第19章-缓控迟释制剂-课件

第十九章缓控迟释制剂11PPT课件2中国药典2010年版缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓控释制剂：缓慢地恒速释放，给药频率↓

血药浓度平稳美国药典USP26版

不区分缓释、控释

extended-releasemodified-release2PPT课件3控释制剂狭义：在预定时间内以零级速度释放药物的制剂。广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。3PPT课件4USP26版的缓控释制剂的定义缓释(sustainedrelease)、控释(controlledrelease)、长效（prolongedrelease）视同延释(extendedrelease)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。调释(modifiedrelease)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayedrelease），后者即通常意义上的肠溶制剂。4PPT课件5缓控释制剂与普通制剂比较（体外）药物浓度时间零级控释制剂缓释制剂普通制剂5PPT课件66缓控释制剂与普通制剂比较（体内）血药浓度时间零级控释制剂缓释制剂普通制剂治疗窗6PPT课件77延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激；提高生物利用度；减少给药总剂量。缓控释制剂的优点7PPT课件8剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）缓控释制剂的缺点8PPT课件9缓控释制剂的设计

缓控释制剂设计的总体要求药物的选择影响制剂设计的药物理化性质影响制剂设计的生物因素口服控释剂型研究应考虑的因素缓释、控释制剂的剂量计算9PPT课件10缓控释制剂设计的总体要求生物利用度应是普通制剂的80~120%；峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂；有效减少给药次数，增加患者顺应性。10PPT课件11药物的选择合适的半衰期：2～8h胃肠吸收的药物剂量适中的药物11PPT课件12不适宜制成缓控释制剂的药物半衰期过长或过短特定吸收部位的药物剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂12PPT课件13影响制剂设计的药物理化性质溶解度：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（一般应>0.01mg/ml），生物利用度愈低。若溶解度太小，应首先增加其溶出速度。粒度（难溶性药物）：药物的溶解度和溶出速度与固体粒径有直接关系。粒径与其比表面积的关系：S=W/D×6/dW：药物质量；D：药物密度；d：粒径13PPT课件14影响制剂设计的药物理化性质pKa、解离度：弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收（油/水）分配系数→1（较佳）药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和），但水溶性小（胃肠液中浓度低）；脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜，吸收差，生物利用度低；14PPT课件15影响制剂设计的药物理化性质稳定性胃肠道破坏代谢胃肠道首过效应→生物利用度↓

（增加剂量）15PPT课件16口服缓控释制剂的特性安全性/毒性稳定性：重现性：

环境非依赖性：药物的分布；高聚物的分布；作用机理；体内和内外的相关性pH；胃蠕动情况；食物和饮料；病人的体位,活动,年龄和性别物理-化学性质16PPT课件17制剂开发中药物选择的突破半衰期限制（半衰期短：布洛芬、茶碱、曲尼司特；半衰期长：卡马西平、非洛地平）首过效应强（普萘洛尔、拉贝洛尔、维拉帕米。美托洛尔）一级释药，或者平方根速率释药抗生素成瘾性药物17PPT课件18口服缓释控释制剂的主要类型片剂微丸胃漂浮片生物粘附片混悬剂乳剂脂质体纳米粒微囊微球18PPT课件缓控释制剂的制备方法压片机包衣造粒机流化床1919PPT课件20缓控释制剂的体内外评价体外释放度试验释放度试验方法：根据《中国药典》2010年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。释放溶剂：脱气的新鲜蒸馏水 稀盐酸（0.01-0.1N）

pH3-8磷酸盐缓冲液漏槽条件（难溶性药物） 一般要求不小于形成药物饱和溶液量的三倍20PPT课件21体外释放度试验调速范围：20-200rpm

水浴调温范围：室温-45ºC

智能溶出度测定仪0.1NHClBuffer

Solution溶出度曲线21PPT课件22释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上.从释药速率曲线图中至少选出3个取样点： 1)t为开始0.5-2h，用于考察药物是否有突释 2)t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性 3)最后的取样时间点(累积释放率约﹥80%)，用于考察释药量是否基本完全体外释放度试验取样点的设计22PPT课件23生物等效性如果两种药物具有药学等同性，在相同剂量和相似实验条件下给患者或使用者服用后，药物吸收度和吸收速率在统计学上无明显的差异，这两种药物就可以称为生物等效性。生物等效性可经过体内或体外实验，临床比较实验，或者经过药代动力学来进行研究。23PPT课件24体内生物利用度和生物等效性《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。24PPT课件25受试制剂参比制剂AUC：血药浓度－时间曲线下面积；Cmax：最高血药浓度；Tmax：达到最高血药浓度的时间。25PPT课件26药动学参数PharmacokineticParameter

UnitValues参比制剂受试制剂Tmaxh6.33±0.426.67±0.47Cmaxmg·L-12.94±0.472.73±0.22AUC0-tmg·h·L-172.87±12.5168.42±6.94AUC0→∞mg·h·L-1104.54±22.4594.32±10.8426PPT课件27生物等效性受试制剂和参比制剂制剂的Cmax、Tmax、AUC0-72和AUC0→∞剂型间、个体间、周期间均无显著性差异（P>0.05）；经对数转换后受试制剂制剂AUC0-72和AUC0-∞的置信区间在参比制剂相应参数的80%～120%区间内；参比制剂的Cmax在受试制剂相应参数的70%～130%区间内。27PPT课件28体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。28PPT课件29体内外相关性归纳为3种①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；③将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。29PPT课件301.体内-体外相关性的建立（1）体外累积释放率-时间的释放曲线（2）体内吸收率-时间的吸收曲线体内-体外相关性的过程30PPT课件312.体内-体外相关性检验当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P<0.01），可确定体内外相关。体内-体外相关性的过程31PPT课件32RelationshipbetweentheinvitroDissolutionandinvivoBioavailability(AUC)AUC(mg/mlh)Dissolution(%)R=0.996432PPT课件33口服缓释控释制剂的主要类型定速释放给药系统定位释放给药系统

胃内滞留、小肠定位、结肠定位、靶向给药定时释放给药系统脉冲释药pulsedrelease定时释药timeclockrelease闹钟释药alarmclockrelease控制爆破系统controlledexplosionsystem33PPT课件34口服缓释控释制剂的主要类型1.骨架型制剂2.膜控型制剂3.渗透泵制剂4.胃内滞留型制剂5.脉冲给药系统34PPT课件35溶出原理离子交换作用51扩散原理2渗透压原理缓控释制剂释药原理溶蚀与扩散、溶出结合3435PPT课件36一、溶出原理

Noyes-whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs溶出速度常数

S

控制粒子大小（胰岛素）

Cs制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）释药原理和方法36PPT课件37透膜扩散——膜材料控制型膜孔扩散——多孔膜控制型骨架材料扩散——孔道控制二、扩散原理

释药原理和方法37PPT课件38水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散扩散原理

38PPT课件39小孔由高分子膜上可溶性的部分产生膜膜药库药库药物缓释的机理:扩散不溶性高分子膜扩散释药水溶性高分子膜扩散释药39PPT课件40三、溶蚀与扩散、溶出结合药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）释药原理和方法40PPT课件41溶蚀与扩散、溶出结合

不溶性骨架片溶蚀性骨架片亲水性凝胶骨架片

41PPT课件42半透膜聚合体：吸水后借助渗透压的推动隔膜增大的渗透压推动层激光钻出释药小孔释药原理和方法药芯四、渗透压原理42PPT课件43将可解离的药物与树脂结合得到药物-树脂复合物，该复合物进入人体后，胃肠道中的离子可将药物交换下来，去发挥疗效。

X-和Y+为消化道中的离子,交换后,游离的药物从树脂中扩散出来释药原理和方法五、离子交换作用43PPT课件44口服缓释控释制剂的主要类型定速释放给药系统定位释放给药系统

胃内滞留、小肠定位、结肠定位、靶向给药定时释放给药系统脉冲释药pulsedrelease定时释药timeclockrelease闹钟释药alarmclockrelease控制爆破系统controlledexplosionsystem44PPT课件45定义：通过延长药物在胃内滞留时间，从而延长药物在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的制剂。作用原理：漂浮OR粘附作用目的：延长药物在胃内的滞留时间

胃定位释药系统45PPT课件46胃定位释药系统口服制剂Oralstomach-retaineddrugdeliverysystem适宜制成此类制剂的药物：在胃中吸收的药物在碱中不稳定的药物在小肠上部吸收率高的药物治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物46PPT课件47胃内滞留制剂的类型漂浮型胃滞留制剂HBS(流体动力学体系原理)FDDS(泡腾漂浮型)生物粘附型胃滞留制剂非特异性生物粘附型特异性生物粘附型吸水膨胀型胃滞留制剂磁力导向型胃滞留制剂特殊类型（高密度、形状）47PPT课件48漂浮型胃滞留制剂

HBS药物+亲水凝胶特点：吸水膨胀保持原来形状密度小于1g/cm3（胃内容物1.001~1.01g/cm3）泡腾漂浮型药物+产气成分MgCO3、NaHCO3特点：产生CO2浮力大于重力48PPT课件49生物粘附制剂给药部位：

胃、口腔、眼、大肠、小肠、直肠、子宫颈、阴道等；特点：黏膜and黏膜层黏膜层：95%水、电解质、蛋白质、脂质、糖蛋白等49PPT课件50生物粘附制剂的理论基础电荷理论：材料和黏膜表面物质的电子扩散，形成双电层吸附理论：范德华力、氢键、疏水键力等润湿理论：材料溶液在黏膜表面扩散、润湿黏膜产生黏附扩散缠绕理论：黏膜表面物质相互扩散，导致分子间相互缠绕细胞黏附理论：受体和配体亲和作用50PPT课件51胃内滞留制剂吸水膨胀型：吸水膨胀后无法通过胃幽门（12-18mm）磁力导向型胃滞留制剂：磁性材料（Fe2O3、Fe3O4）体外磁场一般用于胃溃疡和胃肠道肿瘤51PPT课件52胃内滞留制剂

特殊类型：高密度（惰性材料）形状修饰控制体积超多孔水凝胶漂浮型和生物粘附型协同52PPT课件53口服小肠释药系统小肠释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的包肠溶衣的释药系统（pH依赖型）定时释药系统适用于胃内失活或对胃的刺激性大的药物53PPT课件54口服结肠定位释药系统OralColonicDrugDeliverySystem(OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。54PPT课件55OCDDS释药系统的意义可避免首过效应有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变固体制剂在结肠中的运转时间可达20～30小时，对一日一次的制剂具指导意义55P