SGLT2i治疗T2DM的心肾保护

SGLT2i治疗T2DM的心肾保护治疗的前景可能会因为心血管（CV）并发症的涌现而黯淡，同时也有证据表明在T2D患者中，心衰可能与冠心病一样常见（1，2）。中心衰的自然病程似乎不受主要代谢和危险因素最佳控制的影有T2DM的老年人特别容易患心血管疾病(CVD)CVD仍然是全球的主要死因（3）。因此，在这一人群中预防和最佳治疗CVD将成为未来几十年全球卫生政策的主要挑战。单纯控制血糖是远远不够的既往治疗M，曾经以血糖为中心。但在T2DM患者实现最佳血糖控制后，只有％的主要不良心血管事件（MACE）风险被消除，并且完（1）。生风尽管达到接近正常的A1C目标，但在强化血糖控制后，血管事件的风险持续升高或非常高（4,5）。此外，在T2DM和既往有CVD的成年人中，分配到强化血糖控制的患者与标准治疗的患者相比，CV事件的风险没有差异（风险比=0.98，95％CI，0.87－1.09)（6）。矛盾的是，对于那些未来CV事件风险最大的T2DM患者，严格的血糖控制对。最后，严格的血糖控制，尤其是患有多种疾病的老年患者，与低血糖风险增加有关（7,8），这可能会进一步增加风险（9）。因为T2DM中的风险只能通过同时控制多种因（包括血糖血脂、血压、蛋白尿和吸烟）来消除。如前所述，心衰是一种不受主要病(CKD)在决定T2DM患者的预后方面具有独立作用（10）。预防肾病(DKD)治疗的基石，是通过RAAS平（11，尽管进行了标准治疗许多T2DM患者仍会进展为DK预防或延缓DKD进展的临床需求尚未得到满足；作为合乎逻辑的结果，最佳的降血糖药物应该是能改善T2D患者心肾功能的药物。钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT－2i）SLT－2i是一类被批准用于治疗T2DM的新型口服活性药物（2）。达格列净、卡格列净、恩格列净和埃格列净是已在心血管结局试验(CVOT)中进行了研究的ST－2i，已在全球多国获批上市。其他SLT－2i有依格列净、鲁格列净和托格列净，均在日本上市，索格列净获批用于某些T1DM患者瑞格列净在印度获批上（13GLT－2i具有独特的作用机制因为它们能介导约90％肾小球滤过的葡萄（约100g）重吸收。因此，在近端小管水平抑制葡萄糖重吸收会导致糖尿、渗透性利尿和尿钠排泄增加，从而改善血糖控制，且限制了低血糖的风险。此外SGLT－2i通过降低体重和血压对整体风险产生额外的积极影响。它们是口服药物，这也符合ADA的要求，限制了复杂的治疗，特别是在老年M（14在各个层面简化治疗有助于增加对降糖治疗的依从性。对心血管事件的影响总体而言CVD影响约2的T2DM（15格列净、卡格列净或达格列净进行的CVOT荟萃分析报告，MACE降低了－12％，有统计学意义（16,17），获益仅见于有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者（降低14％），而在没有ASCVD的患者中无获益（0降低，交互作用的P=0.0501)（1）。数据表明，SLT－2i对T2DM和DKD患者的心血管获益可能更大。这种解释最近得到了SCORED试验（18）结果的支持，该试验将10584例T2DM和DKD（eGFR在2－60ml/min/1.73m2之间)，有或没有白蛋白尿的患者分配至索格列净或安慰剂与安慰剂相比索格列净使MACE风险较低了16（P=0.035与2％的总心肌梗死和4％的总卒中显著降低相关。索格列净不仅抑制SGLT－2制SGT－1SGT－1主要存在于胃肠道是肠道吸收葡萄糖的主要途径索格列净对SGLT－1蛋白的活性可能解释了它在严重肾功能不全患者中降低A1C水平的能力，而严重肾功能不全患者可影响SGLT－i的降糖效果。对心力衰竭的影响无论包括3项（EMP－REG、CANVAS、DECLARE）还是四项（+CREDENCE）试验的荟萃分析，SGLT－2i的心衰住院率均显著降低了1－3％（16,17）。从那时起，其他结局试验已经发表：特别是用埃格列净的VERTIS－CV试验（1）（8246例T2DM患者被随机分访35的DAPA－HF试验（201（4744例伴或不伴T2DM的心衰患者被随机接受达格列净或安慰剂中位随访时间18.2个月用恩格列净的EMPEROR－Reduced（22（0例有或没有T2DM和心衰的患者被随机分配到恩格列净或安慰剂组，中位随访时间为16个月），用索格列净的SCORED试验（18（10584例有T2DM和DKD的患者被随机分配到索格列净或安慰剂组随访和用索格列净的SOLOIST－WHF试验（）（1222例最近因心衰恶化住院的T2DM患者被随机分配至索格净安剂组随访9如MAC（EMPA－REG、CANVAS、DECLARE、VERTIS－CV）；终末期肾病血清肌酐水平倍增或肾脏或CV原因死亡的复合终（CREDENCE；心衰恶化或CV死亡的复合终（DAPA－HFEMPEROR－Reduced；死亡、心衰住院和心衰急诊（SCORED、SOLOIST－WHF）。一项随机效应荟萃分析其中包括所有9项试验这些试验在70例有或没有T2D，基线时或不心衰患中，估了5种SGLT－2i（恩格列净、卡格列净、达格列净、埃格列净、索格列净）对心衰住院治用SGLT－2i的患者因心衰住院的风险降低了3％不存在异质性，95％CI的严格范围允许预测风险比的真实平均值可能在0.60和0.74在％到2％之间。对这一估计的间接支持来自DAPA－CKD试验（2）的结果，该试验评估了4304例有或没有T2D的CKD患者，并将其随机分为达格列净组或安慰剂组平均随访时间为2.4年CVD死亡和心衰住院复合终点的风险比为0.7（95％CI0.55–0.92），而单独心衰终点（虽然未出现在结果中），但因为单独的CV死亡的风险比为0.81(0.581.12)，故该终点应该更低。SLT－2i对心衰的获益在随机化后早期出现，独立于患者的血糖状态，与T2DM患者的血糖控制无关（25）。此外，SCORED（18）和SOLOIS－WH（23）两项试验都包括了一定比例的HFpEF（LVEF至少为5％）的患者；两项试验均发现，索格列净可有效降低心衰住院率，这可能会消除对有HFpEF的T2DM患者使用ST－2i的一些犹豫。、RAAS抑制剂、脑啡肽酶抑制剂以及盐皮质激素受体拮抗剂的联合治疗,与安慰剂组相比，HFrEF患者的死亡率降低了约％，在接受SGLT－2i治疗18个月时，全因死亡率的绝对风险可进一步降低2.3％。这类药物的联合应用是降低心衰患者死亡风险最具成本效益的干预措施之一（26。对慢性肾病的影响在项结局试验（EMPA－REG、CANVAS、DECLARE以及CREDENCE）中，SGLT－i可使透析、肾移植或肾脏疾病死亡风险降低％使ESKD降低5％和使急性肾损伤风险降低2％各项研究和所有eGFR亚组包括基线eGFR为3－45ml/min/1.73m2的参与者，（27在DAPA－CKD（24达格列净对伴或不伴T2DM的CKD患者的影响，主要结局（eGFR持续下降至少0、ESKD或因肾脏或CV原因死亡的复合终点）减少了39％（HR=0.61；95％CI0.5－0.72，P＜0.001）。目前SGLT2－i是与最显著的整体肾保护相关的降糖药在RAAS阻断治疗的背景下对白蛋白尿、eGFR下降和进展为ESKD具有积极的联合效果。用这些SGLT－2i治疗可能有助于早期和晚期预防DK（2另一方面使用埃格列净的VERTIS－V（1的SCORED（18均未显示对肾终有显影这人对SGLT－2i的肾脏保护类效应产生怀疑。已提出的几种心肾保护机制已经提出了几种假设来解释使用SLGT－2i观察到的心肾结局的获益①燃料假（29假设SGLT－2i会导致轻微但持续增加的酮体产生，特别是β－羟丁酸，在葡萄糖代谢受损时，它与游离脂肪酸一起成为心肌中ATP产生的主要底物②钠氢交换子假（30声称SLGT－2i可能直接结合并抑制心脏和肾脏中的钠氢交换子③精明的利尿假（3，用SGLT－2i观察到的心肾获益部分是由于其更具选择性的利尿作用，（32老样分子标志物的形成相关，该标志物为炎症和纤维化奠定了基础；SGLT－i通糖轻小小球反馈信号正常化；⑤其心肾保护作用的清单正在扩大，其中包括预防不良的心脏重塑和缺血/再灌注损伤增加循环造血祖细胞减少心外膜脂肪质量，减少氧化应激和炎症，增加促红细胞生成素水平并抑制交感神经系统等（3，3）。年龄的影响近5％的T2DM患者年龄在65岁或以上。正如在一项患者中位年龄60岁的事后荟萃分析所示（35），在老年患者中，SGT－2i治疗可有效降低血糖、体重和收缩压。另一方面，评估SGLT－2对老年，尤其是在年龄＞75岁的T2D患者中的有效性和安全性的专门试验仍然缺乏，并且只能从观察性研究中获得非常有限的数据（3。EMPA－REG（7和DECLARE（8）试验的事后分析证实，这两种SGLT－2的有效/安全性在年龄上没有差异甚至在65岁以上的患者中有一些更有效的信号。特别是，在EMP－REG试验（3）中报告了显着的相互作用（P=0.01），在年龄≥65岁T2D患者中，主要CV复合终点，要比＜65岁的患者更好。在使用索格列净的SCORED（183224例(30.5％)年龄＜岁（HR=0.60，9％CI0.4－0.83)与7360例(69.5％)≥65岁的患(HR=0.79,95％CI0.66－0.95)，CV死亡、心衰住院和心衰急诊总发生率的主要有效性终点无显著差异。此外，根据对DAPA－HF数据的39泛＜55－75如在DAPA－CKD试验（24使用达格列净的主要终（eGFR持续下降≥5％、ESKD或因肾脏或原因死亡的复合终点），在年龄＜5岁和≥65岁的患者中的降幅相同。总为实SGLT－2i的有效性不会随年龄而变化。SGLT2的类效应药物类效应的定义可基于3个概念相似的化学结构相似的作用机制和相似的药理作用（40）。SGLT－2i被认为是一类药物，因为它们具有源自祖先根皮苷相似的化学结构与抑制位于近端肾小管细（刷状缘）管腔膜上的SGLT－2相关的相似作用机制，以及在肾脏水平具有类似的药理作用，导致糖尿和渗透性利尿。为了使类别的概念更加严格，当对特定结局存在影响，并且在SGLT－i类别中，每种药物都有显著意义时，类效应是至关重要的。展望尽管T2DM的治疗在过去20年发生了显着变化包括使用新药物和联预（41欧的SGLT－2i中，达格列净已被批准用于治疗心衰，卡格列净已被批准用于降低ESKD风险和DKD成人的肾功能恶化。预计随着正在进行的试验结果的公布新的适应症可能在不久的将来公布累积的证据表明，无论患者是否已接受二甲双胍治疗，SGLT－2i都可以降低MACE、心衰住院和DKD进风此虑控制T2D其是对已确诊的CVD患者（4）。的治疗应从症状性治疗向证据性治疗转变并从单纯关注血糖向关注心肾结局兼顾血糖控制转变通过CVOT以及其他干预试验和观察性数（43可以明显降低心衰的风险这是SGT－2i治疗T2D患者的主要获益之一因此ADA最近更新的临床建议敦促临床医生考虑在伴有HFrEF的T2D患者中使用SGLT－2i以降低心衰恶化和CV死亡的风（4低R水平和较高白蛋白尿水平的T2DM患者，是绝对获益最大的患者（45）。（3738（46）的结果表明,T－i在老年T2DM患者中的有效性和安全性均令人放心，对他们来说，最佳药物的选择往往受到主观（患者健康状况）和客观（降糖药副作用）考虑的限制对于选择的和健康的老年T2D患者尤其是那些超重和高血压未控制的患者，SLT－2is可作为一种附加治疗。结论SLT－2i所显示的心肾获益不仅限于T2D患者因为越来越多的证据表明它们还可以扩展到患有CV心衰或CKD的无T2D患（,,22,28）。直观地说，在多学科方法的框架内，这些药物的使用可能会扩展到其他合作管理T2DM的医师，包括心脏病医师和肾病医师，其首要目标是改善血糖控制并降低心肾事件风险。心脏病医师和肾病医师对及其管理更加了解似乎很重要而医师对心脏和肾脏疾病也同样如此，尤其是那些在T2DM中流行的疾病。缩略语SLT－2i钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂MI心肌梗死SD：终末期肾病；HF：心脏衰竭；T2D：2型糖尿毒症病；CVD：CV疾病；A1白cMACE良CV事件CKD；DTEMPAREG