疼痛的治疗药物

疼痛的治疗药物第1页，课件共130页，创作于2023年2月一、疼痛与镇痛药

（PainandAnalgesics)疼痛：伤害刺激–传入–痛感觉–痛反应表现：感觉疼痛的同时伴有运动性、植物性内脏反应和情绪变化。疼痛的性质包括锐痛、钝痛两种类型：锐痛（刺痛、快痛）：特点：感觉清楚、尖锐、定位明确、迅速发生和消失、伴情绪变化。第2页，课件共130页，创作于2023年2月钝痛（灼痛、酸痛、胀痛、绞痛）（1）灼痛：特点：形成慢、时间长、定位差、不易忍受，伴随自主神经系统反应；（2）酸痛、胀痛、绞痛，属内脏或深组织痛，性质不易描述，定位很差、伴情绪变化和内脏躯体反应；一、疼痛与镇痛药

（PainandAnalgesics)第3页，课件共130页，创作于2023年2月镇痛药（analgesics）是一类作用于CNS缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急慢性疼痛。1806年德国药师从阿片中提取获得吗啡;20世纪50年代前后合成了哌替啶、美沙酮、埃托啡和芬太尼等一系列具有吗啡样作用的强效镇痛药物。镇痛药的概念

第4页，课件共130页，创作于2023年2月（一）中枢镇痛药

（二）解热镇痛药

（三）抗神经痛药镇痛药分类

（四）抗偏头痛药临床用于治疗疼痛药物包括（五）解痉止痛药第5页，课件共130页，创作于2023年2月1）天然品：

吗啡

(morphine)、可待因

(codeine)2）人工合成品：哌替啶（pethidine,度冷丁dolantin)3）其他：罗痛定

(rotundine)、曲马朵

麻醉性镇痛药镇痛药分类

第6页，课件共130页，创作于2023年2月（一）非选择性环氧酶抑制药:1、水杨酸类：2、苯胺类：

3、吡唑酮类：4、有机酸类：乙酸类、丙酸类、烯酸类

（二）选择性环氧酶抑制药：

尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布

解热镇痛药分类镇痛药分类

第7页，课件共130页，创作于2023年2月1)抗癫痫药：苯妥英钠2)抗抑郁剂：阿米替林3)

局部麻醉药：利多卡因4)

其他药物：神经妥乐平抗神经痛药镇痛药分类

第8页，课件共130页，创作于2023年2月抗偏头痛药5-HT受体阻断药：美西麦角5-HT1受体激动剂：舒马曲坦麦角类生物碱：麦角胺β受体阻断药：普萘洛尔钙通道阻滞药：尼膜地平镇痛药分类

第9页，课件共130页，创作于2023年2月镇痛药分类

解痉止痛药维生素K：V-k3硝酸酯类：硝酸甘油M受体阻断药：阿托品第10页，课件共130页，创作于2023年2月

二、常用镇痛药简介

Thebriefintroductionofanalgesics

讲述内容

★（一）中枢镇痛药:★（三）治疗神经痛的药物:★（二）解热镇痛药:第11页，课件共130页，创作于2023年2月1）天然品

吗啡

(morphine)、可待因

(codeine)2）人工合成品哌替啶（pethidine,度冷丁dolantin);安那度(anadol)；美沙酮（methadone);镇痛新

(fortral又名喷他佐辛pentazocine);二氢埃托啡

(dihydroetorphine)；（一）麻醉性镇痛药第12页，课件共130页，创作于2023年2月3）其他曲马朵

(tramadol)罗痛定

(rotundine)布桂嗪(bucinnazine

又名强痛啶

)

现开发新药：依那朵林、舒芬太尼等（一）麻醉性镇痛药：第13页，课件共130页，创作于2023年2月（一）麻醉性镇痛药：

吗啡(morphine)【药理作用】（中枢、心血管、平滑肌、免疫）

1、中枢神经系统作用：（1）镇痛、镇静、欣快感；（2）抑制呼吸；（3）镇咳；（4）其它：缩瞳、恶心、呕吐、抗利尿；第14页，课件共130页，创作于2023年2月2、心血管系统：扩血管，降血压，增高颅內压；3、平滑肌：兴奋胃肠、胆道、输尿管平滑肌、奥狄氏、膀胱括约肌；（一）麻醉性镇痛药：第15页，课件共130页，创作于2023年2月（一）麻醉性镇痛药：4.抑制免疫系统：抑制淋巴细胞增殖减少细胞因子的分泌减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用抑制HIV蛋白诱导的免疫反应作用机制第16页，课件共130页，创作于2023年2月吗啡受体脑内分布

mechanismofaction阿片受体亚型及功能脑啡肽Nnkephalin抗痛系统抗痛系统研究史第17页，课件共130页，创作于2023年2月吗啡受体脑内分布

脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质：

疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受；

边缘系统：

情绪及精神活动。

蓝斑核：

欣快感;中脑盖前核：缩瞳；

延脑孤束核：镇咳、抑制呼吸、交感张力降低；极后区、孤束核：胃肠道活动；迷走神经背核等部位：胃肠道活动；回肠及输精管等部位

亦存在吗啡受体。

mechanismofaction第18页，课件共130页，创作于2023年2月

阿片受体亚型及功能已发现8种亚型，介绍清楚的几种：μ1：镇痛、镇静、欣快感、依赖性；μ2：呼吸抑制，降低胃肠运动；Δ：镇痛、抑制呼吸、降血压、欣快感；Κ：镇痛、镇静、缩瞳；Θ：镇痛、抑制呼吸、降血压、缩瞳、欣快感；Σ：呼吸兴奋、心率加快、升压、扩瞳、幻觉；

mechanismofaction第19页，课件共130页，创作于2023年2月脑啡肽Nnkephalin脑内阿片受体的存在，意味着脑内有相应内源性配体存在。继后从脑中分离出两个具有吗啡样活性的五肽物质：甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）垂体中分离出有：

α、Β、γ-内啡肽（endorphin）等

mechanismofaction第20页，课件共130页，创作于2023年2月痛觉冲动产生传入神经末梢释放谷氨酸、P物质痛觉冲动传入中枢痛觉产生释放内源性阿片肽激动阿片受体抑制腺苷酸环化酶促进K+外流、减少Ca2+内流谷氨酸释放减少P－物质释放减少突触后膜超级化阻滞痛觉信号的传递产生镇痛作用morphinereceptor抑制腺苷酸环化酶促进K+外流、减少Ca2+内流谷氨酸释放减少P－物质释放减少前膜递质释放↓、后膜超级化阻滞痛觉信号的传递产生镇痛作用特定的神经元

mechanismofaction第21页，课件共130页，创作于2023年2月（一）麻醉性镇痛药：适应症：烧伤、创伤、术后痛、晚期癌痛、内脏绞痛及心绞痛胆绞痛和肾绞痛需加用M胆碱受体阻断药如atropine【用途】

(1)镇痛：第22页，课件共130页，创作于2023年2月（一）麻醉性镇痛药：1、抑制呼吸：2、扩张血管：3、镇静：药理基础【用途】

(2)心源性哮喘：第23页，课件共130页，创作于2023年2月（一）麻醉性镇痛药：(3)止咳：可待因用于治疗干咳无痰的病人。(4)止泻：一般以阿片酊配成复方制剂用于严重单纯性腹泻的治疗。【用途】

第24页，课件共130页，创作于2023年2月【临床药动学】吸收：口服易吸收，首过效应明显，生物利用度低，常用皮下注射（SC）30分吸收60%。分布：游离型分布到全身，可透过胎盘屏障，小量通过血脑屏障，PPBR：33-37%;代谢:

肝60-70%与葡萄糖醛酸结合；10%脱甲基成去甲吗啡；20%为游离型；排泄：大部分自肾排出，小量经乳腺及胆汁排出，血浆t1/2为2.5-3.5小时；第25页，课件共130页，创作于2023年2月【不良反应】(1)一般反应:

恶心、呕吐、眩晕、呼吸轻度抑制等。

(2)耐受性与成瘾性:

产生依赖性，戒断症状，虚脱。(3)急性中毒：三联症呼吸慢瞳孔小昏

迷第26页，课件共130页，创作于2023年2月【禁忌症】

(1)诊断未明的急腹症；(2)支气管哮喘、阻塞性肺疾病；(3)哺乳期和分娩止痛；(4)颅外伤、颅内高压；(5)避免长期大剂量用药；第27页，课件共130页，创作于2023年2月同类药与吗啡比较可待因：作用弱、成瘾性小、主要治疗干咳；哌替啶：无镇咳、无便秘、因兴奋中枢现已少用;安那度：起效快、时间短、短时止痛，成瘾轻；美沙酮：与吗啡相同，时间长，成瘾慢，可脱毒;第28页，课件共130页，创作于2023年2月埃托啡：作用强、毒性小，松弛平滑肌，舌下含服；曲马朵：不影响呼吸、心血管、无便秘，久用成瘾；强痛啶：作用弱，用于头疼、神经、炎性、外伤痛；镇痛新：部分激动剂，升血压、加快心率、可脱毒；同类药与吗啡比较第29页，课件共130页，创作于2023年2月依赖性的治疗

“戒毒”三步法：（一）戒毒第一步：脱毒治疗（二）戒毒第二步：康复治疗（三）戒毒第三步：回归社会第30页，课件共130页，创作于2023年2月（一）戒毒第一步脱毒治疗主要缓解或消除吸毒者戒断综合症，减轻患者的不适反应，解除病人的痛苦。主要采用药物治疗第31页，课件共130页，创作于2023年2月1、阿片受体激动药：原理：替代药物递减疗法。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ-受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失，在两周内可达到平稳脱毒的目的。（一）戒毒第一步第32页，课件共130页，创作于2023年2月2非阿片类受体激动药：非阿片类药物仅起辅助治疗作用。可乐定、洛非西定成瘾者停药后，蓝斑核放电增加，出现戒断症状。可乐定、洛非西定抑制蓝斑核放电，从而减轻戒断症状，故可用于脱毒。（一）戒毒第一步第33页，课件共130页，创作于2023年2月

四梯度戒毒方案

(1)前23d给阿片受体激动药；

(2)随后23d给部分激动药；

(3)接着一周给予非阿片类药物过渡；

(4)最后给阿片受体拮抗药。（一）戒毒第一步第34页，课件共130页，创作于2023年2月（二）戒毒第二步康复治疗主要防止戒毒后复吸（95%以上）。1、长效吗啡受体激动剂长期维持给药：目的：消除患者对毒品的渴求。如美沙酮、长效制剂-乙酰美沙酮等。2、给予吗啡受体拮抗剂（纳洛酮）目的：消除患者的欣快感，减弱其机体依赖性，逐步消除“渴求”行为，有效防止复吸。morphine第35页，课件共130页，创作于2023年2月（三）戒毒第三步回归社会回归社会是彻底恢复患者健全的人格和行为模式的过程。在这一阶段常由心理医生对其进行相当长期、耐心的心理行为矫正，要求患者脱离吸毒环境。morphine第36页，课件共130页，创作于2023年2月(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们在化学结构上虽属不同类别，但有相似的药理作用、作用机制和不良反应。第37页，课件共130页，创作于2023年2月（一）非选择性环氧酶抑制药

1、水杨酸类：阿司匹林（aspirin）

2、苯胺类：醋氨酚(acetaminophen)3、吡唑酮类：保泰松(phenylbutazone)4、有机酸类：包括下列三类：(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs解热镇痛药分类：第38页，课件共130页，创作于2023年2月(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs4、有机酸类：乙酸类：吲哚美辛、甲芬那酸氯芬那酸、双氯芬酸丙酸类:布洛芬（ibuprofen)

烯酸类:

吡罗昔康（piroxicam);

美洛昔康（meloxicam)（二）选择性环氧酶抑制药：

尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布、诺芬昔布第39页，课件共130页，创作于2023年2月(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs磷脂磷脂酶A2花生四烯酸还氧酶酯氧酶内过氧化物作用机制PGI2PGE2TXA2白三烯收缩支气管血管通透性血管扩张PTS解聚致热、致痛、致炎血管收缩PTS聚集解热镇痛药（－）减热、镇痛、抗炎血管扩张PTS解聚第40页，课件共130页，创作于2023年2月

——阿斯匹林（aspirin)【药理作用】

(1)

解热、镇痛：(2)

消炎抗风湿：(3)

抗血小板聚集：

(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs代表药:第41页，课件共130页，创作于2023年2月抗血小板聚集机制：低浓度阿司匹林能使PG合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，抑制血小板聚集，抗血栓形成，达到抗凝作用。(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第42页，课件共130页，创作于2023年2月为什么低浓度阿司匹林抗血栓？小剂量(50-100mg)阿司匹林对血小板中PG合成酶敏感对血管中PG合成酶不敏感因此，临床上用于防止血栓形成，以治疗缺血性心脏病和脑缺血病患者。(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第43页，课件共130页，创作于2023年2月【临床适应症】(1)解热镇痛:发热、头痛、牙痛、神经痛、关节、肌肉和痛经。(2)血拴形成（缺血性心脏病75mg,脑病30-50mg;

(3)用于胆道蛔虫症（代谢物呈酸，蛔虫厌酸）；

(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第44页，课件共130页，创作于2023年2月吸收：口服吸收快，受PH、崩解、溶出、颗粒、排空影响。0.5-2h血药浓度达高峰。分布：吸收后分布到关节及全身，可透过血脑、胎盘屏障，PPBR：80-90%;代谢：肝内大部分与甘氨酸结合，少部分与葡萄糖醛酸结合，另有小部分氧化成龙胆酸。消除：代谢产物自肾排出，口服1克以下按恒比消除t1/2为2-3h,1克以上t1/2延长,可达15-30h.

【体内过程】

(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第45页，课件共130页，创作于2023年2月【不良反应】1．胃肠道反应：恶心、呕吐；2.凝血障碍：出血；3．过敏反应：皮疹、阿司匹林哮喘；4．水杨酸反应：耳鸣、眩晕、听力下降；5．瑞夷(Reye)综合征：(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第46页，课件共130页，创作于2023年2月Reyesyndrome指病毒性感染伴有发热的青少年，服用阿司匹林后可出现短期发热、惊厥、频繁呕吐、颅内高压与昏迷及可有一过性肝功能异常等。原因：可能与此药抑制体内干扰素的形成，降低机体抗病毒能力，造成严重肝功能不良和急性脑水肿等。(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第47页，课件共130页，创作于2023年2月同类药与阿斯匹林比较醋氨酚：几无抗炎抗风湿作用，儿童解热首选。保泰松：抗炎抗风湿强,解热镇痛弱,毒性大。(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第48页，课件共130页，创作于2023年2月同类药与阿斯匹林比较吲哚美辛：解热镇痛抗炎抗风湿作用强，毒性较大包括：胃肠反应、过敏、造血系统、中枢反应。双氯芬酸：抗炎最强,

有解热镇痛,

不良反应少。(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第49页，课件共130页，创作于2023年2月同类药与阿斯匹林比较布洛芬、萘普生：解热镇痛抗炎作用较强，胃肠道反应轻，目前较常用。吡罗昔康：作用持续时间长，不良反应少。(二)解热镇痛抗炎药

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第50页，课件共130页，创作于2023年2月1)抗癫痫药：2)抗抑郁剂：3)

局部麻醉药：4)

其他药物：包括四类（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第51页，课件共130页，创作于2023年2月1)抗癫痫药包括：苯妥英钠(phenyoinsodium)卡马西平(carbamazepine)丙戊酸(sodiumvalproate)加巴喷丁(Gabapentin)噻加宾(tiagabineTGB)

托吡酯(topiramateTPM)常用药（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第52页，课件共130页，创作于2023年2月

★

目前证明有效的药物：★卡马西平和加巴喷丁；★动物模型上有效的药：苯巴比妥、氯硝安定、丙戊酸、托吡酯、噻加宾；★已被美国FDA批准治疗偏头痛的药：丙戊酸钠。

（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第53页，课件共130页，创作于2023年2月2)抗抑郁剂包括：一代:阿米替林(amitriptyline)氯丙米嗪(cloimipramine)二代:帕罗西丁(paroxetine)西地兰(citaloprame)三代:拉法新(venlafaxine)常用药（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第54页，课件共130页，创作于2023年2月抗抑郁剂的镇痛机制：(1)激活K+通道，阻断Ca2+通道。(2)可能与内源性阿片受体有关。(3)激动突触前膜α2受体，激活NA释放的负反馈机制，减少NA的释放，降低交感神经功能，降低痛反应。（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第55页，课件共130页，创作于2023年2月★抗抑郁剂的用途：★第一代抗抑郁剂对带状疱疹神经痛、慢性腰背痛、慢性紧张性头痛、糖尿病性和非糖尿病性多发神经炎性疼痛等神经痛具有镇痛作用，已得到临床证实。（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第56页，课件共130页，创作于2023年2月★第二、三代抗抑郁剂：★选择性5-HT重吸收抑制剂：帕罗西丁(paroxetine)

西地兰(citaloprame)★NA、5—HT双重吸收抑制剂：拉法新(venlafaxine)

不良反应较少，国外正在系统研究。（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第57页，课件共130页，创作于2023年2月3)

局部麻醉药：

利多卡因：是Na+

通道阻断剂。1961年：发现iv可缓解术后疼痛；1982年Boas等报告可缓解中枢和外周神经痛。90年代末期美国FDA批准了利多卡因贴片局部贴敷治疗带状疱疹神经性疼痛和其他神经痛。（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第58页，课件共130页，创作于2023年2月

由于利多卡因心脏毒性和中枢神经系统的不良反应及给不便而临床使用受限。美西律(mexiletine)其化学结构与利多卡因近似，也是一个Na+

通道阻断剂，目前正处研究中。（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第59页，课件共130页，创作于2023年2月4)

其他药物：(1)神经妥乐平(NeurotrropinNT)(2)氯胺酮(Ketamine)(3)曲吗朵(tramadol)(4)普瑞巴林（pregabalin）（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第60页，课件共130页，创作于2023年2月【药理作用】神经妥乐平对慢性缩窄性神经损伤动物模型具有明显的镇痛作用，一次用药镇痛作用可持续50分钟以上。特点：对正常痛阈动物的镇痛作用弱，对痛阈低下或痛觉过敏动物的镇痛作用强。（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第61页，课件共130页，创作于2023年2月【抗神经痛的机制】①通过激动脊髓背角神经元的5—HT3和α2

受体，激活疼痛的下行抑制系统。②阻断缓激肽释放，间接阻断M和B2受体功能，抑制神经损伤后炎症过程。③改善外周局部血液循环，产生神经营养作用，有利于神经损伤的修复。（三）抗神经痛的药物

Anti—neuralgicdrugs第62页，课件共130页，创作于2023年2月神经妥乐平的临床评价70年代：开始临床试用，主要治疗骨关节、软组织、外周神经创伤性神经痛和偏头痛，均获较好的治疗效果。日本东京大学医学部：观察神经妥乐平治疗糖尿病性神经功能障碍，发现：对自发疼痛的改善率为70％－100％；对麻木感和冷感的改善率65％。第63页，课件共130页，创作于2023年2月神经妥乐平的临床评价1987年：日本学者采用双盲安慰剂对照试验进行神经妥乐平治疗三叉神经痛，有效率为38％，未见明显不良反应。我国第一军医大学附属南方医院：用于治疗脑梗死后的丘脑痛，其效果高于三环类抗抑郁剂、抗癫痫药和美西律。第64页，课件共130页，创作于2023年2月氯胺酮作为静脉麻醉剂用于临床，是一个兴奋性氨基酸NMDA受体拮抗剂，多采用椎管内注射法治疗神经痛，主要问题是不良反应明显。(2)氯胺酮(Ketamine)第65页，课件共130页，创作于2023年2月(3)曲吗朵(tramadol)曲吗朵是吗啡μ—受体弱激动剂兼具单胺重吸收抑制作用，也用于治疗神经性疼痛。第66页，课件共130页，创作于2023年2月(4)普瑞巴林（pregabalin）商品名：Lyrica2004年在英国上市，同年12月获美国许可药理作用激动GABA受体，并能与钙通道结合，调节钙内流，影响GABA能神经功能。临床用途外周性神经痛、部分性癫痫发作的辅助治疗不良反应主要为眩晕、嗜睡。第67页，课件共130页，创作于2023年2月1、按临床需要选药2、按药理作用选药3、癌痛的镇痛治疗4、配伍用药5、非处方药6、术后镇痛三、镇痛药的选药原则合理选药原则第68页，课件共130页，创作于2023年2月

（1）轻症慢性疼痛：可选NSAID；（2）中度疼痛：可用可待因、镇痛新，可与NSAID合用；（3）严重疼痛：用高效药吗啡、哌替啶，可加用NSAID；（4）致命性疼痛：用高效药加用镇静药或吩噻嗪类药物；1、按临床需要选用镇痛药:第69页，课件共130页，创作于2023年2月吗啡有镇痛、镇静、产生欣快感，适宜晚期癌痛；哌替啶作用弱、抑制呼吸、兴奋中枢，现日趋少用；可待因镇痛作用中等、毒性小，多与NSAID配伍使用。如：可待因+

阿斯匹林

Co-codaprin

可待因+对乙酰氨基酚

Co-codamol

2、按药理作用选药

第70页，课件共130页，创作于2023年2月根据癌痛性质、原因推行三阶梯方法：（1）轻度疼痛：主要选用NSAIDs，醋氨酚、布洛芬等；（2）中度疼痛:可用可待因、氨酚待因、镇痛新，曲马朵；（3）严重疼痛:用高效药吗啡、哌替啶、美沙酮、埃托啡；

3、癌痛的镇痛治疗：第71页，课件共130页，创作于2023年2月

4、配伍用药：（1）两种以上合用：（2）与中枢抑制药或中枢兴奋药合用：（3）与抗过敏药、糖皮质激素合用：（4）与中草药合用。但有些复方不优于单方，且不良反应增加。第72页，课件共130页，创作于2023年2月

5、非处方药：NSAIDs的复方或单方制剂已成为非处方药，患者可自行购药。对非处方药要求：必须在说明书中将药品中的成分、作用、用途、适应症、不良反应等写清楚。第73页，课件共130页，创作于2023年2月

6.术后镇痛（1）止痛药物（2）止痛药物给药方法:①1,2,6,三磷酸肌醇②胆硷酯酶抑制剂①均衡镇痛⑥

超前镇痛②病人自控镇痛术③恒速静脉输液泵

④硬膜外给药⑤体腔内给药第74页，课件共130页，创作于2023年2月

是一种抗炎镇痛药，可抑制花生四烯酸代谢产物PG和白三烯B4的生成。因不影响正常组织内花生四烯酸代谢，故减少了副作用的发生，术后镇痛效果明显，且可以持续数日。①1,2,6,三磷酸肌醇（1）止痛药物

第75页，课件共130页，创作于2023年2月

②胆硷酯酶抑制剂（1）止痛药物

研究发现：乙酰胆硷作用于伤害感受器上的M1、M2受体，使末梢神经超极化，减少伤害刺激的传导,产生镇痛作用。最近研究证实：脊髓中存在M受体，硬膜外使用胆硷酯酶抑制剂，可产生剂量依赖性的镇痛作用。新斯的明注入关节腔可产生满意的止痛效果。第76页，课件共130页，创作于2023年2月①

均衡镇痛

（2）止痛药物给药方法:通过联合用药和经多途径给药，使药物作用于不同的部位和水平，产生相互协同作用，在减少剂量和副作用的同时达到满意的止痛效果，称为均衡镇痛。如：硬膜外使用吗啡、丁哌卡因、肾上腺素，并加入小剂量氯胺酮，止痛效果良好。第77页，课件共130页，创作于2023年2月

是用计算机化的注射泵经不同途径（静脉，硬膜外和脑室）给药，来达到病人自我控制给药的新技术。其最大优点是可以做到用药剂量个体化、术后止痛效果好，且很少发生呼吸抑制。

（2）止痛药物给药方法:②病人自控镇痛术：第78页，课件共130页，创作于2023年2月据病人术后疼痛强度变化，调节药物输入速度，使止痛药的血药浓度保持在恒定的水平，从而达到最佳止痛效果。

（2）止痛药物给药方法:③恒速静脉输液泵：第79页，课件共130页，创作于2023年2月阿片类药物硬膜外应用，既能在脊髓水平阻断伤害性刺激，又能激活内源性镇痛系统。近年来多采用阿片类药物与局麻药、NSAID等联合应用，作用于不同的部位和水平，起“均衡镇痛”的作用。

（2）止痛药物给药方法:④

硬膜外给药:第80页，课件共130页，创作于2023年2月胸膜间阻滞（IPB）：对开胸术和上腹部手术的病人在胸膜间注入一定量局麻药，产生胸壁神经阻滞,可收到良好止痛效果。膝关节手术中在关节腔内注入新斯的明或小剂量吗啡，也可起到明显止痛作用。

（2）止痛药物给药方法:⑤体腔内给药：第81页，课件共130页，创作于2023年2月

超前镇痛可防止外周和中枢痛敏化形成，减轻术后疼痛。目前采用的方法包括:A.区域阻滞

B.预先应用NSAIDC.预行应用中枢抑制药如阿片类药

D.采用联合镇痛措施

（2）止痛药物给药方法:⑥

超前镇痛第82页，课件共130页，创作于2023年2月

长期以来人们对疼痛的病因、病理认识浮浅。因此，大部分病的治疗仍很困难，必须长期大剂量用药。经30多年的努力，对感觉通路有了深刻认识，以疼痛产生机制为靶目标，开发出一批新型镇痛剂，现将新药开发思路介绍如下：四、镇痛药的研究进展

第83页，课件共130页，创作于2023年2月1、抑制激肽受体2、抑制环氧化酶3、抑制NO合酶4、辣椒素衍生物5、拮抗速激肽受体6、拮抗兴奋性氨基酸受体7、激动烟碱受体镇痛药的作用靶点四、镇痛药的研究进展第84页，课件共130页，创作于2023年2月1、激肽受体抑制剂★激肽产生于受损组织或创伤局部，尤其是炎症期。它们不仅是一种致痛原，且增加人体对疼痛的感受力和时程。★研究最多的是缓激肽(bradykinin)和胰激肽(kallidin)，两者均先作用于B2.R，它们的活性代谢物激动B1受体致痛，两种受体的基因已被克隆，并证实属G蛋白偶联受体超家族。其致痛机制如下：第85页，课件共130页，创作于2023年2月缓激肽致痛机制

缓激肽磷脂酶蛋白激酶Ｃ缓激肽活化激动Ｂ2受体感觉神经去极化增加细胞膜对Ｎａ+的传导疼痛反应Ｂ2受体为靶位，缓激肽的肽结构为基础，寻找选择性Ｂ2受体拮抗剂。第86页，课件共130页，创作于2023年2月★最有希望的是HOE140，它是一种高效、长效的缓激肽拮抗剂。★近来发现在炎症期，随着痛敏增加，Ｂ1受体上调。因此，Ｂ1受体拮抗剂如亮氨酸8des、Arg9缓激肽也可作为镇痛剂。Ｂ2受体拮抗剂开发现状第87页，课件共130页，创作于2023年2月抑制环氧酶(cyclooxygenase，COX)可产生抗炎作用。1991年发现COX

有

COX-1

和COX-2两种同工酶。

可保护胃肠粘膜调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流量分布COX-1的功能2、环氧化酶抑制剂第88页，课件共130页，创作于2023年2月COX-2的功能催化花生四烯酸(arachidonicacid，AA)

加氧生成前列腺素(prostaglandins，PGs)2、环氧化酶抑制剂第89页，课件共130页，创作于2023年2月

NSAID对COX

的影响

★非选择性COX抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林等，抑制COX1大于COX2，故不良反应严重。★对COX1和COX2的等效剂：有双氯芬酸、对乙酰氨基酚、布洛芬。它们致溃疡作用小于阿司匹林，说明其抑制COX2较阿司匹林更强。第90页，课件共130页，创作于2023年2月★选择性COX2抑制剂：尼美舒利

(nimesulide1985年上市，国产品名为“尼蒙舒”)

美洛昔康(meloxicam,1999年上市)氯诺昔康(lornoxicam)

NSAID对COX

的影响

第91页，课件共130页，创作于2023年2月

NSAID对COX

的影响

★尼美舒利：解热镇痛作用(ED50)较对乙酰氨基酚强200倍，是阿司匹林的25倍，且持续时间长，不良反应少。★美洛昔康、氯诺昔康：动物实验表明，两药均比NSAID的镇痛作用强，不良反应少而轻。第92页，课件共130页，创作于2023年2月★双氯芬酸★可使伤害感受器下调而产生抗痛敏作用。★新近发现，其作用机制与抑制ＰＧ合成无关，可能是涉及NOcGMP系统。这一发现为今后开发既能有效地逆转疼痛感受器的敏感性，而又不抑制ＰＧ合成的NSAID开辟了新的途径。

NSAID对COX

的影响

第93页，课件共130页，创作于2023年2月3、NO合酶抑制剂NO致痛机制减少明星分子Ｌ-精氨酸NO合酶(NOS)

NO增加cGMP水平生物效应（致痛）NO合酶抑制剂产生镇痛作用降低cGMP水平第94页，课件共130页，创作于2023年2月NOS（nitricoxidesynthase）构成酶（cNOS）诱导酶（iNOS）

酶的活性依赖于Ｃa2+和调钙蛋白酶的活性不依赖于Ｃa2+

－调钙蛋白主要存在于神经元和其它组织存在于内皮细胞的称eNOS存在于脑细胞的称为nNOS存在于内脏感觉神经节和脊髓痛觉传入神经末梢的小辣椒素细胞中，说明NO在中枢和外周的痛觉感受中发挥同样重要的作用第95页，课件共130页，创作于2023年2月★基于Ｌ-精氨酸结构开发了一系列NOS抑制剂，主要是胍基取代衍生物如：LNG硝基精氨酸甲酯LNG单甲基精氨酸7–硝基吲唑(indazol)★7-硝基吲唑是最新报告的选择性nNOS抑制剂。小鼠试验证实，此药仅有抗痛作用，而对血压，血管平滑肌无影响。NOS（nitricoxidesynthase）第96页，课件共130页，创作于2023年2月★作用机制：因镇痛作用可被阿片受体拮抗剂所逆转，可能是发挥内源性阿片样作用。此外，L-精氨酸还可增强阿片的镇痛作用。★总之，开发选择更高的nNOS抑制剂，不仅对阐明ＮＯ在疼痛感觉中的作用，而且对临床治疗具有重要意义。NitricoxidesynthaseInhibitors第97页，课件共130页，创作于2023年2月辣椒素是从胡椒中提取的一种辛辣物质。★小剂量：产生快速抗痛觉感受的作用。★大剂量：对动物的Ｃ型无髓鞘纤维产生神经毒作用。★更大剂量：可恒定而持久地提高痛阈。镇痛机制不清，可能与下列因素有关：

4、辣椒素衍生物

Theramificationofcapsaicin第98页，课件共130页，创作于2023年2月辣椒素的抗痛机制

辣椒素使电压依赖性钙通道闸门失活减少钙离子内流减少神经递质、致炎物质释放产生镇痛与消炎作用(2ｈ～4ｈ)第99页，课件共130页，创作于2023年2月较高剂量辣椒素镇痛消炎作用机制除与上述痛觉传导阻滞有关外，可能涉及受体的脱敏，或两者均有。目前用辣椒素的竞争性拮抗剂辣椒平(capsazepine)试验，证明辣椒素可能作用于感觉神经的一种特殊受体。辣椒素的抗痛机制

第100页，课件共130页，创作于2023年2月辣椒素的开发现状★目前，辣椒素霜已局部应用缓解乳房切除后疼痛、反射性交感神经营养不良性疼痛、糖尿病性神经痛、疱疹性疼痛、骨关节痛及三叉神经痛等。★因其烧灼感和刺激性而限制了应用。★目前分离产物有Nuvanil(NE21610)和0.05%～0.075%辣椒素霜剂。第101页，课件共130页，创作于2023年2月★速激肽(tachykinin)：是一类神经肽，包括Ｐ物质、神经激肽Ａ和神经激肽Ｂ。通过激动速激肽受体（NK1、NK2、NK3）产生效应。★Ｐ物质通过NK1受体介导慢性炎性痛敏，神经激肽Ａ通过NK2受体介导急性痛觉感受。5、速激肽受体拮抗剂第102页，课件共130页，创作于2023年2月Ｐ物质的作用Ｐ物质（位于感觉神经）从脊髓背角表层的中枢神经末梢释放直接使背角神经去极化增强N甲基D天冬氨酸(NMDA)的反应性传递痛觉感受信息，或通过“上扬”致痛第103页，课件共130页，创作于2023年2月★“上扬”(windup)现象：当反复刺激Ｃ纤维，Ｐ物质增加，背角神经兴奋性增强，形成痛觉放大的正反馈，导致痛觉过敏状态持续存在，称“上扬”(windup)现象。★抑制痛觉感受信息传递和“上扬”现象可产生镇痛作用。Ｐ物质的作用第104页，课件共130页，创作于2023年2月开发现状★肽类NK1受体拮抗剂:Men-10376L-659874可抑制痛觉感受信息传递和“上扬”现象产生镇痛作用。NK1拮抗剂对急性疼痛的镇痛作用不及NK2拮抗剂。第105页，课件共130页，创作于2023年2月★非肽类NK受体拮抗剂：如ＳＲ48968，ＣＰ96345等，在慢性痛敏模型中，显示出良好的镇痛作用。可以预期，非肽类速激肽拮抗剂将成为一类新型、口服的中枢镇痛剂。此外，速激肽受体拮抗剂在镇咳、止吐等方面也有良好的开发前景。开发现状第106页，课件共130页，创作于2023年2月★兴奋性氨基酸(EAA)，尤其是谷氨酸(glutamate)，在脊髓背角痛觉感受信息传递中起着关键作用。是感觉神经纤维的主要神经递质之一。★因此，EAA拮抗剂的研究，已成为开发新型镇痛药的最新目标。6、兴奋性氨基酸受体拮抗剂第107页，课件共130页，创作于2023年2月6、兴奋性氨基酸受体拮抗剂当有伤害性刺激时Ｃ纤维释放EAA刺痛、搔抓EAA受体拮抗剂抑制上述反应致痛机制当鞘内注射EAA时诱导行为反应产生疼痛第108页，课件共130页，创作于2023年2月NMDA受体拮抗剂地佐环平(dizocilpine)DAP5、CPP美金刚（memantine)在动物持续性痛敏和神经性疼痛模型中，可抑制“上扬”现象而显示镇痛作用。但不足之处是在镇痛剂量时，伴有共济失调、精神行为失常等严重不良反应。6、兴奋性氨基酸受体拮抗剂第109页，课件共130页，创作于2023年2月★

20世纪30年代，人们发现烟碱具有镇痛作用。但是，动物实验发现高剂量烟碱才产生镇痛作用，并且镇痛作用弱，持续时间短。★

70年代，JohnDaly等从厄瓜多尔树蛙皮肤中提取出含有镇痛作用的物质，称之为蛙皮素(epibatidine)。7、烟碱受体激动剂

第110页，课件共130页，创作于2023年2月7、烟碱受体激动剂★

1992年，采用小鼠热板法观察了蛙皮素(epibatidine)的镇痛作用，发现具有非常强的镇痛作用，其镇痛效能与吗啡相当，而镇痛效价比吗啡强200多倍。★值得注意的是蛙皮素的镇痛作用不能被纳洛酮所对抗，而可以被非竞争性烟碱受体阻断剂美加明所对抗。第111页，课件共130页，创作于2023年2月★后来在体外的功能实验中发现蛙皮素是一种强烟碱受体激动剂，但毒性很大，不适合于临床用药。★

1998年，Abbott实验室筛选获得ABT-594，其镇痛效能与蛙皮素相当，副作用显著低于后者。7、烟碱受体激动剂第112页，课件共130页，创作于2023年2月7、烟碱受体激动剂ABT-594在啮齿类动物的急性、持续性或神经病理性等多种疼痛模型上都表现出强镇痛作用。对烟碱受体亚型的选择性明显高于蛙皮素。在体内实验中发现，ABT594表现出来的低副作用与它对烟碱受体亚型具有选择性有关。第113页，课件共130页，创作于2023年2月★例如，在小鼠实验中,ABT594产生镇痛作用剂量与致死剂量的距离比蛙皮素大5倍。尽管ABT594比蛙皮素具有更高的烟碱受体亚型选择性，但是它仍然称不上是“选择性烟碱受体亚型激动剂”。7、烟碱受体激动剂

第114页，课件共130页，创作于2023年2月7、烟碱受体激动剂★到目前为止,脊椎动物上已经确定烟碱受体有8种α亚基(α2～α9)和3种β亚基(β2～β4)。★由于目前还不能最终确定在产生镇痛作用或毒副作用中分别是哪些烟碱受体亚型发挥着作用，因此在开发合成第二代化合物前，对烟碱受体激动剂产生镇痛作用的机制还需进行广泛深入的研究。第115页，课件共130页，创作于2023年2月发展中的神经痛治疗药包括：1．N型电压敏感性钙通道阻滞剂；2．神经生长因子受体拮抗剂；3．腺苷激酶抑制剂；4．P物质NKl受体拮抗剂；5．大麻醇CBl受体激动剂；6．其它：(1)内皮素受体拮抗剂：

(2)丙戊茶碱(propentofyline)

第116页，课件共130页，创作于2023年2月第117页，课件共130页，创作于2023年2月目前，治疗神经源性疼痛的主要药物都属于老药新用。近年来，以N型电压敏感钙离子通道、神经生长因子受体、腺苷激酶、P物质NKl受体和大麻醇CBl受