EGFR信号通路课件

EGFR信号通路EGFR信号通路EGFR信号通路EGFR信号通路EGFR主要位于细胞质膜上，属受体酪氨酸激酶家族，受到EGF等配体激活后通过二聚化引发胞内域形成酪氨酸激酶活性，并进一步激活下游的细胞信号转导通路，完成跨膜信号转导过程。EGFR主要EGFR主要EGFR主要EGFREGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部分。胞外域为N端的621个氨基酸残基，包含配体EGF的结合域，并进一步细分为I—IV区或；跨膜区是一段23个氨基酸残基的螺旋结构，通过一个脯氨酸与胞外域相连；胞内域共有542个氨基酸残基，分为近膜区、酪氨酸蛋白激酶区和C末端3部分。EGFREGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部EGFREGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部EGFR是最早发现的RTK(receptortyrosinekinase)，其与鸟有核红细胞增多症病毒(AEV)V—erb-B癌基因家族编码跨膜糖蛋白同源，因此EGFR也被命名为c-erbBl。人表皮生长因子受体家族蛋白主要有EGFR(c—erbB一1，HERl)、c-erbB-2(HER2，Neu)、c—erbB一3(HER3)和c—erbB-4(HER4)四类，分别由原癌基因c—erbB(1-4)编码。EGFR是最早发现的RTK(receptortyrosinEGFR是最早发现的RTK(receptortyrosin与EGFR特异性结合的配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双向调节蛋白(AR)、β-细胞素(BTC)、肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)、表皮调节素(EPR)等。与EGFR特异性结合的配体包括表皮生长因子与EGFR特异性结合的配体包括表皮生长因子与EGFR特异EGFR信号转导机制EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行胞外域的(同／异)二聚化，进而通过跨膜区促进胞内域的二聚化；胞内域的二聚化趋动胞内域的激酶活性形成并进行自磷酸化，进而招募下游细胞信号分子完成细胞信号从膜外向膜内的转导过程。TK亚区随着二聚体的形成及C-末端酪氨酸的磷酸化而被激活是信号传导的第一步。受体C-末端上特定的酪氨酸残基被磷酸化，为具有SH2(Srchomology2)结构域或者PTB结构域的蛋白质信号分子提供停泊位点。EGFR信号转导机制EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行EGFR信号转导机制EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行ProteinFunctionDockingsitesonEGFR

GRB-2AdaptorpY1068,pY1086NckAdaptorNDCrkAdaptorNDShcAdaptorpY1148,pY1173Dok-RAdaptorpY1086,pY1148PLC-γPhospholipasepY1173(N-SH2)pY992(C-SH2)P120RasGAPRasattenuatorNDPTB-1BPhosphatasepY992,pY1148SHP-1PhosphatasepY1173SrcTyrosinekinasepY891,pY920AblTyrosinekinasepY1086ProteinFunctionProteinFunctionEGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核1.Ras／Raf／MEK／ERK/MAPK通路2.PI3K／Akt(PKB)通路3.JAK／STAT通路EGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核EGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核EGEGFR信号通路课件EGFR信号通路课件硕士硕士硕士硕士各信号通路之间的交联PI3K通路中的PKB参与到Ras-MAPK通路中，PKB的酶活性受到了Raf的磷酸化程度的抑制；负调控PI3K通路的PTEN又可抑制EGF诱导的MAPK通路。c-Src通路中的c-Src同时参与到MAPK通路和PI3K通路中：c-Src特异性酪氨酸磷酸化后可结合Shc的SH2结构域激活Shc，结合Grb2后活化Erk2，增强了MAPK通路；Src激酶可通过抑制PTEN的作用提高PKB的磷酸化程度增强PI3K通路.各信号通路之间的交联PI3K通路中的PKB参与到Ras-各信号通路之间的交联PI3K通路中的PKB参与到Ras-硕士硕士硕士硕士信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-配体复合物的降解来完成的。细胞膜上的EGFR复合物内在化形成早期胞内体后，其命运有两个：被溶酶体降解或返回到膜上。正常情况下Tyr1045磷酸化后结合Cb1，启动受体的泛素化将受体靶向溶酶体，由水解酶降解。异常情况有两种：一是不存在Cb1，而是存在致癌蛋白v-Cbl；二是Tyr1045突变两者都会导致受体不能泛素化，不能被正常的降解而是重新回到膜上，再次接收配体的刺激促使有丝分裂信号增强。信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-信号的衰EGFR通路与肿瘤EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。EGFR通路与肿瘤EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、EGFR通路与肿瘤EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、基于肿瘤细胞中EGFR高水平表达的特点，已经开发出一系列抗肿瘤药物。EGFR靶向药物的作用机制主要分为5类：①针对EGFR胞外域部分的单克隆抗体，如西妥昔(Cetuximab，Erbitux，IMC—C225)、Matuzumab(EMD72000)和ABX—EGF，可封闭配体分子对EGFR的激活；②针对EGFR激酶区的小分子激酶活性抑制剂，如吉菲替尼(Ge—fitinib／Iressa／ZDl839)、Erlotinib／Tarceva／OSI一774，作为ATP的类似物竞争结合予EGFR的TK区，抑制EGFR激酶活性；③利用RNAi作用机理，特异性降解EGFR；③能识别EGFR的细胞毒素、细胞杀伤因子、放射性粒子等，选择性杀死富含EGFR肿瘤细胞；⑤阻碍EGFR的二聚化／寡聚化进而抑制EGFR的激活。基于肿瘤细胞中EGFR高水平表达的特点，基于肿瘤细胞中EGFR高水平表达的特点，基于肿瘤细胞中EGFEGFR信号通路课件EGFR信号通路课件EGFR信号通路课件EGFR信号通路课件EGFR信号通路课件EGFR信号通路课件实验肿瘤学中EGFR的作用1.促进肿瘤细胞的体内外增殖2.促进肿瘤新生血管的生长3.促进肿瘤的远处转移4.保护肿瘤细胞不进入凋亡实验肿瘤学中EGFR的作用1.促进肿瘤细胞的体内外增殖实验肿瘤学中EGFR的作用1.促进肿瘤细胞的体内外增殖实验肿EGFR信号通路课件EGFR信号通路课件EGFR信号通路课件EGFR信号通路课件ThankyouThankyouThankyouThankyouEGFR信号通路EGFR信号通路EGFR信号通路EGFR信号通路EGFR主要位于细胞质膜上，属受体酪氨酸激酶家族，受到EGF等配体激活后通过二聚化引发胞内域形成酪氨酸激酶活性，并进一步激活下游的细胞信号转导通路，完成跨膜信号转导过程。EGFR主要EGFR主要EGFR主要EGFREGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部分。胞外域为N端的621个氨基酸残基，包含配体EGF的结合域，并进一步细分为I—IV区或；跨膜区是一段23个氨基酸残基的螺旋结构，通过一个脯氨酸与胞外域相连；胞内域共有542个氨基酸残基，分为近膜区、酪氨酸蛋白激酶区和C末端3部分。EGFREGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部EGFREGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部EGFR是最早发现的RTK(receptortyrosinekinase)，其与鸟有核红细胞增多症病毒(AEV)V—erb-B癌基因家族编码跨膜糖蛋白同源，因此EGFR也被命名为c-erbBl。人表皮生长因子受体家族蛋白主要有EGFR(c—erbB一1，HERl)、c-erbB-2(HER2，Neu)、c—erbB一3(HER3)和c—erbB-4(HER4)四类，分别由原癌基因c—erbB(1-4)编码。EGFR是最早发现的RTK(receptortyrosinEGFR是最早发现的RTK(receptortyrosin与EGFR特异性结合的配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双向调节蛋白(AR)、β-细胞素(BTC)、肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)、表皮调节素(EPR)等。与EGFR特异性结合的配体包括表皮生长因子与EGFR特异性结合的配体包括表皮生长因子与EGFR特异EGFR信号转导机制EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行胞外域的(同／异)二聚化，进而通过跨膜区促进胞内域的二聚化；胞内域的二聚化趋动胞内域的激酶活性形成并进行自磷酸化，进而招募下游细胞信号分子完成细胞信号从膜外向膜内的转导过程。TK亚区随着二聚体的形成及C-末端酪氨酸的磷酸化而被激活是信号传导的第一步。受体C-末端上特定的酪氨酸残基被磷酸化，为具有SH2(Srchomology2)结构域或者PTB结构域的蛋白质信号分子提供停泊位点。EGFR信号转导机制EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行EGFR信号转导机制EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行ProteinFunctionDockingsitesonEGFR

GRB-2AdaptorpY1068,pY1086NckAdaptorNDCrkAdaptorNDShcAdaptorpY1148,pY1173Dok-RAdaptorpY1086,pY1148PLC-γPhospholipasepY1173(N-SH2)pY992(C-SH2)P120RasGAPRasattenuatorNDPTB-1BPhosphatasepY992,pY1148SHP-1PhosphatasepY1173SrcTyrosinekinasepY891,pY920AblTyrosinekinasepY1086ProteinFunctionProteinFunctionEGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核1.Ras／Raf／MEK／ERK/MAPK通路2.PI3K／Akt(PKB)通路3.JAK／STAT通路EGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核EGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核EGEGFR信号通路课件EGFR信号通路课件硕士硕士硕士硕士各信号通路之间的交联PI3K通路中的PKB参与到Ras-MAPK通路中，PKB的酶活性受到了Raf的磷酸化程度的抑制；负调控PI3K通路的PTEN又可抑制EGF诱导的MAPK通路。c-Src通路中的c-Src同时参与到MAPK通路和PI3K通路中：c-Src特异性酪氨酸磷酸化后可结合Shc的SH2结构域激活Shc，结合Grb2后活化Erk2，增强了MAPK通路；Src激酶可通过抑制PTEN的作用提高PKB的磷酸化程度增强PI3K通路.各信号通路之间的交联PI3K通路中的PKB参与到Ras-各信号通路之间的交联PI3K通路中的PKB参与到Ras-硕士硕士硕士硕士信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-配体复合物的降解来完成的。细胞膜上的EGFR复合物内在化形成早期胞内体后，其命运有两个：被溶酶体降解或返回到膜上。正常情况下Tyr1045磷酸化后结合Cb1，启动受体的泛素化将受体靶向溶酶体，由水解酶降解。异常情况有两种：一是不存在Cb1，而是存在致癌蛋白v-Cbl；二是Tyr1045突变两者都会导致受体不能泛素化，不能被正常的降解而是重新回到膜上，再次接收配体的刺激促使有丝分裂信号增强。信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-信号的衰EGFR通路与肿瘤EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。EGFR通路与肿瘤EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、EGFR通路与肿瘤EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、基于肿瘤细胞中EGFR高水平表达的特点，已经开发出一系列抗肿瘤药物。EGF