生产过程管理与风险控制

生产过程管理与风险控制第1页，课件共61页，创作于2023年2月生产管理模型生产过程人法机物环第2页，课件共61页，创作于2023年2月

本次课题内容药品的生产管理风险控制生产过程防止污染和交叉污染技术生产过程中防止混淆技术药品生产关键工艺控制技术药品包装工艺控制技术第3页，课件共61页，创作于2023年2月一、药品的生产管理第4页，课件共61页，创作于2023年2月内容介绍：药品生产管理的总原则批号管理药品生产的时间管理收率和物料平衡“四防”原则第5页，课件共61页，创作于2023年2月药品的生产管理法规要求第一节原则所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。第6页，课件共61页，创作于2023年2月药品的生产管理药品生产管理总纲：依法生产报批批准工艺工艺规程岗位SOP批生产记录工艺流程产品处方/配方关键参数质量控制点操作过程与工艺要求的符合性生产过程管理的符合性过程可追溯工艺验证第7页，课件共61页，创作于2023年2月药品的生产管理注册变更指导《已上市化学药品变更指导原则》执行备案、审批、重新申报等第8页，课件共61页，创作于2023年2月药品的生产管理批号管理：第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。第9页，课件共61页，创作于2023年2月原料药批号管理原料药生产批次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。第10页，课件共61页，创作于2023年2月批号管理保证均一性批号编制唯一性第11页，课件共61页，创作于2023年2月药品的生产管理生产时间管理生产计划又称生产大纲，它是根据销售计划所确定的销售量，在充分利用生产能力和综合平衡的基础上，对企业所生产的产品品种、数量、质量和生产进度等方面所作的统筹安排，是企业生产管理的依据。在无菌药品生产计划管理中，不建议采用三班满负荷生产，因为这样没有办法保证有效的清洁和消毒以销定产，确定批量的一致性第12页，课件共61页，创作于2023年2月生产时间管理时限管理第一百九十七条（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；

（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。第五十六条应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。第13页，课件共61页，创作于2023年2月生产时间管理时限管理目的控制灭菌前后或者过滤前后微生物水平产品在存放过程中可能会发生降解，实际上对物料存放周期的考察第14页，课件共61页，创作于2023年2月药品的生产管理收率与物料平衡一百七十条（二）5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；一百七十五条（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；第15页，课件共61页，创作于2023年2月物料平衡的计算方法物料平衡的定义

物料平衡的计算公式

收率的计算公式第16页，课件共61页，创作于2023年2月物料平衡的定义物料平衡

产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。

第17页，课件共61页，创作于2023年2月计算方法物料平衡的计算公式

收率的计算公式第18页，课件共61页，创作于2023年2月药品的生产管理生产过程管理“四防”原则防污染和交叉污染：生产过程中防止人的污染及物料之间的交叉污染；防混淆：规定每一房间或设备、容器标明产品或物料名称、批号、数量的状态标志；防差错：对关键工序采取复核的方式，防止因人为原因造成的差错第19页，课件共61页，创作于2023年2月二、生产过程之污染控制技术第20页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之污染控制技术卫生是药品生产的基本保障。由于药品的特殊性（双重性），受污染的药品不但不能“治病救人”，反而可能“致人死命”。卫生对于药品的生产，尤其是无菌制剂的生产，无论怎样强调也不算过分！第21页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之污染控制技术法规要求第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；

（二）采用阶段性生产方式；

（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；

（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；

（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；第22页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之污染控制技术（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；

（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；

（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、第23页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之污染控制技术

易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；

（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；

（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。

第一百九十八条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。第24页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之污染控制技术污染就是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯净或不适用时，即受污染。简单的说当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染。尘粒的污染就是指产品因混入不属于它的尘粒而变得不纯净。（非活性污染）微生物的污染：由微生物引起的污染。（活性污染）第25页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之污染控制技术污染的四大媒介：从生产过程的各环节可以总结出造成污染和交叉污染的四大媒介：空气---药品暴露的环境空气质量水------药品制造过程中重要的“物料”人体---药品制造者（潜在的最大污染源）表面---厂房、设施、设备、物料等表面第26页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之空气污染控制技术防止空气污染措施为建立洁净厂房空气过滤：控制引入室内的全部空气的洁净度利用组织气流排污提高房间或区域间的压差防止交叉污染综合净化措施第27页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之水污染控制技术防止水系统污染过滤循环保温流速材质清洁、消毒第28页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之人污染控制技术工作服材质常规纤维：疏松、散乱，不能阻隔微粒！合成（聚脂）纤维：单根纤维、织法紧密、能有效阻隔微粒！防静电！不产尘！第29页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之人污染控制技术工作服着装要求：密闭不要形成“气箱”不能有破损手套：美国环境科学与技术学会在其推荐准则RP-CC005中给出了洁净室用手套需要具备的特性及对手套的测试方法。

第30页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之人污染控制技术洗手的重要性用流水（如自来水）洗手，能使手上的致病微生物减少80%；用皂液充分洗手，再用自来水冲洗能使致病微生物减少95%。洗手后正确使用消毒剂能使致病微生物减少到99%。第31页，课件共61页，创作于2023年2月正确洗手的步骤第32页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之人污染控制技术正确洗手的步骤：手心搓手心；手心搓手背；手指交叉；手心搓拇指；手心搓手腕。第33页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之人污染控制技术正第二十四条

清洁验证：（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。第34页，课件共61页，创作于2023年2月生产过程之人污染控制技术（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。第35页，课件共61页，创作于2023年2月三、生产过程之防混淆控制技术第36页，课件共61页，创作于2023年2月内容介绍：定置管理标识管理第37页，课件共61页，创作于2023年2月定置管理日常工作中我们经常回遇到：工作场所摆得零零乱乱，以及工作空间有一种压抑感；找一件东西，不很清楚他放在何处？要花较长时间才找到他；车间有用和无用的物品同时存放，活动场所变得很小；作业场所车道被堵塞，行人、搬运无法通过；第38页，课件共61页，创作于2023年2月定置管理“定置”是定置管理中的一个专业术语。是根据安全、质量、效率和物品自身的特殊要求，科学地规定物品摆放的特定位置。“定置管理”是研究工作现场活动中的人、物、场所三者的关系，并科学地将物品放在场所（空间）的特定位置的一门管理科学。说它是科学，是因为它是研究物品的特定位置，从人、物、场所相互关系的内在联系上寻找解决生产现场各工序存在问题的方法，从而达到优化企业物流系统，改善现场管理，建立文明生产程序的目的。定置管理是避免混淆的需要，是现场美观的需要。第39页，课件共61页，创作于2023年2月定置管理定置管理内容

1、生产厂区的定置内容

2、车间定置内容

3、库房定置内容

4、办公室定置内容第40页，课件共61页，创作于2023年2月定置管理现场定置步骤1．进行工艺研究

2．对人＼物结合的状态分析

3．开展对信息流的分析

4．定置管理设计5．定置实施6.定置检查与考核第41页，课件共61页，创作于2023年2月定置管理工艺研究工艺研究是对生产现场现有的加工方法、机器设备、工艺流程进行详细研究，分析是否需要和可能用更先进的工艺手段及加工方法，从而确定生产现场产品制造的工艺路线和搬运路线。依物的流程去向，一般可分为预处理、搬运、检查、停滞、储存等几个环节。同时分析工序的加工条件、经过时间、移动距离，从而确定合理的工艺路线，运输路线，使改进后的现场达到人、物、场所一体化。第42页，课件共61页，创作于2023年2月定置管理作业研究：分析操作者与设备、设施的位置，从而确定哪些用具、物品、产品需进行定置。分析操作者的操作动作，去掉作业中不合理状态，清除人和物结合的不紧密状态，消除生产、工作现场无秩序状态。第43页，课件共61页，创作于2023年2月定置管理对人、物结合的状态分析定置管理要在生产现场实现人、物、场所三者最佳结合，首先应解决人与物的有效结合问题，这就必须对人、物结合状态进行分析。人与物的结合间接结合直接结合第44页，课件共61页，创作于2023年2月标识管理标识的基本要求简约统一严格鲜明实用第45页，课件共61页，创作于2023年2月标识管理质量管理实施要点1：防止因“人的失误”导致的品质问题。方法：合格品与不合格品分开放置，用颜色加以区分。质量管理实施要点2：防止未校验的计量器具被使用。方法：对不合格的计量器具隔离，用颜色标识，防止被误用。质量管理实施要点3：能正确地实施点检。方法：计量仪器按点检表逐项实施定期点检。第46页，课件共61页，创作于2023年2月四、药品生产关键工艺控制技术第47页，课件共61页，创作于2023年2月杂质第三十九条原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准。第四十条

按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。第四十一条

应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。第48页，课件共61页，创作于2023年2月称配及物料转移工艺控制技术称量称量法规要求第五十二条

制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行第五十三条

产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第49页，课件共61页，创作于2023年2月第二十八条生产操作：（一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。称配及物料转移工艺控制技术第50页，课件共61页，创作于2023年2月称配及物料转移工艺控制技术称量的风险点：称量环境依据指令(按照指令的品名与数量)核对物料(品名规格、批号效期、状态)选择计量器具(选择与物料重量与精度要求相一致的计量器具，经校准和调零)准确称量复核

及时记录与标志第51页，课件共61页，创作于2023年2月称配及物料转移工艺控制技术物料转移物料转移是指在从一个岗位转移到下一个岗位。转移路线转移过程中污染防护泄漏不密闭物料转移分为直接转移和间接转移第52页，课件共61页，创作于2023年2月称配及物料转移工艺控制技术间接物料转移使用敞开的容器或者有盖子的容器进行配料和传送优点：灵活、清洁程序简单缺点：泄漏风险不密闭污染风险不均一风险第53页，课件共61页，创作于2023年2月称配及物料转移工艺控制技术直接物料转移通过固定的连接，如管道、软管等设备，产品通过这些连接从一个设备传送到另一个设备，中间不需要物料桶运输优点：密闭系统，防止污染自动化生产生产顺序清晰，不易混淆第54页，课件共61页，创作于2023年2月称配及物料转移工艺控制技术直接物料转移缺点卫生区域很大技术复杂清洁程序复杂不能进行牧师检查验证增加第55页，课件共61页，创作于2023年2月混合工艺控制技术混合工艺目的是保证配方均一性，确保一批中每份样品具有相同的成分容器旋转型混合方式容器固定型混合方