降脂治疗对心衰房颤病人心脏的保护作用究竟有多大？严晓伟

降脂治疗对心衰、房颤病人

心脏的保护作用究竟有多大？北京协和医院心内科严晓伟

降低胆固醇减少CHD风险一级预防抚慰剂组二级预防抚慰剂组507011013015017019090210CHD事件的患者LDL-C(mg/dl)4S-PLCARE-PLAFCAPS-RxWOSCOPS-RxWOSCOPS-PLAFCAPS-PL2520151050二级预防治疗组一级预防治疗组二级和一级预防治疗组二级和一级预防抚慰剂组4S-RxLIPID-PLLIPID-RxHPS-PLCARE-RxHPS-RxPROVE-ITA80PROVE-ITP40长期、强化降脂给病人带来更大的获益58项他汀临床试验〔治疗组76359；抚慰组71962〕显示：LDL-C降低幅度越大，心脏事件减少百分比〔%〕越多；降脂治疗持续越久，临床获益越多心脏事件减少〔％〕LDL-C降低幅度(mg/dL)0.2～0.70.8～1.4≥1.5(mmol/L)他汀类药物调脂以外的作用独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1减少炎症反响恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反响调脂对心力衰竭患者的保护作用患者

(n=5011)慢性缺血性收缩性心衰，已经使用理想化的内科治疗(利尿剂,ACE抑制剂,ARBs,beta受体阻滞剂治疗)射血分数

≤0.40(NYHA分级

III/IV)

或≤0.35(NYHA分级

II)≥60岁瑞舒伐他汀

10mg(n=2514)抚慰剂(n=2497)终点:心血管原因死亡,非致死性心梗,非致死性卒中总死亡率随访:周:1–8to–22–4to–230465–213monthlyFinal~3y一项随机、双盲、抚慰剂对照的研究

使用瑞舒伐他汀治疗慢性收缩性心衰的患者CORONA-研究设计适宜性分析理想化的HF治疗中位随访时间2.7年抚慰剂入组KjekshusJetal.EurJHeartFail2005;7:1059-1069平均年龄

(岁) 73 73>75岁

(%) 41 41女性

(%) 24 24NYHA分级

(%) II 37 37 III 62 61 IV 1.6 1.4射血分数

0.31 0.31体重指数

(kg/m2)

27 27收缩压

(mmHg) 129 129 舒张压

(mmHg) 76 76 心率

(BPM) 72 72 目前吸烟

(%) 8 9

抚慰剂 瑞舒伐他汀 n=2497 n=2514 CORONA-基线特征KjekshusJetal.NEngJMed2007;357:2248CORONA–一级终点

心血管死亡或非致死性心梗或非致死性卒中的联合终点危险比

=0.9295%CI0.83到

1.02p=0.12随访月0363024181260102030抚慰剂瑞舒伐他汀

10mgNo.atriskPlacebo 2497 2315 2156 2003 1851 1431 811Rosuvastatin 2514 2345 2207 2068 1932 1484 855到达一级终点患者的百分比KjekshusJetal.NEngJMed2007;357:2248随访的月份036302418126抚慰剂瑞舒伐他汀10mg03612915Hazardratio=0.8495%CI0.70to1.00p=0.05No.atriskPlacebo 2497 2315 2156 2003 1851 1431 811Rosuvastatin 2514 2345 2207 2068 1932 1484 855CORONA

在主要终点中，对致死性/非致死性心梗或卒中患者的亚组分析发生事件的患者的百分比16%KjekshusJetal.NEngJMed2007;357:2248p=0.01p=0.007p<0.0014,0742,4641,2991,5103,6942,1931,1091,50101,0002,0003,0004,000心力衰竭原因所有原因心血管原因非心血管原因抚慰剂(n=2,497)瑞舒伐他汀

10mg(n=2,514)CORONA–次要终点

KjekshusJetal.NEngJMed2007;357:2248总的住院次数CORONA

耐受性和平安性数据终止研究用药1 546 490 不良反响2 302 241 患者不愿意继续用药 162 187 其他原因 82 62

抚慰剂 瑞舒伐他汀 [n=2497] [n=2514] 病人数 病人数1危险比0.88;95CI0.78to0.99;p=0.03

2危险比0.78;95CI0.66to0.92;p=0.004KjekshusJetal.NEngJMed2007;357:2248CORONA

实验室平安性数据CK>10xULN CK>10xULN 3 1 CK>10xULN合并肌肉病症 1 0

ALT>3xULN至少一次 24 25>1次 5 3肌酐肌酐值翻倍 32 23基线mg/dL(µmol/L) 1.30(115)1 1.30(115)2最后一次随访mg/dL(µmol/L) 1.45(128)1 1.41(125)2 抚慰剂 瑞舒伐他汀 [n=2497][n=2514] 病人数 病人数1n=15532n=1619KjekshusJetal.NEngJMed2007;357:2248CORONA研究的启示1．他汀类药物对于慢性心力衰竭本身无确切的治疗作用。基于慢性心力衰竭的病理根底以及他汀的主要药理作用，易于理解。2．只要存在动脉粥样硬化相关性疾病，无论是否合并有慢性心力衰竭，应给予他汀治疗。3．在老年心力衰竭患者，他汀类药物治疗是平安的GISSI-HF双盲、抚慰剂对照的随机研究，旨在评价n-3多不饱和脂肪酸和瑞舒伐他汀对病症性CHF患者的疗效。主要目的：与抚慰剂相比，长期服用n-3多不饱和脂肪酸〔1g/天〕和瑞舒伐他汀〔10mg/天〕是否能改善以下两个主要疗效指标：全因死亡率全因死亡率或因心血管原因住院TavazziLetal.EurJHeartFail2004;6:635–641

GISSI-HFInvestigators.Lancet2021;doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4GISSI-HF–研究设计每次随访，进行心血管检查，生命体征指标，12导联心电图，依从性检车，严重不良事件评估，血液化学指标各项评估

NYHA=纽约心脏协会;R1=随机化1;R2=随机化2;D=药物分配瑞舒伐他汀10mg/天

(n=2285)抚慰剂

(n=2289)中位随访期：3.9年随访:月:101233D64D125D186D247D308D369DR1,R2抚慰剂

(n=3481)n-3多不饱和脂肪酸

(n=3494)R1(n=6975)R2(n=4574)TavazziLetal.EurJHeartFail2004;6:635–641

GISSI-HFInvestigators.Lancet2021;doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4

HR–风险比;CI–置信区间

*校正风险比0.900.94p值[99%CI0.91-1.11][95.5%CI0.90-1.12]CI1.011.00HR* 1283(56)1305(57)全因死亡率或因心血管原因住院644(28)657(29)全因死亡率主要终点抚慰剂(n=2289)n(%)瑞舒伐他汀(n=2285)n(%)GISSI-HF–双重主要重点GISSI-HFInvestigators.Lancet2021;doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4

CV–心血管;HF–心力衰竭;MI–心肌梗死;HR–风险比;CI–置信区间

*校正风险比0.211[0.89-1.70]1.2366(2.9)82(3.6)致死性/非致死性卒中0.516[0.63-1.26]0.8970(3.1)61(2.7)致死性/非致死性心肌梗死0.626[0.95-1.10]1.021385(60.5)1417(62.0)心血管死亡率或因任何原因住院0.610[0.87-1.09]0.97634(27.7)629(27.5)因心力衰竭住院0.371[0.88-1.05]0.961060(46.3)1033(45.2)因心血管原因住院0.776[0.92-1.07]0.991286(56.2)1278(55.9)患者住院0.2570.550p值[0.92-1.36][0.85-1.09]95%CI1.120.96HR* 196(8.6)220(9.6)心源性猝死488(21.3)478(20.9)心血管死亡率二级终点抚慰剂(n=2289)n(%)瑞舒伐他汀(n=2285)n(%)GISSI-HF–二级终点GISSI-HFInvestigators.Lancet2021;doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4

1-肝细胞性黄疸14肌酸磷酸激酶升高1-血脂异常77变态反响-1乏力4434胃肠道紊乱01急性肾衰竭02因严重药物不良反响永久性停止治疗的患者，n(%)12312626104(4.6)790(34.6)瑞舒伐他汀(n=2285)0急性皮炎*21肌肉相关病症0急性皮炎*0急性肾衰竭4肾功能不全12肝损害91(4.0)因药物不良反响永久性停止治疗的患者数，n(%)831(36.3)永久性停止研究治疗的患者数，n(%)抚慰剂(n=2289)GISSI-HF–耐受性和平安性数据

永久性停药和药物不良反响GISSI-HFInvestigators.Lancet2021;doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4*研究者诊断为重症多形红斑，但专家未确认肌酸激酶升高

肌酸激酶>10xULN(n) 1 1

血清肌酸酐

血清肌酸酐升高一倍,n(%)

65(3%)

57(2.6%)基线,µmol/L(mg/dL)* 94.59(1.07) 95.47(1.08)1年,µmol/L(mg/dL)* 96.36(1.09) 97.24(1.10)3年,µmol/L(mg/dL)* 97.24(1.10) 97.24(1.10) 瑞舒伐他汀 抚慰剂 (n=2285) (n=2289) GISSI-HF–耐受性和平安性数据

实验室平安性数据*中位值GISSI-HFInvestigators.Lancet2021;doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4GISSI-HF：n-3PUFA研究设计GISSI-HF：n-3PUFA结果GISSI-HF：n-3PUFA对心衰预后的影响GISSI-HF：n-3PUFA对心衰预后的影响GISSI-HF：n-3PUFA对心衰预后的影响n-3PUFA与抚慰剂治疗相比，显著降低所有原因病死率[955(27%)vs1014(29%),校正HR0.91,p=0.041]n-3PUFA与抚慰剂治疗相比，显著降低死亡和心血管原因住院的联合终点[1981(57%)vs2053(59%),校正HR0.92，p=0.009]绝对疗效：治疗56例患者3.9年，防止一例死亡事件；治疗44例患者3.9年，防止一例死亡或心血管住院事件Gissi-HfInvestigators，Lancet.2021Aug29.对于无他汀适应症并已接受优化心衰治疗的心衰患者，瑞舒伐他汀10mg和抚慰剂组在死亡或因心血管原因住院的主要终点方面没有差异GISSI-HF与CORONA研究结果一致，显示在已接受优化治疗的心衰患者中加用他汀不能显著改善患者的预后，因为它不能逆转或防止心肌损伤进一步的恶化GISSI-HF研究显示在CHF患者，瑞舒伐他汀10mg的耐受性良好，平安性与抚慰剂相似n-3PUFA改善心衰患者的预后，机制有待于说明，结果有待于进一步证实GISSI-HF–总结和展望患者不明原因死亡非心血管原因死亡其他心血管死亡心肌梗死泵衰竭猝死0.45(0.27–0.74)0.75(0.37–1.50)1.17(0.67–2.03)0.85(0.31–2.34)836%p=0.0011484%363%0.56(0.39–0.80)0.74(0.48–1.14)危险比:(95%CI)p=0.17p=0.75p=0.58p=0.41p=0.0012比索洛尔(n=1327)抚慰剂(n=1320)020406080100474%71%81%282%232%141%181%232%494%动脉粥样硬化性事件不是心衰患者的主要死亡原因Lancet1999;353:9–13CIBISII:死亡原因他汀治疗不能改善CHF预后的可能原因入选人群高危，动脉粥样硬化事件不是主要死因衰亡的心肌细胞不可逆转这些患者得到了充分的抗心力衰竭治疗他汀药物的调脂外作用〔抗炎症、抗氧化、抗增殖、血管内皮保护等〕缺乏以改善CHF患者的长期预后他汀类对心房纤颤〔房颤〕的预防作用他汀类药物治疗房颤-16项研究3557例心脏术后或ACS患者的荟萃分析显示：他汀类药物治疗与抚慰剂相比显著降低房颤的发生率〔比数比0.39,95%CI0.18-0.85,p=0.02〕与抚慰剂相比，对房颤的二级预防疗效更佳(OR0.33,95%CI0.10-1.03,p=0.06)与抚慰剂相比，对新发房颤和手术后房颤的预防效果稍差(OR0.60,95%CI0.27to1.37,p=0.23)FauchierL,JAmCollCardiol,2021;51:828-835他汀类药物治疗房颤-2对555拟行心胸外科手术的患者，评价他汀治疗对术后房颤的预防作用331例患者接受他汀治疗，224例未接受他汀类，年龄67.8±8.6岁，84.0%术后接受β阻滞剂治疗，44％接受预防性胺碘酮治疗；共174例患者术后发生房颤(31.4%)；多因素回归显示，他汀治疗显著减少心胸外科术后房颤的发生率大剂量他汀治疗〔≥40mg阿托伐他汀〕对术后房颤发生率的降低幅度最大(OR:0.45;95%CI0.21-0.99).LertsburapaK,JThoracCardiovascSurg2021;135:405-411他汀类药物治疗房颤-3他汀组非他汀组RRR42%P=0.017MariscalcoG,etal.AnnThoracSurg2007;8