胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢课件

胆汁酸受体与胆汁酸代谢前言1胆汁酸受体FXR的概述2结语4参考文献5主要内容胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢3、前言参与脂类物质的消化、吸收胆汁酸淤积会对机体产生各种毒性作用胆汁酸代谢平衡非常重要作为分子信号参与调节物质代谢胆汁酸年，已发现胆汁酸受反馈激活或反馈抑制的调节，其机理不清楚。（）近年来随着核受体克隆及功能的研究，逐步发现体内多种核受体参与胆汁酸代谢调节。胆汁酸受体肝受体孕烷受体

维生素受体

、的概述年首次被发现一类配体依赖的核受体转录因子，存在于细胞核内建立信号分子和转录系统间的联系的结构属于激素核受体超家族的一员,具有典型的核受体结构。包括、、、、和区六个部分。的结构区：高度可变，包含至少一种本身有活性的配体非依赖性的转录激活域()。区：结合区（），两个高度保守的锌指结构决定了受体作用的特异性。区：又称为绞链区，该区含有核定位信号肽()。

区：配体结合区()，其序列高度保守，决定配体特异性区：序列高度可变，这个区含一个配体依赖性的转录激活域()，在转录调节中非常重要。胆汁酸等的种类有α、α、β、β四个亚型翻译起始位点不同外显子之间剪接方式不同ααββ同一基因生成种转录体的分布、、、等主要分布于胆汁酸发挥作用的部位的配体、与胆汁酸代谢合成肠肝循环排泄.胆汁酸代谢平衡、与胆汁酸代谢酶蛋白载体蛋白、与胆汁酸代谢

FXR对胆汁酸的合成酶的作用及机制3.1FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.2调节胆汁酸的合成对胆汁酸的合成酶的作用对胆汁酸的合成酶的作用

以人肝脏肿瘤细胞细胞为模型：没有转染需添加微摩胆汁酸能抑制的活性转染了质粒时微摩的浓度就能抑制的活性等（)

对胆汁酸的合成酶的作用

等（）雄性：新西兰兔、渡边兔去除胆汁酸池测定的水平，以确定模型是否构建成功。检测的及蛋白活性。酶活性变化新西兰兔：(增加倍）渡边兔：(增加倍）变化新西兰兔：单位(增加倍）渡边兔：单位(增加倍）的变化新西兰兔：单位(降低）渡边兔：单位(降低）说明:模型构建成功说明:FXR可以抑制CYP7A1的活性及mRNA的表达

用雄性大鼠为模型也证明可以抑制的转录.等（）用雄性新西兰兔和渡边兔为模型，用去除胆汁酸池的方式使去活化，测定和的和蛋白水平，发现的水平显著降低而的蛋白及水平均升高，也表明可以作用于的表达对胆汁酸的合成酶的作用CYP7A1(胆汁酸合成经典途径的限速酶)(替代途径的限速酶)是替代途径的限速酶小结抑制胆酸合成胆汁酸合成限速酶没有的结合位点，不是直接抑制其转录。等（）.发现能诱导表达，能与激活表达的肝受体同源物（)形成抑制性复合物，从而阻断及自身的表达。等（）.证明了也可以与肝脏核因子α(α)结合来抑制和的转录等（）推测：FXR可以通过SHP途径抑制胆汁酸合成酶的表达。抑制合成酶表达的机制小异二聚体:不含结合区的核受体，但能与多种核受体形成二聚体并抑制其活性。肝受体同源物:可激活基因表达的核受体肝脏核因子α(α):可激活基因表达的核受体、胆汁酸肝脏胆汁酸α胆固醇α结合肝脏可能的机制一：研究表明，缺陷的小鼠胆汁酸合成的反馈抑制作用虽然有所减弱，但并没有完全废除。等（）不一致暗示可能还存在独立于的途径抑制胆酸的合成抑制合成酶表达的机制

成纤维细胞生长因子受体基因缺失鼠胆汁酸池增大，表达增加，提示了在胆汁酸代谢中可能有作用。等（）抑制合成酶表达的机制

在鼠的研究上发现，小肠中的激活可以增强成纤维细胞生长因子（)的转录和分泌。等（）抑制合成酶表达的机制肠道中激活后，直接与的反应元件结合，增加肠道的表达和分泌，通过血液循环到达肝脏，与结合，激活途径抑制的表达。等（）推测：FXR还可能通过FGF途径抑制胆汁酸合成酶的表达。抑制合成酶表达的机制、胆汁酸肠道胆汁酸胆固醇途径肝脏肠道血液可能的机制二：、与胆汁酸代谢对胆汁酸肝脏分泌载体的作用及机制对胆汁酸肠道重吸收载体的作用及机制对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用及机制FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.2

胆汁酸分泌:胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程多药耐药蛋白转运磷脂，形成包含胆汁酸混合微团，可排出体内多余胆汁.胆盐输出泵分泌单价胆汁酸盐αβ杂二聚体有机溶质转运体钠离子非依赖性胆盐转运载体，参与胆汁酸的分泌对胆汁酸分泌载体的作用资料来源试验模型试验内容()人肝细胞和加入内源性激动剂后发现的水平出现升高，且与的水平呈时间及剂量依赖关系。添加微摩尔的时，的量最大。黄健容()妊娠妇女、也表达与胎盘，且母体血清胆酸浓度增加可以激活胎盘并诱导的表达，产生的可加速胎儿血胆酸向母体侧的转运，维持胎儿正常血胆酸水平。（）细胞发现过量表达可以促进表达，并且当结合位点突变能强烈的抑制对表达的诱导作用。提示：FXR可诱导BSEP表达，而且FXR对激活BSEP的转录至关重要。对胆汁酸分泌载体的作用等（）在原代培养的人肝细胞的研究中发现：启动子末梢发现反应元件，当该序列被删除或发生突变时介导的启动子激活就消失。的表达水平与内源配体和合成激动剂呈时间剂量依赖关系提示：FXR可通过与MDR3的IR-1结合，诱导MDR3表达。对胆汁酸分泌载体的作用与正常对照者相比,原发性胆汁性肝硬化阶段和患者肝脏αβ和蛋白水平都上升，β的增加更为明显。蛋白质对胆汁酸分泌载体的作用等（）αβ等用（）小鼠证明了αβ的的升高依赖的作用说明：FXR可以诱导OSTα、OSTβ蛋白基因的表达对胆汁酸分泌载体的作用有促进胆汁酸分泌的作用OSTsMDR3BABP促进表达小结大量试验证明：分泌相关蛋白基因上面具有的结合反应元件。因此推测可以直接结合到这些蛋白的反应元件上面，激活这些蛋白的表达。促进分泌载体表达的机制

FXR胆汁酸促进胆汁酸分泌可能的机制：、与胆汁酸代谢对胆汁酸分泌载体的作用及机制对胆汁酸肠道重吸收载体的作用及机制对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用及机制FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.2

被动吸收主动吸收

胆汁酸肠道重吸收对胆汁酸肠道重吸收载体的作用（）（）等发现激活可以提高了哺乳小鼠的和蛋白水平表达，且当突变会降低或消除对启动子的诱导作用。等报道，()小鼠的外观与野生型小鼠一样,但不能诱导回肠胆汁酸结合蛋白的表达。提示：激活的FXR可以诱导IBABP的表达。对胆汁酸肠道重吸收载体的作用

启动子上也发现了位点，推测促进胆汁酸肠道重吸收机制与促进分泌的机制一致。（）促进肠道重吸收载体表达的机制

FXR胆汁酸促进胆汁酸重吸收、与胆汁酸代谢对胆汁酸分泌载体的作用及机制对胆汁酸肠道重吸收载体的作用及机制对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用及机制FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.2胆汁酸肝脏重吸收:是将胆汁酸由门静脉吸收进入肝细胞的过程对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用野生小鼠和()小鼠为模型研究发现：()小鼠与野生型小鼠相比没有降低、表达。（）对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用()()胆管结扎术胆酸()喂养测量()、()的水平()对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用(／)鼠的表达明显下调()鼠表达改变不明显对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用提示：激活的FXR能抑制

Ntcp、OATP1B1的表达()胆汁酸摄取的主要载体胆汁酸摄取的次要载体对肝脏重吸收有抑制作用小结由于胆汁酸摄取相关的蛋白基因上不含有的直接结合位点，通过间接方式抑制这些蛋白的表达。抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制研究发现，肝脏核因子α、α都可以调控表达，但后者作用是前者的倍，主要通过α发挥作用。（）通过诱导与肝脏核因子α结合来抑制表达（）抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制、胆汁酸肝脏胆汁酸αα胆固醇、可能的机制：胆汁酸胆固醇CYP7A1、CYP27A1α途径BSEP、MDR3、MPR2、OSTs、IBABPααNTCP、OATP1B1总结：维持器官(肝脏)胆汁酸浓度正常，保障动物健康四、结语、结语作为一种胆汁酸受体，激活后可以调节胆汁酸代谢。激活对胆汁酸代谢调节作用主要有()抑制胆汁酸合成()促进胆汁酸肝脏分泌()促进胆汁酸肠道重吸收()抑制胆汁酸肝脏重吸收、结语目前，在的研究中仍存在一下问题：仍有一些和作用相关的靶基因尚待进一步被发现。作用于一些靶基因的具体途径还不清楚需要进一步研究。参与胆汁酸调节的核受体除了还有其它核受体,在探讨胆汁酸代谢时还应考虑与其它的核受体之间的相互作用。参考文献.

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