儿童矮身材-课件

上海交大医学院附属瑞金医院儿内科王伟rjwangwei88@126.com儿童矮身材2023/7/301上海交大医学院附属瑞金医院儿内科儿童矮身材2023/7/28发言大纲什么是儿童矮身材什么是矮身材的主要病因如何筛查儿童矮身材如何规范临床干预2023/7/302发言大纲什么是儿童矮身材2023/7/282如何界定矮身材相似生活环境同种族、性别、年龄身高/身长<正常人群-2SD

<第3百分位数2023/7/303如何界定矮身材相似生活环境2023/7/283发言大纲什么是儿童矮身材什么是矮身材的主要病因如何筛查儿童矮身材如何规范临床干预2023/7/304发言大纲什么是儿童矮身材2023/7/284GH-IGF1轴缺陷下丘脑垂体发育缺陷IGHD、GHRH缺陷GHR缺陷（Laron综合症）IGF-I缺陷非内分泌缺陷特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟营养不良颅脑损伤、脑浸润病变其他骨软骨发育不良染色体病（Turnersyn）宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病先天性甲低、库兴综合征抗D佝偻病、假甲旁减中枢性性早熟（CPP）……

主要病因2023/7/305GH-IGF1轴缺陷颅脑损伤、脑浸润病变主要病因2023/7

下丘脑垂体GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信号传递(IGF,IGFBP,I型IGF-R

生长肝骨骼生长板H-P-IGF轴GHRH信号传递合成

ALS)6下丘脑垂体GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGGH和IGF1对骨骼生长贡献Efstratiadisetal.DevBiol2001 体重W=野生型 100%G=GHRKO 52%I=IGF-IKO 30%D=IGF-I+GHRKO17%2023/7/307GH和IGF1对骨骼生长贡献EfstratiadisetGH-IGF1轴缺陷过去----生长激素缺乏（GHD）GHD非GHD目前趋势----IGF1缺乏（IGFD）原发性IGFD继发性IGFD（GHD）2023/7/308GH-IGF1轴缺陷过去----生长激素缺乏（GHD）202GH-IGF-I轴与人体生长GHIGF1正常生长激活GHRIGF1基因表达受体后信号传导靶细胞2023/7/302006年继教班9GH-IGF-I轴与人体生长GHIGF1正常生长激活GHRIGHIGF1缺陷矮小激活GHRIGF1基因表达受体后信号传导GHD20IGF1DISS10IGF1DXXXXGH-IGF-I轴与人体生长障碍2023/7/302006年继教班10GHIGF1缺陷矮小激活GHRIGF1基因表达受体后GHDIIGF1缺乏（IGFD）原发性GHR缺陷GH信号传导缺陷IGF1合成障碍IGF1抵抗继发性

（GHD）下丘脑性GH缺乏症垂体性GH缺乏症2023/7/3011IGF1缺乏（IGFD）原发性继发性2023/7/2811生长激素缺乏症（GHD）2023/7/3012生长激素缺乏症2023/7/2812原发性GHDHt<-2SDGV≤4cmGH峰<5ng/mlBA延迟>2年TannerI期睾丸容积≤2ml2023/7/3013原发性GHDHt<-2SD2023/7/2813特发性矮小（ISS）身高<-2SDBWt正常、GH峰值正常排除其他疾病可能包含CDGP分类：FSS与non-FSS2023/7/3014特发性矮小（ISS）身高<-2SD2023/7/2Laron综合征——

GH受体缺陷IsraeliCohortLaronetal(1966)Rosenbloometal,NEJM(1990)15Laron综合征——

GH受体缺陷IsraeliCKofoedetal,NEJM(2003)GH抵抗综合征—STAT5b突变

16Kofoedetal,NEJM(2003)GH抵抗综

Woodsetal,NEJM(1996)GH抵抗综合征—IGF1突变

17Woodsetal,NEJM(1996先天性甲状腺功能低下2023/7/3018先天性甲状腺功能低下2023/7/2818SGA/IUGRSGA成年矮身材

10~15%缺乏出生后追赶生长在矮小人群占20~30%SGA成年性疾病

MS、CHD、中风风险增加 儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治2023/7/3019SGA/IUGRSGA成年矮身材儿科医生应该关注成Russell-Silver综合症BL/BW↓伴多种畸形①非匀称性矮小②高额宽眼距口角下垂皮肤血管瘤③颅面骨发育异常(小脸、三角脸)第五指短小变曲并趾④可有精神发育迟滞智力低下⑤可伴肾功能异常尿裂低血糖皮肤色素沉着等2023/7/3020Russell-Silver综合症BL/BW↓2023/Russell-Silver综合症2023/7/3021Russell-Silver综合症2023/7/2821CDGP

CDGP多见男孩在14岁人群可达5%随访3年仅为0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年龄临床诊断CDGP困难2023/7/3022CDGPCDGP多见男孩2023/7/2822constitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth&development（CDG）。CAGCDGPPapadimitriouetal.JCEM2010,952023/7/3023constitutionaladvancementofTurner综合症24Turner综合症24病史因自幼生长明显滞后就诊，GV2-3cm

出生较胖父Ht：176cm

母Ht：173cm15岁无乳房发育Ht142cm

2023/7/3025病史因自幼生长明显滞后就诊，GV2-3cm2023/7/2GHTH：169.5cmFAH:142.5cm患者身高曲线图Ht（cm）年龄2023/7/3026GHTH：169.5cm患者身高曲线图Ht（cm与正常人对照正常人病人2023/7/3027与正常人对照正常人病人2023/7/2827足部骨龄2023/7/3028足部骨龄2023/7/2828新生儿期的TS2023/7/3029新生儿期的TS2023/7/2829足水肿足水肿2023/7/3030足水肿足水肿2023/7/2830先天性软骨发育

不良（ACH）四肢短头大指短分开（三叉指）腹膨，臀翘骨骼X线摄片2023/7/3031先天性软骨发育

不良（ACH）四肢短2023/7/2831

Hurler综合症(MPS-IH)承瘤病病因a-1艾杜糖醛酸苷酶缺乏分子病理 相关基因(1q)突变粘多糖病（MPS）2023/7/3032Hurler综合症(MPS-IH)粘多糖病（MPS库欣综合征（治疗前）（疾病初期）GV特征2023/7/3033库欣综合征（治疗前）（疾病初期）GV特征2023/7/28TH_妹妹10.5岁CA=18岁BA=13.5岁

Ht=147cmWt=30kgBMI=13.9HA=11岁TH=165.5cm

Geltman综合征2023/7/3034TH_妹妹10.5岁CA=18岁Geltm

789101112131415161718THCA=14岁BA=13岁Ht=143cmWt=35kgBMI=17HA=9.8岁TH=161cmGH病例22023/7/30357891011SHOX基因剂量敏感基因:2拷贝=正常身高1拷贝=TS,ISS(1-2.4%) Leri-Weill(60%)0拷贝=Langermesomelic dysplasia3拷贝=超长?马德隆畸形（Madelung）第4短掌骨36SHOX基因剂量敏感基因:马德隆畸形第4短掌骨36发言大纲什么是儿童矮身材什么是矮身材的主要病因如何筛查儿童矮身材如何规范临床干预2023/7/3037发言大纲什么是儿童矮身材2023/7/2837有关指南/共识对基因重组人生长激素在临床应用的建议

——中华儿科杂志，1999矮身材儿童诊治指南

——中华儿科杂志，2008

矮小症临床路径

——卫生部医政司颁布，2010基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议

——中华儿科杂志，20132023/7/3038有关指南/共识对基因重组人生长激素在临床应用的建议2023/2008年医学会指南再次对矮身材临床诊治进行深入循证讨论，达成共识，以期指导临床应用2023/7/30392008年医学会指南再次对矮身材临床诊治进行深入循证讨论，达

2010年卫生部矮小症列入我国卫生部医政司颁布的小儿内科临床路径之一2023/7/3040

2010年卫生部矮小症列入我国卫生部医政司颁布的小儿内科临2023/7/30412023/7/2841如何发现儿童矮身材病史母孕史出生史出生身长、体重生长发育史双亲发育史 家族矮小史体格检查身高（Ht）体重（Wt）体重指数（BMI）生长速率（GV）靶身高（THt）第二性征检查2023/7/3042如何发现儿童矮身材病史体格检查2023/7/28422023/7/30432023/7/2843发育水平横断面测量（正常参考范围）生长速度纵向观察（生长曲线）匀称程度

体型匀称

身材匀称体格生长评估2023/7/3044发育水平横断面测量（正常参考范围）体格生长评估20临床观察——身高曲线（Ht）2023/7/3045临床观察——身高曲线（Ht）2023/7/2845临床观察——GV曲线2023/7/3046临床观察——GV曲线2023/7/2846实验室常规检查血Rt、尿Rt、肝、肾功能血氨、电解质甲状腺激素检测血糖、胰岛素骨骼系统检查

头颅鞍区MRI……2023/7/3047实验室常规检查血Rt、尿Rt、肝、肾功能2023/7/284中华儿科杂志2005,43:99-103GH-IGF-1轴异常的诊断流程2023/7/3048中华儿科杂志GH-IGF-1轴异常的诊断流程2023/7/特殊检查指征Ht

<-2SD（或<第3百分位数）BA

<实际年龄2岁以上者生长速率<第25百分位<2岁儿童（<7cm/年）4.5岁至青春期儿童（<5cm/年）青春期儿童（<6cm/年）2023/7/3049特殊检查指征Ht<-2SD（或<第3百分位数）2023/实验室特殊检查骨龄（BA）：骨骼发育贯穿整个生长过程反映各年龄段的骨成熟度左手、腕骨正位X片 观察各骨化中心生长发育情况我国临床多采用G-P图谱法正常标准：BA与CA相差±1岁 落后/超前过多 视为异常信号2023/7/3050实验室特殊检查骨龄（BA）：骨骼发育贯穿整个生长过程2023实验室特殊检查GH-IGF-1轴功能测定：

GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)GH峰值<5g/L（完全性GHD）

5~10g/L

（部分性GHD）须两项试验提示异常方能确诊GHDIGF-I和IGFBP-3测定： 存在年龄、发育程度依赖性受营养等因素影响2023/7/3051实验室特殊检查GH-IGF-1轴功能测定：2023/7GH激发试验------局限性非生理性体外动态试验所谓“正常”反应------人为因素存在年龄、性发育依赖性变化结果判定受到检测试剂、方法等因素影响 （定量精确性、重复性有限）

强调结合临床综合分析判断2023/7/3052GH激发试验------局限性非生理性体外动态试验202实验室特殊检查IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估其他激素检测：依据临床表现影像学检查： 下丘脑、垂体MRI检查排除先天发育异常或肿瘤可能性染色体核型分析：女孩疑有染色体畸变2023/7/3053实验室特殊检查IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能202GHD病因诊断血清IGF-1血清IGFBP-3→头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-842023/7/3054GHD病因诊断血清IGF-1NEJM,2002;347(2GHD病因诊断血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-8455GHD病因诊断血清IGF-1、IGFBP-3↓↓NEJM,GH激发试验是目前临床诊断GHD重要依据存在一定局限性——难以作为诊断金标准重复性及准确性欠佳（15%假阳性）不能反映生理GH分泌影响因素多——激发药物、检测方法、性发育等GH峰值诊断阈值是人为设定正常与异常鉴定值之间存在重叠单纯依据GH激发试验诊断GHD可能造成误诊应重视临床综合判断2023/7/3056GH激发试验是目前临床诊断GHD重要依据单纯依据GH激发试验血清生长因子与GHD诊断反映内源性GH状态——GHD筛查指标？受性别、年龄、青春期、营养及遗传等影响——宜建立实验室相应正常参考值IGF-1→可考虑GHD可能IGFBP-3→有助<3岁GHD患儿诊断2023/7/3057血清生长因子与GHD诊断反映内源性GH状态——GHD筛查目前仍缺乏科学、有效、适合中国矮身材患儿的预测成年终身高评价方法曲线法临床简便、粗略评估通常采用的Bayley-Pinneau(B-P)法

基于上世纪50年代对英国健康儿童资料强调：骨龄与达到终身高的百分率相关

PAH评价2023/7/3058目前仍缺乏科学、有效、适合中国矮身材患儿的预测成年终身高评价BA、PAH评估BA评估缺乏标准化重复性较差PAH准确性、标准化？研发自动化、标准化BA、PAH评估软件多版本临床用价值？强调：目前临床应用的PAH≠FAH2023/7/3059BA、PAH评估BA评估缺乏标准化重复性较差研发自动化GH-IGF1轴缺陷---诊断？GH合成量减少

GH自然分泌缺陷GH分子异常（生物活性障碍）

GH信号传导途径缺陷（生物反应障碍）SHOX基因缺陷

EurJEndocrinol.2007,157Suppl1:S33，JClinResPediatrEndocrinol.2009;1:105细胞分子生物学技术临床应用矮身材病因诊断2023/7/3060GH-IGF1轴缺陷---诊断？GH合成量减少Eu发言大纲什么是儿童矮身材什么是矮身材的主要病因如何筛查儿童矮身材如何规范临床干预2023/7/3061发言大纲什么是儿童矮身材2023/7/2861如何规范临床干预强调病因治疗重组人生长激素（rhGH）适应证规范化疗程随访2023/7/3062如何规范临床干预强调病因治疗2023/7/2862医学会的建议2013年儿科杂志发表中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组GH规范应用建议2023/7/3063医学会的建议2013年儿科杂志发表中华医学会儿科分会内分泌遗rhGH临床应用适应证并非所有矮身材疾病均需要或适合rhGH治疗明确疾病诊断

是把握rhGH临床应用的重要前提2023/7/3064rhGH临床应用适应证并非所有矮身材疾病均需要或适合rhG美国FDA批准rhGH适应症适应症时间1.GHD1985.3.252.治疗AIDS相关的代谢病和消瘦1996.8.233.成人GHD1997.10.314.Prader–Willi综合征身材矮小2000.6.205.宫内生长迟缓伴生后持续矮小2001.7.256.Turner综合症伴身材矮小2003.7.257.特发性矮小（ISS）2003.7.258.短肠综合征2003.12.19.儿童慢性肾功能衰竭，肾移植前相关生长不足2005.6.2810.11.SHOX基因缺失Noonan综合征200620072023/7/3065美国FDA批准rhGH适应症适应症时间1.GHD1985美国FDA批准rhGH适应症适应症时间1.GHD

1985.3.252.治疗AIDS相关的代谢病和消瘦1996.8.233.成人GHD1997.10.314.Prader–Willi综合征身材矮小

2000.6.205.宫内生长迟缓伴生后持续矮小

2001.7.256.Turner综合症伴身材矮小

2003.7.257.特发性矮小（ISS）2003.7.258.短肠综合征2003.12.19.儿童慢性肾功能衰竭，肾移植前相关生长不足2005.6.2810.11.SHOX基因缺失Noonan综合征

200620072023/7/3066美国FDA批准rhGH适应症适应症时间1.GHD198需更多循证医学依据

目前不作为常规临床推荐中枢性性早熟肾上腺皮质增生症先天性甲状腺功能低下前提条件扩大应用范围？2023/7/3067需更多循证医学依据

目前不作为常规临床推荐中枢性性早熟前提条rhGH临床应用适应证并非所有矮身材疾病均需要或适合rhGH治疗明确疾病诊断

是把握rhGH临床应用的重要前提2023/7/3068rhGH临床应用适应证并非所有矮身材疾病均需要或适合rhG始用年龄GHD——>3岁ISS——5岁SGA——≥4岁Turner综合征

——Ht<第5百分位数

甚至可在2岁时开始治疗PWS——在肥胖发生前（通常2岁左右）

治疗对日后生长代谢有益JPediatr.2003,143:415-421JClinEndocrinolMetab.2008,93:4210–4217JClinEndocrinolMetab.2007,92:804–810EndocrPract.2009,15(Suppl2),1-29应强调BA较小疗效较佳2023/7/3069始用年龄GHD——>3岁JPediatr.2003疾

病剂量

µg/（kg·d）U/（kg·d）生长激素缺乏症

儿童期25-500.075-0.15青春期25-700.075-0.2Turner综合征500.15PWS35-50

0.10-0.15SGA35-70

0.1-0.2ISS43-70

0.125-0.2治疗剂量JPediatr.2003,143:415-421JClinEndocrinolMetab.2008,93:4210–4217JClinEndocrinolMetab.2007,92:804–810EndocrPract.2009,15(Suppl2),1-29应采用个体化治疗宜从小剂量开始2023/7/3070疾病剂量µg/（kg·d）U/（kg·d）生长激素缺乏

疗程rhGH疗程应视病因、病情为改善成年身高目的，治疗应至少持续1年以上短期治疗难以达到改善FHt目的，临床不予推荐Pediatrics.2005Apr;115(4):e458-462

JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-52532023/7/3071疗程rhGH疗程应视病因、病情Pedi停药治疗后身高大于正常成人身高-2SD接近成年身高

(GV<2cm/年)骨龄：男孩BA>16岁;女孩BA>14岁经济原因、满意度等多为影响停药的常见因素为改善体成分、脂代谢、心功能等GHD、PWS患者可用至成人期，但剂量亦小JClinEndocrinolMetab.2011Jun;96(6):1587-16092023/7/3072停药治疗后身高大于正常成人身高-2SDJClinEndorhGH疗效评估短期疗效评价指标

以身高SDS的变化为最好，GV、GVSDS或△GV可供参考第一年有效反应指标为

①HtSDS增加

>0.3~0.5

②

GV较治疗前增加

>3cm/年

③

△GVSDS>1JCli