变更控制-课件

第十章质量控制与质量保证

第四节变更控制

1ppt课件

目录一、概述二、变更的分类三、变更控制的范围四、变更的程序建立五、变更流程2ppt课件一、概述对药品生产企业来说，随着生产技术的革新，生产工艺的持续改进，降低生产成本，减少污染，工艺性能和产品质量监控以CAPA的评估，都驱动企业变化，所以“变化是唯一的永恒”，但是有变化，应存在风险。变更控制的目的在于降低风险，确保所做的变更不会对产品质量造成影响，并维持已验证的状态和法规的符合性。实施GMP的目的是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态，始终保持企业GMP实施的水不下滑，能够达到最大限度地降低药品质量风险的目的呢？建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一。3ppt课件变更的定义变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。4ppt课件第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。对所有潜在影响物料、产品质量的变更进行控制，保证产品质量、安全性、有效性不会受到影响。变更控制的目的是为了防止变更对产品质量产生不利影响，保证产品质量的持续稳定，体现了预防和风险控制的理念，体现了GMP持续改进的理念。变更控制应符合法律、法规的要求，产品或设施的生命周期中的所有变更应能有效追溯，所有变更都必须进行风险评估。5ppt课件变更的目的任何药品生产企业都应该建立、执行与药品生产过程有关的变更控制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时运行、批准、回顾和记录。以确保：1、产品适用于预定的用途。2、质量可靠，并且符合注册标准。3、应满足所有的法规要求。6ppt课件变更控制的基本要求1、企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理。2、应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更的申请、评估、审核、批准和实施及结果。质量管理部门应指定专人负责变更控。7ppt课件变更控制的基本要求3、任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变理所需的验证，额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。8ppt课件变更控制的基本要求4、任何与药品质量或药品验证状态有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门及受变更影响的部门（如生产部、物流部、采购部、研发部、注册部、技术部、市场部等）评估、审核、质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，由受权人批准。各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务。质量管理部门负责监督实施情况。变更实施应有相应的完整记录。9ppt课件变更控制的基本要求5、对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前，该变更不能正式实施。6、变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。7、变更实施前，要对相关人员进行培训。8、质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。10ppt课件第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。根据评估结果对变更进行分类管理、体现了风险管理的原则。11ppt课件变更的分类变更可分为重大变更和次要变更两类。一般变更：不影响产品质量或产品质量的影响很小的变更。对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。例如：容器具规格等。企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。重大变更：对半成品或成品质量有效大的变更。企业必须按照法规要求报药监部门批准和备案。12ppt课件重大变更一般包括以下内（但并不仅限于下列内容）：主要工艺路线、原料及处方的改变；关键设备的改型；产品内包材的种类和内外包材文字的变更；关键工艺条件和参数变更；关键原材料，半成品，成品以及过程产品的分析方法做重大的增补，删除或修改；各国药典，国家标准的升级改版，产品质量标准，产品有效期（复验期）的变更；厂房或者生产地址的变更新；其他对半成品质量有较大影响的变更。13ppt课件按变更的种类分类根据不同的系统，对产品质量的影响程序可分为：1、关键岗位人员变更：口服固体制剂关键岗位，例如岗位、压片、包衣等岗位。2、质量控制系统变更：原辅材料、中间产品、成品（稳定性试验标准）的质量标准改变。3、厂房设施和设备系统变更：厂房平面布置，包括洁净区清洗、更衣、物料出入、压缩空气、工艺用水、蒸汽、空调等设施改变以及设备位置调整、设备改进、设备更换，包括计算机硬件等。14ppt课件4、物料系统变更：原辅材料品名、规格等级、编号系统、原料和包装材料供应商、药品贮存条件、有效期改变。5、生产系统变更：工艺配比、工艺参数、工艺流程、批量调整等。6、包装和贴签系统变更：包装规格、包装材料（尤其内包材）、印刷包材及标签的设计及内容。7、实验室控制系统变更：包括试验条件改变、检验方法改变。8、管理变更：法律、法规、制度、规定等等的变更。9、其它变更：变更药品生产企业名称、变更药品生产场地等的变更。15ppt课件按变更起因分类变更分为主动变更和被动变更主动变更：是生产企业主动提出变更，例如进行工艺优化提高产品的质量，扩大应用等。被动变更：是由于外界环境的影响，生产企业不得不进行的变更，例如，药典标准升级。16ppt课件第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。明确了质量管理部门在变更控制中应履行的职责。强调变更申请须进行评估、制定实施计划并得到质量管理部门审核批准后才能执行。企业在对变更评估后，制定的变更实施计划内容一般包括变更措施、完成日期和责任人等信息。企业从变更发起到实施全过程应有完整的相关记录。17ppt课件三、变更控制的范围1、新产品的上市：指新品种、新剂量的产品或新包装规格的产品上市。2、现有产品的撤市：将现有产品品种、现有剂量的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。3、厂房的变更：包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等。18ppt课件三、变更控制的范围4、设备、设施的变更：包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤品型号改变，高效、亚高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废），直接接触药品的容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。19ppt课件三、变更控制的范围5、检验方法的变更包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品配备方法的变经，检验仪器型号的改变等。在法定的检验方法（如药典检验方法）变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。20ppt课件三、变更控制的范围6、质量标准的变更：包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变等。在法定标准（如药典中的质量标准）变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。7、在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。21ppt课件三、变更控制的范围8、生产工艺变更：包括辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整等。根据《药品注册管理办法》，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。经药品监督管理部门批准后（取得批件后），在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产工艺。22ppt课件三、变更控制的范围9、物料供应商的变更：包括化学原料药的生产商，化学合成辅料、中药饮片的生产商以及其他原料、辅料和包装材料的供应商。10、直接接触药品的包装材料的变更根据《药品注册管理办法》，该类变更需要由药品监管部门批准。11、文件、记录的变更：因文件较多，涉及面较大，适宜另外制定文件变更管理办法进行管理，重要的是对每份文件的变更制定文件变更明细表，记录每次变更的原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要的培训。23ppt课件三、变更控制的范围12、其他可能影响产品质量的变更包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计稿和内容的变更，产品外观的变化等。24ppt课件第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。25ppt课件四、变更的程序建立（一）变更控制程序，对变更进行分类，规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、审核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控制工作，对药品质量无影响的变更由提出变更申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成后报质量管理部门备案。对药品质量有影响的变更按主要变更程序执行。对变更进行有效控制的前提是公司已经建立了书面的变更控制程序，并能按照程序规定执行变更。26ppt课件变更管理制度流程图27ppt课件是是次要质量副总相关部门，客户质量部门变更管理员申请部门否批准较大否评估否开始搜集资料变更申请提交资料执行记录执行变更验证记录初审否跟踪检查总结问题结束下发变更通知跟踪否结束资料保存纠正预防资料保存纠正措施结束跟踪评估汇总记录评估汇总批准28ppt课件五、变更流程对药品质量无影响的一般变更可以由提出变更申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成后按照变更备案流程进行已经药品监督管理部门批准的重大变更（包括法定质量标准、检验方法、工艺、处方的变更，印刷包装材料样式或内容改变，新增产品、新增产品规格以及撤销产品和产品规格等）和不需要药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的一类变更，经受权人批准后实施；其他情况的变更按照企业制定的变更批准流程进行。29ppt课件（一）变更备案流程1、对药品质量无影响的一般变更由变更的发起人提出变更申请，经部门负责人批准后实施，完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价，提出是否批准启用的意见，交质量管理部备案，质量管理部门负责人进行备案确认。上述变更不需要受权人批准。2、重大变更在取得药品监督管理部门的备案件或批件后，经受权人批准后实施变更，记录相关信息后报质量管理部批准备案。30ppt课件（二）企业内部变更批准流程1、涉及的部门可能涉及药品生产企业内部的所有部门，包括生产部、质量部、工程部、研发部、技术部、注册部、物流部、市场部和销售部等。2、变更申请变更申请可能由上述部门的任何一位员工提出。只要员工认为有必要对现有的工作程序、运行状态作出变更、变革、改善或改进，则他/她就需要按照企业的变更控制程序提出变更申请。变更申请人应详细说明变更的理由或需求，由本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人。31ppt课件3、变更申请的编号质量管理部门在接到变更申请后，由指定的变更控制专人对申请的变更类型进行界定，并给出变更编号。企业可以根据文件管理要求自定编号规则，如：变更范围-变更年份-变更流水号：4、变更申请的评估和审核一般由提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的各部门负责人，进行评估、审核，质量管理部门必须派人参与评估和审核。评估、申核的内容至少应包括：（1）对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请；（2）本部门的实施计划书（3）因实施变更而产生的费用、产品成本的增加或降低；（4）注册部门特别要说明该变更是否在启用前需要药品监管部门的备案或批准。32ppt课件必要时由质量管理部门组织相关的专家和部门负责人对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评估，对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决，并由质量管理部门把否决意见反馈到申请部门；对于有必要变更的项目根据变更的类型、范围和内容提出具体要求，如变更属于主要变更应按照相关法规和相应的技术指导原则的要求进行变更前的研究、准备工作，制订实施计划，包括分工、负责人和完成时间。33ppt课件5、变更申请的批准在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人作出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。34ppt课件6、变更实施前的准备、研究工作对于受权人批准的变更项目，各相关部门按照实施计划进行准备工作。典型的准备、研究工作包括：（1）对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致；（2）工艺验证研究；（3）进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性作出比较；（4）进行变更后产品的长期稳定性考察团；35ppt课件（5）制定新的管理制度；（6）修订现有管理制度；（7）对员工进行培训。同时应该注到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的输料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。在特殊性况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。36ppt课件7、变更的备案和批准（1）企业内部的批准：除了对药品质量无影响的一般变更由部门负责人批准外，其他变更均需由质量受人批准后实施，包括一般变更在完成申报工作，取得药品监督管理部门的批物业后也必须经过质量受权人确认才可在企业内部实施变更。（2）药品监管部门的备案或批准对重大变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督管理部门备案。37ppt课件8、变更跟踪、评价和实施（1）变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪，各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部。（2）实施计划完成后由质量管理部门负责人评价是否达到预期效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。（3）不需要到药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的一类变更，在实施计划完成后由质量管理部门评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理休系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。（4）对于需要到药品监督管理部门备案或要由其事先批准的变更申请（补充申请），在企业完成相应的研究工作，并在备案工作完成后或得到药品监督部门的批准生，报受权人备案。在得到该受权人的确认后，在企业内部才可以实施变更。38ppt课件9、变更的反馈与评估变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的情况及时反馈给相关部门或人员。变更效果的评估方式有很多种，常见的有如下情况：（1）回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或OOS。如有，确认是偶然因素所致还是新流程存在某种缺陷，制定改进计划。（2）大型的变更项目经验分享与回顾，有哪些收获和哪些有待改进和地方。（3）对比变更实际成本与变更后的收效，检查是否100％达到设想的变更受益。10、变更的归档所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档。39ppt课件第五节偏差处理40ppt课件目录一、概述二、偏差管理三、偏差处理的职责及要求四、实验室偏差管理五、生产偏差处理程序六、偏差管理中常问题41ppt课件一、概述偏差：指偏离已批准的程序（指导文件)或标准的任何情况。偏差分析：通过审核批生产记录、批检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究发生偏差的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追溯，进行偏差性质的分析和对质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。偏差确认：指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。42ppt课件第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。

43ppt课件二、偏差管理（一）偏差管理的目的是出现偏差并不一定意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调果，查明原因，判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程度如何，然后作出产品的处理决定。同时应提出整改及预防措施，以防下次出现同样的错误。（二）偏差处理的原则一是发生偏差时应及时报告、调查并处理。二是要制定有效的预防措施。三是要避免偏差的再次发生。最终目的是确保产品的质量和GMP的符合。44ppt课件第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产进行稳定性考察。45ppt课件根据对药品质量影响程度的大小分类次要偏差细小的对法规或程序的偏离，不会影响产品质量，监时性的调整。无需进行深入的调查。必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。重大偏差导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，严重违反GMP及SOP的文件、必须进行深入的调查，查明原因。采取纠正措施进行整改。严重偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果。必须按规定的程度进行深入的调查，查明原因，除必须建立纠正措施处，还必须建立长期的预防措施。（二）偏差分类46ppt课件第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。新增条款增加偏差处理记录的控制要求，并提出偏差处理质量调查、纠正措施的制定等要求。明确偏差处理的程序，强调采取预防措施防止类似偏差的再次发生。47ppt课件第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。新增条款明确质量管理部门对偏差管理的责任。48ppt课件三、偏差处理的职责及要求（一）偏差处理人员的职责1、所有职员（1）接受偏差调查程序相关的培训课程。（2）按照偏差调查程序规定的定时限上报直接主管、技术部门或质量部人员、质量受权人，不得私自隐瞒偏差或对偏差进行处理。49ppt课件2、调查小组（1）调查小组由来自技术部、质量部、生产及工程部等的专家组成，以进行全面、及时的调查。（2）整理收集适用于调查的支持文件及记录。（3）进行偏差分析。对有偏差的批次、设备、仪器或工艺进行影响性分析和并提出可行性方案。50ppt课件3、质量部门（1）负责对偏差报告和调查系统的管理。（2）负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。（3）在调查过程中与调查组长协作。（4）对调查的范围和对产品影响性协调调查组进行再评估。（5）批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。（6）批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。（7）审阅、评估调查延期完成的合理性。（8）决定产品、系统、仪器设备的处置。（9）审核和批准跟踪及预防措施报告。51ppt课件4、管理层（1）确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次或停止生产操作。（2）为调查及措施跟踪提供足够、合格的资源，包括调查人员和调查团队。（3）质量受权人负责审阅批准主要偏差和重要偏差。52ppt课件（二）偏差调查的要求1、所有可能参与调查的人员，包括从偏差事件的发现至文件保存的人员，都应该接受适当的培训，使他们在实际工作中都能了解偏差作用及处理程序，便于在工作中以现偏差、报告偏差，并能够完成偏差调查组分配的工作任务。53ppt课件2、应规定报告及调查的时间周期，并根据事件的严重性，规定报告不同的管理层。3、每个调查从事件发起之日起，须在规定的周期内完成。4、偏差管理要求任何人员出现或发现偏差必须立即报告，偏差管理人员按照批准的偏差管理程序操作，任何人不能隐瞒不报告偏差及其产生原因或未经批准私自进行偏差处理。54ppt课件（三）实验室偏差与生产偏差的关系实验室检验结果异常易于发现，当发现检验结查异常时应首先开展实验室内部的偏差调查，当检验结果异常存在不是实验室原因的可能性时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，尽可能减少生产偏差所造成的影响。55ppt课件（四）偏差产生的范围1、文件的制定及执行方面文件、规程版本错误；文件的缺失；已批准文件存在错误或不完善的方面；具体操作人员未按照程序规定执行；记录与相应的规程不一致；各种记录未按规定执行。56ppt课件2、物料接收、取样、储存、发放方面货物损坏、标签错误、未经批准的供应商；未按照规定程序取样、取样过程对产品造成污染；储存过程中物料状态标志错误、物料超过有效期、物料储存环境超标；工艺用水个别监测项目如电导率超标；包装材料存在缺陷；检验过程中配置溶液未按规定条件放置等。57ppt课件3、生产、检验过程的控制方面未控制或未监控规定的控制参数（如混合时间、温度、压力、喷雾率）；未执行设备/仪器测试参数；中间产品储存时间超期；超出工艺规程、检验规程规定的处理措施。4、环境控制无菌试验室或生产车间菌落数不符合标准、高效过滤器泄漏或未符合再确认要求、压差不符合标准、温度或湿度不符合标准、尘埃数子数不符合标准、未授权人员出入控制区域、控制区域空气或水的泄漏；对温湿有特殊要求的实验如IR（红外线实验）、水分测定，实验环境不符合规定。58ppt课件5、仪器设备校验未按规定对计量仪器设备实行周期性校验；个别仪器使用前未校准。6、清洁方面设备未按规程进行清洁、消毒，检验用容器清洗不彻底；色谱柱未按规程进行清洗；清洁、消毒后容器具保存环境及时间不符合。59ppt课件7、设备/设施/计算机及系统生产设备或重要的辅助器具（如扫描仪、金属探测器）出现故障，对产品质量产生影响；使用未经批准生产、检验设备、仪器、设备预防性维护中对仪器产生影响；公用设施（如水、HVAC、压缩空气）故障可能对产品质量产生影响；计算机系统故障影响系统数据的完整性。8、生产过程数据处理产品率不符合标准；物料平衡限度不符合规定；平行样品检验结果相差较大；换算、计算错误；单位控制错误；计算过程中保留位数不正确；批生产指令有误。60ppt课件9、验证事宜未验证的仪器、设备、程序、系统或测试方法用于物料、产品检验及生产；未对变更进行相关验证审批。10、其他未在上述列出的、可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件。61ppt课件超标结查（OOS）：检验结查超出法定标准及企业制定标准的所有情形。超趋势（OOT）：结查在标准之内，但是仍然比较反常，因为这个结果与长时期观察到的趋势不一致。重新检验：使用原样品或原样品的一部分进行重复分析。重复进样（重新复核）：取第一次测定剩余的供试溶液重新进样检测。四、实验室偏差管理62ppt课件重新取样：按照预先确定的计划对一个批次进行重新取样；该取样计划可以与原始计划不同。分析错误：分析结果相对于真实值出现偏差是由于进行检测时的失误，如技术问题导致的。分析错误可区分为显然错误（可重复的错误）和非显然错误（不可重复的错误）。前者可以归结为没有正确地进行分析（例如文件记录错误，不正确的计算/评价，分析条件不符，错误的标准品，样品/标准品称量错误，稀释错误，分析仪器未校准等）；而后者则可能是由于以前没有发现的潜在错误（例如分析方法中的不严密的公式，不合理的分析方法）63ppt课件（一）对事件的报告1、偏差发现的人以口头、书面汇报方式在规定时间（24小时）内向其直接领导报告偏差情况，由主管或相关人员随后撰写生产偏差事件报告。2、部门内部进行最初的风险评估并采取纠正措施。（1）偏差发现人参与偏差判定及评估活动中，对偏差进行初步的评估，界定其影响范围，严重性，详细记录偏差事件报告。（2）立即采取措施（但不仅限于此），以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响：五、生产偏差处理程序64ppt课件停止生产，GMP相关活动的恢复和继续需质量部的批准。调查结束前，问题原辅料、包材、中间体或成品应清楚地贴上待验标签或通过在软件系统中控制其待检状态。任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，须贴上明显的标签。通知相关部门人员（如批记录审阅/释放，生产操作，药事药政和技术服务）。五、生产偏差处理程序65ppt课件五、生产偏差处理程序3、确定唯一的生产偏差的跟踪编号。生产偏差记录应包含以下项目内容：产品名称、批号、发现日期/报告日期、事件发生日期、其他相关调查、事件描述，包括如何发现、在何处发现、事件发现者和/或报告者、所有受影响的生产物料/设备/区域/方法/程序状态、知道的其他相关记录事件分类，采取的应急措施。66ppt课件五、生产偏差处理程序（二）偏差事件报告评估偏差事件发生部门负责人上报QA，QA通过与发现偏差的部门经理及相关人员沟通后进行偏差确认，评估和批准最初的风险评估及采取的应急处理措施；确认偏差涉及的物料或产品的隔离方式，避免发生偏差的物料或产品发生混淆/误用；对偏差进一步确认过程。质量部同样需评估过去一个月中是否发生类似事件。如发生过，过去事件的事件报告号需记录。如果当前事件是一定时间内多次发生，即使它符合报告事件条件，该事件应经评估以确认是否需要进入调查。67ppt课件五、生产偏差处理程序（三）偏差事件报告批准1、质量部负责人作为事件报告的批准人，利用质量分析工具审核和评估事件报告，以确认以下事实：偏差问题得到了充分和适当的评估；结论合乎逻辑并有调查资料支持；建议的行动得到落实；确定了根本原因。2、质量部根据原则将事件报告分类，并在规定的工作日内完成事件报告的评估和批准。对分类基本原理、所有支持资料或信息，应清楚地描述。68ppt课件五、生产偏差处理程序（1）无须根本原因调查事件，即次要偏差。次要生产偏差一般对生产物料/设备/区域/工艺/程序影响很小或没有影响。在决定是否需要调查时，应考虑事件本身及周围环境。一般包括已知根本原因和纠正预防措施已确认但未完成实施的重复发生事件或者已知根本原因、应采取的措施在相关SOP中已有规定的事件。必须有证据证明那些特定生产偏差其性质较轻，相关过程或区域完全在控制当中。69ppt课件五、生产偏差处理程序原因分析和最终处理：质量部审阅已完成的事件报告，包括已确认的纠正/预防性措施。必要时，与相关部门人员共同进行根本原因分析后，确定根本原因。质量部决定受影响批次/设备/工艺过程/系统的处理。（2）对于复杂事件，主要或重大偏差，协调其他部门组成调查团队。70ppt课件五、生产偏差处理程序（四）主要生产偏差或重大生产偏差的调查偏差调查组通常由技术部、工程部、生产部、质量部门等组成，调查组组长应拥有足够了的知识实施调查。调查过程是确定产生偏差根本原因的过程，偏差调查的过程应紧密围绕人、机、料、法、环五个关键要素以鱼骨图方式及5W方法为调查工具逐一排查。71ppt课件五、生产偏差处理程序（五）根本原因分析及纠正预防措施的制定1、数据资料