2023长期应用质子泵抑制剂对炎症性肠病影响的研究进展

2023长期应用质子泵抑制剂对炎症性肠病影响的研究进展【摘要】质子泵抑制剂(PPD是治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流病的一线药物,安全性较高，但长期使用也会造成一系列不良后果，如骨质疏松、缺铁性贫血、肠道菌群紊乱等。近年研究表明炎症性肠病(IBD)发病机制与肠道菌群相关，长期应用PPI可能通过肠道菌群影响IBD。本文综述长期应用PPI对IBD的影响。炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一种以肠道炎症和黏膜损伤为特征的慢性疾病，主要包括克罗恩病(Crohnfsdisease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC),发病机制不明。研究表明肠道菌群失调导致的肠道免疫功能损伤与IBD发生密切相关［1］。质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPI是一类作用于胃壁细胞上H+/K+-ATP酶的抑制剂，主要应用于消化性溃疡、胃食管反流病等疾病，常用药物有奥美拉哩、雷贝拉哩、泮托拉哩等。PPI也常用于治疗IBD累及上消化道所致的溃疡，且由于IBD病情反复，PPI往往反复使用，或使用时间较长。近期有研究报道长期应用P円会增加IBD的发病风险，加重病情，延长病程［2,3,4］,但其机制尚不清楚。有研究表明长期应用PPI可导致肠道菌群失调［5］,并通过肠道菌群变化影响IBD的发生发展［3］。本文将长期应用PPI对IBD影响的研究进展作一综述,以供参考。一、长期应用PPI的定义关于长期应用PPI的时间界限，目前还未达成共识。Haastrup等［6］回顾了PubMed和CochraneLibrary数据库中59项符合标准的研究进行meta分析，发现长期应用PPI涵盖的用药时间从2周到7年，最常见的定义是Z6个月，亦有学者定义为X年。美国老年医学会(AmericanGeriatricsSociety,AGS)2019年更新的AGSBeers标准建议老年患者避免应用PPI超过8周［7］。同时,老年人不适当处方筛查工具(STOPP)也不建议无并发症的消化道溃疡或糜烂性食管炎患者使用PPI超过8周［8］。二、长期应用PPI对胃肠道菌群的影响在胃酸酸度正常的人体中，胃部微环境不适宜大多数细菌和真菌定植。而长期使用PPI不仅抑制胃酸分泌，同时也碱化胃内环境,这都可能导致包括口腔和胃在内的上消化道菌群的失调，亦可影响下消化道菌群［5,9,10,11］。PPI的影响体现在不仅使得肠道菌群的组成发生改变，同时还存在细菌从口腔到肠腔的易位［5,12,13,14,15,16,17］。同时，低胃酸会使得人体摄入的微生物存活率增加，易于发展成小肠细菌过度生长,加剧肠道菌群失调［18］,最终导致肠道局部炎症和通透性增加［19］。PPI也被认为是艰难梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection,CDI)的可能危险因素，且PPI的使用剂量、频率与CDI风险呈正相关［20］。这种风险在停止PPI治疗后减弱，但在PPI治疗结束1年内较不使用PPI者仍然显著增加［21］。目前PPI增加CDI风险的机制尚不清楚，有研究者认为P円诱导的肠道菌群失调在CDI中发挥了重要作用，而不是抑制胃酸分泌的直接作用。但在使用PPI的队列中,还未发现与CDI发展密切相关的瘤胃球菌科或双歧杆菌属显著减少,因此这种关系有待证实［22］。IBD患者肠道菌群与健康人群有区别，总体而言，在IBD患者的肠道中引起炎症反应的菌群数量增加，而具有抗炎作用的菌群如双歧杆菌和乳杆菌大大减少［23］。IBD患者使用PPI是否会加剧这一变化尚不明确。2016年的一项研究对健康人群、IBD患者和肠易激综合征(irritablebowelsydrome,IBS)患者3组共1815例受试者的肠道微生物组成进行评估，结果显示在长期PPI治疗后，每个队列中肠球菌属、链球菌属、葡萄球菌属、放线菌目和微球菌科等数量增加，双歧杆菌数量减少,且该研究发现PPI的使用对肠道微生物的影响比抗生素或其他常用药物更为显著［16］。正常情况下，肠道内定植的菌群与宿主之间相互制约，保持共生关系，并通过免疫调节机制，维持肠道的屏障功能［24］。而PPI引起的上述多种肠道菌群紊乱,均可能促进局部炎症的发生，诱发或加重多种包括IBD在内的肠道疾病。三、长期应用PPI对IBD患病风险和病情的影响一项纳入647407例参与者的大型队列研究发现，长期使用PPI的55898例参与者中JBD的发病风险显著增高:HR=1.42,95%CI:1.22-1.65);其中使用PPI者较使用H2受体拮抗剂者的患病风险更高(HR=1.38,95%CI:1.16-1.65)[3]o2019年的一项病例对照研究纳入285例《21岁的IBD患者及4个对照组，通过Logistic回归模型计算发现长期使用PPI与IBD的发病风险的增加显著相关(OR=3.6,95%CI:1.1~11.7)[2]eOnwuzo等[25]纳入45586150例患者而构建的多中心大样本研究，使用PPI的患者发生UC(OR=2.02,95%CI:1.98~2.06,P<0.001)和CD(OR=2.79,95%CI:2.75~2.84,P<0.001)的发病风险均增咼。有研究报道使用PPI的IBD患者病情可能更严重且缓解率较低[4,26,27]。美国一项纳入58459例IBD患者的病例对照研究显示在对年龄、性种族和其他药物等多变量进行调整后，构建的Logistic回归模型显示使用PPI分别与UC患者和CD患者相关住院或手术的风险增加有关(IDR=1.11,95%CI:1.02~1.21;IDR=1.12,95%CI:1.02~1.2)[4]o而加拿大一项队列研究纳入了16151例IBD患者,结果显示PPI的使用与IBD相关的严重事件住院和手术股有明显的相关性:RR=1.20,95%CI:0.80~1.81),但是与轻度事件(处方改变)相关(RR=1.39,95%CI:1.20~1.62)[26]。这种差异的原因尚不清楚,可能与研究方法、样本量不同及其他混杂因素干扰有关。因此，还需设计更严谨的大样本、多中心、前瞻性研究进一步明确。四、长期应用PPI对IBD治疗的影响IBD的治疗在过去20年有了显著的进步,特别是生物制剂能帮助患者诱导并维持长期缓解。而在治疗IBD时，合并使用PPI对生物制剂疗效的影响尚未明确。Lu等［27］通过荟萃分析发现，与单纯英夫利西单克隆抗体(infliximab,IFX)比较，合并使用PPI和IFX的IBD患者在第30周缓解的可能性显著降低(OR=0.45,P<0.001X分别对UC和CD进行分析发现，卩円暴露是CD患者的危险因素(OR=0.39,P<0.001),但是对于UC差异没有统计学意义(OR=0.57,P=0.092\第54周时，使用和未使用P円的缓解率差异具有统计学意义：40%比62%,P<0.0011与未使用PPI的患者比较，P円使用者住院率也更高(15%比8%,P=0.007X但是该研究接受联合PPI治疗的患者年龄偏大,这可能影响会研究结果。近期有动物实验发现，兰索拉哩可以通过减少炎症和氧化应激从而减轻IBD大鼠的结肠黏膜损伤程度，可能成为一种新的结肠炎治疗剂［28］。Son等［29］的动物实验发现，结肠炎小鼠经新型钾竞争性酸阻滞剂特戈拉赞处理后，肠道黏膜损伤改善，炎症细胞浸润减少，组织学评分显著降低，粪便中微生物群的多样性和富集度明显更高，而雷贝拉哩不仅未表现出保护功能，还有降低肠道屏障功能的趋势，加重菌群失调。研究者认为特戈拉赞的抗结肠炎并非抑酸作用，但具体尚不明确。目前PPI有益于IBD治疗的研究，以动物实验为主，人体是否表现岀同样的效果，以及不同的PPI以及新型抑酸制剂对肠道作用是否存在区别，需要进一步研究和观察。目前IBD的治疗指南中未纳入PPL但临床常见IBD患者需要使用PPI的情况，因此首先推荐短期使用，对症治疗。五、小结与展望当IBD患者累及上消化道或者皮质类固醇激素诱导缓解治疗时，往往需要PPI抑酸护胃治疗。目前长期使用PPI对IBD的确切影响尚不明确，也暂时缺乏P円长期使用的确切定义，最常见的定义为持续使用狷个月。目前有限的研究报道了PPI的长期使用可增加IBD的发病风险，影响病程和治疗，但也有动物实验显示兰索拉