k碑m款e分y斯e期r孤-呀C猎r护o总w吉l阴e样y法M算o祥k泛T躬,相e酬t魔a不l攻.观2泳0栏1催4及A辱S窝C编O坑A戏b什s科t钱r专a沈c蹲t粒8碌0沉0堆2窄.克唑替尼(N=172)化疗b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)95%CI(精确)67-8137-53治疗差异，%(95%CIc)29(20-39)Pc<0.0001中位至缓解时间，d周(范围)6.1(2.7-41.4)12.1(5.1-36.7)中位缓解持续时间，d,e周49.022.995%CIf35.1-60.018.0-25.1任经何棍原础因拐的凝常巡寿见不缸良终事还件(肢发铲生能在贫≥明2忙5盲%错患篮者昏中街且月组因间挥差鲁异科≥裂5躬%倡)由征于渴治水疗增相婆关A徐E而欠永亮久油终闲止落治峡疗摸：欧克击唑娇替前尼劫组5直%蓬v粱s冷.化筑疗煌组8师%b未馆报营告躬任撕何嫩与网治睁疗鸣相痒关兰的5级A巡寿E；1例妙化缺疗姑组资患餐者猫在殖交务叉急至妄克玩唑听替桑尼诉组划后企发与生5级除治伸疗帜相摊关四肺伶炎办事蔬件a并和未绞对守不欠同洋治编疗忙持戒续终时披间拖进错行粥校伐正迹；b在障交验叉么至猎克融唑民替凡尼阁组详之舒前创；c集替群辈术每语M调o根k摄T妙,骡e金t遣a者l弯.庙2少0献1锈4箭A板S法C调O勿A伴b每s育t受r贫a受c酷t倘8在0课0施2间.化疗组发生率更高克唑替尼组(n=171),%化疗组(n=169),%b任何级别¾级任何级别¾级恶心561612食欲下降302351乏力293382中性粒细胞减少c21113015虚弱130251贫血90329A膏S芬C迫E蔽N男D馒-调1研缴究独结屿果神：C萍e蕉r跌i晨t石i患n绸i拐b治吩疗膊晚棕期A勒L量K+N逐S鲜C预L闭C研恐究例设间计洗：K痰i豪m梅D典W倍,声e掉t情a港l胞.闹2扑0届1拖4扎A渡S伴C时O步A矩b绞s惹t航r锈a裂c牌t概8独0坛0民3壶.主徒要提目旗的疯：致确下定C住e颈r敏i喷t椒i绍n董i驶b的钉抗等肿帽瘤单疗瓜效兄和祝安稿全足性*9例A填L册K康+患匀者炸存祸在N峰S闪C烘L山C之显外阳的虹肿汗瘤*辆*仇均址接居受冶克奖唑美替骆尼选治浆疗印，脏其宁中5例梅也欲接悬受a前l月e猎c半t窝i戴n井i劣bA习L义K厘i刃:鞋A犁L答K抑引制允剂逐；R剃D装:推肠荐驰剂加量在11个国家20个研究中心进行的重要I期全球研究扩展分期评价750mgRDALK+肿瘤患者，N=255*ALK+NSCLC肿瘤患者，N=246未接受过ALK抑制剂治疗N=83接受过ALK抑制剂治疗**N=163较石之角基士线保的裕最限佳占百迎分拿比嘉变爷化家(它N宣S根C便L浊C毯)*语基乞线监可宵测基量角疾监病圾且慈至归少顺具炎有笨一瓶个韵基慰线肿后肠评什估闲值岩的殿患宰者(目园标店病配灶果缓袖解所情将况浇未述知瞒或边总易缓震解衔情吹况娘未勾知)K露i抢m揪D梅W带,扑e索t仓a绒l蓝.砍2龙0溜1众4受A辨S堵C招O禾A袍b鸣s香t宽r悔a递c牺t耻8既0眠0佩3页.100806040200-20-40-60-80-100接受过ALK治疗未接受过ALK治疗N=228*最长直径总和的最大百分比变化(%)A合L婆K+N烛S线C置L惕C扛患炭者量的丧P截F奸SK目i痒m沟D底W膛,愤e缺t栽a经l铃.下2拿0童1渴4练A近S悠C教O筋A津b累s孩t圈r骂a石c妙t点8精0苍0赌3基.0020406080100369121518概率(%)时间(月)中位值:不可估计(95%CI8.31,不可估计)12个月时的PFS率:61.3%中位值:8.21个月(95%CI6.70,10.12)12个月时的PFS率:39.1%中位值:6.90个月(95%CI5.39,8.41)12个月时的PFS率:28.4%接受过ALK抑制剂治疗(N=163)未接受过ALK抑制剂治疗(N=83)总体(N=246)基旦线士脑膝转渗移乓患悼者C热e凳r象i雄t鄙i纯n括i蛇b总布缓攀解违情浆况K火i器m热D纺W纪,菠e养t片a榴l蚁.旦2柜0擦1宋4拿A处S免C滤O联A欺b孙s须t蕉r音a乓c负t签8脏0仁0水3色.疗效指标接受过ALK抑制剂治疗未接受过ALK抑制剂治疗所有患者脑转移患者数9826124ORR(95%CI)(%)50.0(39.7-60.3)69.2(48.2-85.7)54.0(44.9-63.0)中位DOR(95%CI)(月)6.93(4.80-8.54)NE(5.52-NE)7.00(5.45-9.69)6个月DOR(95%CI)(%)53.1(36.5-67.1)65.9(35.4-84.5)56.3(41.9-68.4)中位PFS(95%CI)(月)6.70(4.86-8.38)8.31(4.63-NE)6.90(5.39-8.38)6个月PFS(95%CI)(%)52.3(40.9-62.5)65.6(42.7-81.2)55.1(45.0-64.1)2即0前1叉4年备晚摆期N骡S质C赤L桥C治豪疗询主圆要企进滴展E火G巷F洲R突斩变己患弃者闻的覆治归疗壳及滨耐裳药毛后刚的况处类理A剪L功K阳滚性各患及者错的记治巴疗君及伴耐社药政后咳的身处向理化办疗认进造展非津常日见剥突摩变蠢靶仓点胳的如新滋药脏研很发免赠疫傍治夹疗力嫌比晒泰蚁用猫于E械G论F金R突讲变筋患觉者谜的幅疗弓效Y父a技n暑g扛C篮H慰,倒e涉t风a旱l服.房诚2假0令1敏2架A乱S宪C护O忙A声b颠s截t帖r幻玉a吩c拢t译L裹B铃A趁7薪5垒0洞0钳.S吉c投a迈g垦l扑i稠o暴t值t杆i白G要V葬,捏e隆t洲a推l筛.欠J峡C讽l鸭i肤n青O阿n盲c划o多l暖.谱2剂0委0磨8集;停2浴6摸(件2筹1鞭)裕:戚3睁5牲4虎3门-病5没1.2%Progression-freesurvival(probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-freesurvival(months) 03 69 12 1518 2124 2722%Gem/cis

Pem/cisLUX-Lung6LUX-Lung3Gem/cis(n=122)Pem/cis(n=115)MedianPFS(months)5.66.9力菌比博泰富联赛合祝及狗单帅药潮治伍疗A否L茅K+患千者散的欧疗蹈效06121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.81ALK(N=70)中位PFS7.3个月铂类/力比泰，任何线铂类/力比泰，一线ALK(N=56)中位PFS8.5个月非铂类/力比泰或SA力比泰，任何线

力比泰单药，二/三线ALK(N=51)中位PFS5.5个月ALK(N=31)中位PFS4.4个月时间(月)时间(月)时间(月)时间(月)PFSPFSPFSPFSS洗h抬a季w乌A检T傲,塞e峰t缺a厨l纷.案A姻n俘n承O逗n芽c询o受l脉.议2脖0孤1登3口;转2怪4倘(狭1迁)损:脸5喜9岛-场6冈6颠.P佳R她O锁F敢I准L步E抽1厌0故0有7：乞与郑多贵西览他眯赛败相乘比横，牲力欲比私泰沿疗鲁效估更斤好S慌h窝a窄w梁A趋T条,煮e罢t涉a据l乖.爱N冲E沙n炮g色l岩J繁M库e灯d嘴.吓2仪0锐1厕3发;妈3四6权8嗓(稿2妄5棵)颂:纪2赤3虑8宗5回-比9婶4艰.

克唑替尼

(n=172a)力比泰(n=99a)多西他赛

(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P0.0004<0.0001P狭F砌S淹(久%重)1乘0恨08景06瞎04轰02移000注5扰1跳0嘱1成5定2南0溪2回5T必i额m找e扶(阁m错o始n届t圈h抛s悼)1矛7沸2顷9福3伐3罚8权1揭1辫2蜘0戒9膀9开3停6怒1时2私3居1旺0暗7涝2央1雾3卧3异1姑0N千o崭.馅a禽t植r护i逝s岔kC秆r鉴i膜z扛o仰t杨i圣n养i咸bP快e页m资e挺t昂r妖e棉x半e残dD左o哀c厕e毅t诊a歪x昨e嘴la泽:治界疗丈人起群锻克弓唑杰替矩尼凉组1例嫁患辞者坐因擦未祥接弟受透治顶疗后而澡排鞋除概，添化锡疗污组3例且患纱者耀因旋未年接茅受镇治阅疗杠而尊排嫩除;纸b故v荷s搂.克畜唑让替据尼根金据慈不姑同倚胸坝苷党酸烛合设成烟酶(酿T馆S和)表捏达算比界较松力脖比帖泰蹲联境合长顺无铂离与竭健扬择昼联帜合环顺危铂懂治恶疗企非舌鳞N街S僵C您L嚼C：而以剥生谎物怠标浑志听物摔分册层劲的袍随排机I敢I期步研密究隐设宝计研究目的：评估TS表达在非鳞NSCLC患者中是否是力比泰/顺铂相对于健择/顺铂的预测因素18岁，晚期非鳞NSCLC，根据免疫组化评估TSATS阴性AP*6

(n=83)GP*6(n=76)R1:1TS阳性AP*6(n=77)GP*6(n=79)R1:1比较比较比较(交互检验)主要终点：RR(治疗组与TS表达的交互检验)次要终点：PFS或OS(治疗组与TS表达的交互检验)安全性力比泰/顺铂：力比泰500mg/m2+顺铂70mg/m2d1,q3w健择/顺铂：健择1000mg/m2+顺铂70mg/m2d1,健择1000mg/m2d8q3wA蛮:分间析盒了纵共3元1鹅5例违患茶者酱至打少郑接惯受1次傲研帐究熟药女物磁治诊疗(调无整I型T旅T购)A谈h辆n兔M限J债,委e谱t狮a掀l好.送2夫0批1堤4蛛E倍S杠M雾O嘉A弄b晴s闹t糠r纹a名c告t怎L谁B防A宅4帆2活.O莫R筑RP擦=汗0揉.酸0刊0献0铸8P葡=愤1初.导0P趣=旁0术.生0宋2P趁=课0震.棉3垫4研矩究素者融评伯估交镰互摊检般验P屡=睛0盆.亮0晴0注8苍4独寒立吗评阔估交乖互顾检堪验P棍=萍0挂.量0袜0季7膝7A奖h傻n础M夫J肌,啊e蹲t恒a挪l风.桥2浊0础1芝4星E娃S自M炊O敏A检b侧s接t欠r心a朱c要t萍L专B肯A竿4观2暑.P顽F蚂S

中位PFS(月)95%CIPPem/CDDPinTS(-)(n=83)6.45.0-7.90.01Gem/CDDPinTS(-)(n=76)5.54.1-6.9Pem/CDDPinTS(+)(n=77)5.94.7-7.20.57Gem/CDDPinTS(+)(n=79)5.34.4-6.2

交易互宋检业验P叨=罗0穴.含0锋71.00.80.60.40.20.005101520时间(月)PFS数舍据允界粱值锡日白期价为2漂0析1闻4年6月2佳8日A皆h故n版M烧J咐,安e河t尸a帅l离.耽2嗽0武1看4已E灵S风M尤O冶A江b交s滚t引r么a签c烫t扔L欢B续A挣4粥2粮.O帆S

mOS(月)95%CIPPem/CDDPinTS(-)(n=83)未达到-0.86Gem/CDDPinTS(-)(n=76)28.326.6-30.0Pem/CDDPinTS(+)(n=77)19.010.7-27.40.36Pem/CDDPinTS(+)(n=79)14.48.6-20.2

交互检验P=0.321.00.80.60.40.20.00102030时间(月)OSA委h誓n趟M西J境,丸e趋t喘a瓦l诞.尝2香0躬1艰4队E势S删M亡O投A均b肯s攀t料r训a兴c碰t漆L匹B赛A柜4忍2虏.T絮S分减组垒与O允S多搞变泰量镜分垒析唱显向示侄，T恩S阴景性尘表福达(督H美R请=冬0辉.柜6偷4议;夸9琴5反%青C束I小:盼0南.必4居5蚊-储0蜻.箱9御0钓)，非更悄年缝轻(妙H植R愧=训0残.沟6煤2晕;9惨5禾%芝C竖I脑:咬0估.离4药4运-捞0创.臂8储8颠)和E站G黎F亿R突景变(确H块R虾=捕0衣.艳4显5照;盈9绝5含%状C系I管:垄0泊.翁2办8步-天0披.龄7满1权)与捆更困长榜的O乒S显娇著亩相暑关

中位OS(月)95%CIP胸苷酸合成酶阴性(n=159)30.326.4-未达到<0.0001胸苷酸合成酶阳性(n=156)15.211.5-21.0

1.00.80.60.40.20.00102030时间(月)OSA炭h翼n药M拴J朝,洪e解t膀a忧l衡.盈2烦0偷1耍4秧E宜S辈M狐O字A乞b斤s您t去r崖a据c盼t孩L删B层A使4曾2就.E感S日M申O专剂家攀点静评句和找解眯读T总S到杂底电是亦预霉后协因棒素卸？稻还互是梅预境测藏因崇素津？（侧但麦至既少蛛没蒸看铅出伴来抓是绢力殿比辩泰循的度预雹测过因磨素无）T棉S表怎达捏的停检认测蛮：箭免吗疫各组各化(财?同)还丸是R析T残-炕P着C鸽R(球?愁)；届标挂准罚化百仍男是垫问士题究！药达物耽基宏因流组境学产标凉志纷物取仍押仅沉限企于骄临也床羡研替究舌阶祸段织，昂目芝前渴无开数氧据雾支相持萍可戚用膜于建临滴床医实的践岂进奴行酬患患者准的眠筛订选S抄c殃a徐g良l稍i纱o巨t骗t劣i捕G萝.2滚0斩1韵4址E注S碧M糟O后D索i众s动c令u涨s不s袜a已n锋t日L顶B崭A妙4亏0,怒L校B瓣A大4肠1朝,溜L屋B牌A柄4灭22钥0晌1膛4年统晚炭期N棉S存C足L鞠C治驼疗尤主薪要米进雪展E姑G俩F壮R突黎变厌患馅者势的落治管疗启及地耐勾药烛后僚的中处咸理A扁L贵K阳促性厚患移者素的净治狮疗蓝及握耐浙药绑后粗的诉处众理化屿疗杜进日展非灿常竭见余突裕变逃靶池点狸的捎新品药列研牛发免馒疫吉治鉴疗B疑R河F旱1厉1事3掘9辟2粗8：乐研惯究宇设浊计–队奸列A单臂、开放、II期研究NSCLCBRAFV600E突变既往接受1线治疗N=20扩大队列**Dabrafenib150mgbid中期无效性分析Green-Dahlberg2阶段设计如前20例中<3例缓解则判定为无效并中止研究N=20第一阶段N=20第二阶段主要终点：研究者评估的ORR(研究成功的定义为ORR30%)次要终点：PFS，缓解持续时间，OS，安全性，耐受性与人群药代动力学*根据研究方案调整07版本，入组6例接受一线治疗患者**随着研究方案调整07版本队列A扩大以更好地在总共78例接受二线治疗患者中评估ORR以提高至少能获得60例中心确认的BRAFV600E突变事件的概率P游i海a方c恨h工a嘴r朋d萄D肿,呀e集t易a货l序.数2保0侵1母4方E申S歉M姥O馒L匠B竹A哑3会8邮.队尘列A：就中赴期帐分盲析前从2流0银例区患匪者镜的逝初咳步宜疗侮效慰数巴据烘显核示捏对怜于层转博移薄性笑B纪R词A鹅F直V筹6图0夫0乱E诱突缠变迎型青N遵S酷C贼L暑C图患蜜者仍具拿有颜良躬好怕的蜜临忘床刺活略性O徐R岗R凝=茎4棵0亲%呀(和8叫/酬2声0榆P赞R茎)毙；误D吵C爱R踏=阶6勿0搁%D启a孟b王r猪a唱f谊e编n笋i垂b技的墨安药全萌性咽特泥征榆与苦既毁往然该福药张在零黑督色袋素俘瘤百中呈的嘴研月究售报再告编一房诚致最佳确认的疗效PRSDPD吸烟史*不吸烟**吸烟，40包年***吸烟，40包年最佳疾病评估时的最大变化率(%)a图中排除了3例患者：1例在治疗第6天时因出现新病灶而为PD，基线后位评估靶病灶；2例在基线后疾病评估前发生严重不良事件(SAE)而中止治疗P行i候a转c苗h射a绒r眯d提D段,屠e摧t桥a垃l伍.云2堂0屑1挡4各E副S掩M豪O著L凤B爽A民3扇8叹.2线伸治优疗纱研缎究岂者防评碌估洗的泊最楼佳庆确历认帮疗晕效aa一算线监患痕者(倦n神=糠6搅)炭:战P闪R挣=叙3膊;复S肤D苗=价3bS序D定走义浅为届满吹足S床D至楚少1砌2周(预上设右为柜进夕行奶第益二侍次懂基共线粘后起疾宇病师评岗估向的制时这间)最佳疗效二线+所有接受治疗人群n(%)(N=78)PR25(32)SD19(24)PD23(29)未评估11(14)RR(确认的CR+PR)(95%CI)(%)32(21.9-43.6)DCR(CR+PR+SD)(95%CI)(%)56(44.7-67.6)P床i犯a揭c掏h狠a拆r散d佛D监,泻e锣t捕a池l显.女2摸0映1碌4具E坟S侧M录O体L幕B叹A岂3特8央.2线鞠治跟疗孔研白究肠者碗评庸估厚缓钩解拆的拨持粱续矿时弃间(存n检=要2晕5对)N=25,n(%)进展12(48)仍在进行13(52)缓解持续时间<6个月11(44),4l例仍在治疗>6个月14(56),9例仍在治疗>9个月10(40),8例仍在治疗>12个月6(24),4例仍在治疗中位缓解持续时间(DOR)：11.8个月(95%CI:5.4,未达到)治疗持续时间(月)既往接受针对转移性疾病的全身抗癌治疗方案的数量P伤i幻玉a硬c外h呜a映r浪d配D槽,劣e塘t拼a鸭l膀.裕2坛0桃1授4善E萍S蚁M盖O震L西B欺A哥3好8旁.≥2线缓解者N=25，n(%)进展12(48)仍在进行13(52)缓解持续时间23(29)<6个月11(44),4例仍在治疗>6个月14(56),9例仍在治疗>9个月10(40),8例仍在治疗>12个月6(24),4例仍在治疗严门重燥不狗良范事称件严重不良事件(SAE)所有接受治疗的患者n(%)(N=64)任何35(42)致命(5级)：颅内出血1(1)2例患者皮肤鳞状细胞癌10(12)

发热5(6)

基底细胞癌4(5)

射血分数减少2(2)

肺炎2(2)P常i鞭a恨c尼h吊a混r检d彩D殖,崖e崭t坚a肝l筝.腰2授0冷1说4摸E挥S样M粉O狸L篮B奖A冬3隐8头.N烈e偿r与a禾t错i询n并i立b揉±替叮西梳罗糕莫中司插治悦疗H触E葛R衣2突钥变N忽S滤C肢L泽C的蚂全订球出随协机I沿I期屑研当究托设永计主耗要雾终经点罪：O赏R租R次枪要膏终土点兼：C恒B病R，预缓主解絮持客续诵时陪间贩，P杆F过S，O棍S，愈安男全拔性亏，鸦健诊康丈状迈态探熔索羽性情终里点篮：P右K，爹相罗关纸性控研木究(肿船瘤倍组宪织派与范血众浆)，康暴弃露-疗街效欺相畅关携性一线或后线IIIB/IV期NSCLCHER2突变Neratinib240mg/dNeratinib240mg/d+替西罗莫司8mg/w*R如12周时2例缓解则扩大至共39例患者第一阶段第二阶段PD时允许交叉*如达首召个筹周你期聪可畜耐仪受鸟，校则飘替逮西寨罗助莫设司刑剂栽量盏递休增腐到1径5煮m宏g筑I彼V每批周*气*强茂制声性铸进惹行宜抗滔腹春泻隆的梨预旋防是性谢治烧疗复，火方份案厉为肤高峰剂赵量轮洛河派污丁腾胺捡治爷疗2誓1天B陷e阳s痰s戚e郊B矩,考e闯t赶a悼l样.旺2衡0繁1俗4留E姨S沾M压O蝇A针b敢s神t方r室a浑c壤t幼L胶B劣A的3流9岗.疗忙效–况I期贴分仰析*3例次缓挖解斑中2例首得翠到住确缴认联；绳*剧*默包天括具缓卫解刺和S侧D1确2周轿患纤者未喝观说察烘到凑H冰E朝R女2俘突邪变陶类冷型键与脊疗搜效鲜的东相扒关志性交汁叉查入剃组军患镰者闭：今S草D妻且绘仍炎在锡治摔疗悄中类1抵例添；穗P舌D长4被例最佳疗效Neratinib(N=13)Neratinib+替西罗莫司(N=14)部分缓解(%)021*疾病稳定(%)5479疾病进展(%)460起效时间(d)—39,41,43临床获益率(%)**3164中位随访时间(m)2.23.9B到e挥s酸s站e洞B禾,政e贱t锈a贼l穴.统2肆0费1足4颈E浪S己M居O垮A坟b勺s悬t航r车a励c驴t枣L越B贯A场3恶9搞.P个F企SB常e嫩s秤s畏e珍B做,托e粱t科a皆l凑.术2按0鸣1木4绘E屿S桌M崇O煎A意b晕s旬t呜r住a盗c蝴t谋L扯B仪A同3丙9制.3贩-生5级氧治急疗侍相写关眉不廊良险事遭件不良事件Neratinib(N=13)Neratinib+替西罗莫司(N=14)3级(发生率>10%)呕吐021%腹泻8%14%呼吸困难8%14%恶心014%4级不良事件呼吸困难8%0血尿酸增加8%0心肺骤停8%05级不良事件胸腔积液8%0脑血管意外8%0呼吸衰竭08%B嫂e抚s犹s超e希B也,际e鉴t模a京l葛.铁2链0掌1锋4灾E晒S移M厨O吗A岸b苦s蔬t塞r茫a阀c蹄t白L京B手A劣3送9研.所武有4疫-逗5级减不开良宪反预应什均栽认食为就与N进e灵r每a肺t萄i遥n逃i绕b无课关2陵0作1以4年桑晚亏期N任S厌C形L庙C治浇疗签主轨要期进凶展E捏G闲F亦R突音变环患螺者伐的茫治忘疗讯及绳耐览药受后墨的通处妈理A看L趣K阳秤性钱患篮者前的爪治钳疗冲及已耐趟药葱后桃的筋处粒理化预疗堵进晃展非读常职见饿突攻变具靶盗点斤的难新敬药脖研枪发免态疫辉治乡丰疗K萌E胃Y少N霞O符T宇E伴-沈0呆0奶1：盈研痒究分设泰计N丽S舍C只L逃C扩蹦大厘队乒列宪研厉究玻设类计(造N萝=烈3朝0缠7监)非随机(N=33)PD-L1+2次治疗非随机(N=40)PD-L1+2次治疗至少1次含铂随机(N=144)PD-L1+1次治疗至少1次含铂随机(N=45)PD-L1+初治非随机(N=45)PD-L1+1次治疗至少1次含铂Pembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*娱前1页1例息患闹者描随邮机熊分严入2泻m绢g障/竭k薯g疯q塌3父w和1鞋0木m灭g遗/驱k顺g逗q兵3难w组秀，栋剩血余3捕4例俗患系者加随绑机吹接施受1欧0吓m观g舅/彼k肯g蜡q蹦2烂w和1热0满m屯g辈/笛k先g谊q惭3票w组*赠**申*垫非念随摧机半队征列餐的4摔5例闯接鞋受2店m刘g舅/颠k鸟g滩q野3臂w的嘉患列者荷分服析阳截木止兄日燃期剂为2浴0滚1贵4年9月1悼1日数仆据少截车止害日炭期真：2夺0婚1板4年3月3日主镇要坛终示点她：爷O侄R斑R德(香R蚂E波C