典型药物生产工艺-氯霉素的生产工艺

项目一

氯霉素的生产工艺第一节概述氯霉素化学结构式如下：本品为白色或黄绿色的针状、长片状结晶性粉末；味苦。熔点149℃～153℃。在甲醇、乙醇、丙醇或丙二醇中易溶，在水中微溶。取本品的无水乙醇溶液，测其旋光度应为右旋；另取本品的醋酸乙酯溶液，测其旋光度应为左旋。氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。但由于其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床的首选药，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。本品有片剂、胶囊、注射液、滴眼液、滴耳液、耳栓、颗粒剂等多种剂型。氯霉素最早发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Steptomycesvenezuelas）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。由于其疗效显著，结构简单，所以发现后就进行了广泛深入的研究，确定了结构，并根据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。氯霉素是第一个用全合成的方法合成的抗生素。目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，建成生产合霉素（氯霉素的外消旋体）的车间。20世纪60年代开始生产氯霉素。几十年的生产实践中，科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综合利用等方面做了大量的研究工作，使生产技术水平有了大幅度的提高。第二节合成路线及其选择根据结构，可能的组合方式有四条（P105），以下主要对氯霉素结构的两种组合方式进行讨论：根据上述结构剖析可以看出：合成的起始原料具有苯甲基结构的，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；合成的起始原料具有苯乙基结构的，可以是苯乙酮,对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯等化合物。一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的路线-以硝基苯甲醛为起始原料的合成路线--对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线

这条合成路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备均少，我国曾采用此法生产过。此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少其用量，则产物全是不需要的差向异构体——赤型对映体。另外并需要解决对硝基苯甲醛和还原剂钙硼氢的来源问题。--以苯甲醛为起始原料的合成路线（肉桂醇法）P107肉桂醛肉桂醇二氯乙酰化水解硝化D-酒石酸拆分酮化羟醛缩合还原这条合成路线是将硝基的引入放在最后进行，出于缩酮化物(Ⅳ)分子中缩酮基的空间掩蔽效应的影响，有利于硝基进入对位，故硝化反应的产物中对位体的收率高达88％。但硝化反应需在-20℃的低温下进行，需要深度冷却设备是其缺点．二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的路线

1．以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线(对硝基苯乙酮法)沈家祥沈家祥，药物化学家，中国工程院院士

。他最突出的成就，是进行了氯霉素的全合成研究和生产开发，维生素、甾体激素类药物的合成研究和生产开发，以及天然药物合成方面的应用基础研究。

这条合成路线的优点是起始原料价廉易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。虽然反应步骤多，但中间有5步反应(溴化、成盐、水解、乙酰化、羟甲基化-一勺烩工艺)可以连续进行，勿需分离中间体．大大简化了操作。缺点是硝化、氧化两步安全操作的要求高，而且乙苯硝化产生大量邻硝基乙苯，需要研究寻找综合利用途径，如无妥善的综合利用途径，必将给生产造成困难。2．从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线P106烯烃与醛(通常是甲醛)在酸的催化下能生成1，3—丙二醇及其衍生物的反应，称为普林斯(Prins)反应，在氯霉素合成中采用了这一反应。催化剂这条工艺路线的特点是：①合成步骤短，从苯乙烯出发经八步反应便可制得氯霉素，与从乙苯出发的路线比较少三个步骤；②这条合成路线前四步的中间体均为液体，这样就可节省大量的固体中间体分离、干燥及输送的设备，减轻劳动强度，有利于实现连续化、自动化和提高劳动生产率。但是需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。氯霉素的生产已有几十年的历史．其合成路线的文献报导较多，国际上通用的工艺路线有三种；①对硝基苯乙酮法；②苯乙烯法：③肉桂醇法。在选择合成路线时，除原料的化学结构要符合合成要求外，还需同时考虑原料供应的方便可靠、经济合理。对硝基苯乙酮法以乙苯为原料，从国内情况看，乙苯与苯乙烯的来源是不成问题的；而肉桂醇的来源就不易解决。国际市场上，肉桂醇的价格为苯乙烯的32倍，因此，仅就原料来源讲，①法与②法适合国内情况。第三节生产工艺原理及其过程一、对硝基乙苯的制备(硝化)1．工艺原理在制备过程中．可能产生下述副产物：46%-48%44%-46%6%-8%混酸（浓硫酸-浓硝酸）做硝化剂浓硫酸的作用为：①使硝酸产生硝基正离子NO2+，后者与乙苯发生亲电取代反应。②使硝酸的用量减少于近于理论量；③浓硫酸与硝酸混合后，不再与铁发生作用，故硝化反应可在铁制的反应器中进行。反应要有良好的搅拌，冷却：硝化工程中酸浓度偏低或有水，硝基化合物易变成亚硝酸酯，高温遇水分解成酚类：2．工艺过程配料比乙苯：硝酸：硫酸：水＝1：0.618：1.219：0.108(重量比)混酸：在装有推进式搅拌器的不锈钢(或搪玻璃)混酸罐中，先加入浓度在92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下慢慢以细流加入水，控制温度在40-50℃之间，加毕，降温至35℃，继续加入96％硝酸，温度不得超过40℃，加毕，冷至20℃，取样化验。要求配制的混酸中硝酸含量约为32％，硫酸含量约为56％。水含量约为12％。硝化：装有旋桨式搅拌的铸铁硝化罐中，先加入乙苯，开动搅拌，降温至28℃后滴加混酸。控制温度在30-33℃，加毕，升温至40-45℃，继续搅拌保温反应1h，使反应完全，然后冷却至20℃，静置分层。后处理：分去下层废酸后，用水洗去硝化产物中的残留酸，再用碱液洗去酚类，最后用水洗去残留碱液，然后送往蒸馏岗位。经减压粗馏，分去水、未反应的乙苯以及多硝基物、高沸物；再经减压分馏，分去邻位体，得粗对位体(气相含量85％以上)；然后在150℃／0.1MPa下精馏，得纯对硝基乙苯。

注意事项：1、温度的影响硝化反应是强放热反应，温度过高，副产物多。因此要求良好的搅拌和有效的冷却。2、配料比不宜过高，避免二硝基乙苯的产生3、乙苯质量的影响乙苯含量>95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。

4、混酸时要求将水加入浓硫酸中？？？？3、工艺流程框图二、对硝基苯乙酮的制备(氧化)1．工艺原理副反应：本反应是对硝基乙苯在催化剂作用下与氧气进行的游离基反应。反应分三个阶段。开始反应阶段(亦称诱导期)（加热激发反应）；连锁反应阶段；过氧氢化物的分解使连锁反应中断。2、工艺过程配料比对硝基乙苯；空气：硬脂酸钴：醋酸锰＝1：适量：5.33x10-5：5.33×10-5(重量比)

将对硝基乙苯自计量槽加入氧化反应塔，同时加入硬脂酸钴及醋酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），用空压机压入空气使塔内压强为0.5MPa，开动搅拌，加热升温，当温度达到150℃时激发反应，维持反应温度在135℃左右，定期取样化验反应液中的含酮量与含酸量。当含酮量由最高峰开始下降时为反应终点。反应生成的水与带走的未反应的对硝基乙苯经冷凝回收。在80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至PH7.8-8去酸（将副产物对硝基苯甲酸转变为钠盐），将反应液放冷至室温后冷冻至-3℃，结晶过滤。滤液主要是未反应的对硝基乙苯，贮存供再次氧化用。滤饼依次用常水、温水和乙醇洗涤、干燥后得对硝基苯乙酮结晶，滤液经酸化回收对硝基苯甲酸。3、影响本反应的因素主要为催化剂、温度、压力、抑制物等。催化剂---硬脂酸钴与醋酸锰碳酸钙混合催化剂多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐对过氧化物的作用过于猛烈，削弱了连锁反应，因此应注意防止以上离子混入。醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改善催化效果。(2)反应温度

反应开始时适当加温使反应引发，当反应剧烈后必须适当降低反应温度。反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度(3)反应压力

A.反应分子数减少的反应，加压对反应有利B.

0.5MPa。大于0.5MPa对提高产物含量不显著(4)抑制物

若有苯胺、酚类和铁盐等物质存在时，会使对硝基乙苯的催化氧化反应受到强烈的抑制作用。故应注意防止这类物质的混入。此外，进入反应系统中的空气应经空气过滤设备净化，否则可能会有机油随空气带入反应液中。另外，铅油、带色胶管等物质混入反应液中也都对反应有显著抑制作用，效应多加注意。4、工艺流程框图–小组讨论画出复习硝化反应工艺流程框图氧化反应工艺流程框图由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，经成盐、水解、乙酰化和缩合止这五步反应，无需分离出中间体可连续地“一勺烩”完成。“一勺烩”---在生产工艺上总愿意或倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的转化，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成为一个合成工序的生产工艺，习称“一勺烩”工艺(p22)。

三、对硝基-α-溴代苯乙酮(简称溴化物)的制备(溴化)1、工艺原理在溴化反应期间，应保证反应物中有一定浓度的溴化氢。2、工艺过程配料比对酮：溴素：氯苯＝1:0.96:9.53(重量比)将对硝基苯乙酮及氯苯（溶剂）加到溴代罐中，溶酮约30min，先加入少量的溴（约占全量的2%-3%，诱导反应），当大量溴化氢产生且红色的溴素消失时，表示反应开始。保持反应温度在26%-28%，逐渐将其余的溴加入，真空(真空以足以抽出溴化氢为度)抽出溴化氢，用水吸收。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35-37%，通过压缩空气排走反应液中的溴化氢（2h），静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。3、反应条件及影响因素(1)水分的影响：水分对反应不利（延长诱导甚至不反应）。水分控制在0.2%以内(2)金属的影响：金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。(3)对硝基苯乙酮质量的影响A

、若不合格，会造成溴化物残渣过多，收率低，甚至影响下一步的成盐反应B、

控制指标：熔点（75-80

℃）、水分、含酸量(?)、外观（淡黄色晶体或针晶

）等四、对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐(简称成盐物)的制备(成盐)1、工艺原理2．工艺过程配料比溴化物：乌洛托品(六次甲基四胺)＝1：0.86(重量比)工艺过程将经脱水的氯苯或成盐母液加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃-15℃，将除净残渣的溴化物抽入，33℃-38℃反应1h（温度控制），然后测定反应终点（终点测定方法）。成盐物无需过滤，冷至18-20℃，可直接用于下一步反应。

3．反应条件及影响因素(1)水和酸对成盐反应的影响水和酸的存在能使六次甲基四胺分解生成甲醛。

因此．溴化反应完毕后要尽量排走反应液中的溴化氢，放置一定时间，使氯苯中所含水分(已为溴化氢所饱和)沉于罐底，并分去这部分氢溴酸，而后才能进行成盐反应（控制溴化物中的水和酸）。加入的氯苯应严格控制水分，所用的六次甲基四胺也必须事先干燥。（2）成盐最高温度不得超过40℃。成盐物易分解（3）反应终点的控制：依据：根据溴化物、乌洛托品、成盐物在氯仿及氯苯中的溶解度的差异。表6-1物料氯仿氯苯对硝基-а-溴代苯乙酮溶解溶解六次甲基四胺溶解不溶“成盐物”不溶不溶反应终点的测定取成盐物适量过滤，取滤液2ml于试管，再加入4ml乌洛托品氯仿饱和液，混合加热至50℃，再降至常温，放置3—5min。结果判定：若溶液呈透明状，表示终点到；如溶液混蚀，则未到终点．应适当补加乌格托品。（4）制成的复盐应立即进行下步反应在空气中及干燥时极易分解，放置不能超过12h。五、对硝基—α—氨基苯乙酮盐酸盐(简称水解物)的制备(水解)1．工艺原理保持强酸性，抑制副反应可能的副反应

盐酸浓度低于1.7%时：紫红色吡嗪化合物

游离氨基物

双分子缩合缩合物

与空气接触

水解

不能直接用氨氨解乙醇的作用主要在于与甲醛缩合，生成不溶于水的缩醛。2、工艺过程配料比成盐物：盐酸：乙醇＝1：2.44：3.12(重量比)(1)将盐酸加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃-9℃，搅拌，加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐（成盐物）。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯（用水洗去酸后，经内装固体食盐的干燥塔脱水后，循环用于溴化成盐反应）。(2)加入乙醇搅拌升温，在32℃-34℃反应5h，3h后测酸含量，酸度控制在2.5-3.5%（确保强酸条件）。(3)反应毕，降温至28℃，停止搅拌，静置，分离酸性母液，加入40-50℃的温水搅拌洗去二乙醇缩醛，抽出缩醛。再加入适量水搅拌冷却至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。3、影响因素盐酸量与反应酸度----严格控制，保证反应在强酸性条件下进行，盐酸控制2%左右。为保持水解液有足够酸度，应先加盐酸后加乙醇，以免生成醛等副反应。

温度过高也易发生副反应，增加醛等副产物的生成（32-34℃）。六、对硝基—α—乙酰氨基苯乙酮(简称酰化物)的制备(乙酰化)1、工艺原理酰化剂水解物酰化物中和盐酸盐，使氨基游离出来2、工艺过程（1）加入母液，冷至0℃-3℃，加入对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐（水解物），搅拌，将水解物用水打浆，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%-40%的乙酸钠溶液（加料顺序！），在18℃-22℃反应1h测定反应终点（2）反应液冷至10℃-13℃析出结晶，过滤，先用水洗涤，再以1%-1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7，甩干称重交缩合岗位。酰化终点的测定

取乙酰化物适量过滤，将滤液20ml加入三角烧瓶，以适量碳酸酸钠溶液中和至pH7-8，用40-45℃温水加热后放置15min，滤液澄清不显红色示终点到（为什么？）。如滤液显红色或混浊，应适当补加乙酐和醋酸钠溶液．继续反应0.5h后再测终点。盐酸浓度低于1.7%时，上步得到的水解物会发生反应：紫红色吡嗪化合物

游离氨基物

双分子缩合缩合物

与空气接触

水解

加碳酸氢钠后pH7-8，反应终点时若呈红色，说明体系中含有未反应的上步水解物，反应不完全；若不显红色，说明到达终点。3．影响因素(1)加料次序不能颠倒，先加醋酐再投醋酸钠。且严格控制加乙酸钠的速度（由慢到快），防止游离出来的氨基物在尚未发生双分子缩合反应时即被醋酐酰化。(2)水解物打浆时pH必须调至3.5-4.5，pH过低，反应物会进一步环合为恶唑类化合物：pH过高，不仅游离的氨基酮要变为吡嗪类化合物，而且乙酰化物也会发生双分子缩合生成吡咯类化合物：(3)乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，乙酰化物为中性。且不应混有水解物。乙酰化物遇光易变红色应避光贮存。七、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮(简称缩合物)的制备(缩合)

1．工艺原理本反应是羟醛缩合反应。CH2OH本反应最后产生了一个不对称碳原子，由于生成D型和L型的机会均等，所以缩合产物是DL—外消旋体。2.工艺过程配料比乙酰化物：甲醛：甲醇＝1：0.51：1.25(重量比)（1）将甲醇加入反应罐中，升温28℃-33℃，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮（乙酰化物），加碳酸氢钠测pH应为7.5，温度逐渐上升确认针状结晶(乙酰化物结晶)全部消失（只有长方柱状(缩合物晶型)），即为反应终点。（2）反应完毕，降温至0℃-5℃，离心，过滤，干燥得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮。反应终点测定：用玻棒蘸取少许反应液于载玻片上，加水1滴稀释后置显微镜下观察，如仅有羟甲基化合物的方晶而找不到乙酰化物的针晶，即为反应终点（约需3h）。

3．影响因素(1)酸碱度的控制是本反应的主要因素、要严格控制pH7.5-8之间，调节pH值时要迅速、准确。pH过高，生成双缩合物双缩合物

pH过低，不反应(2)反应温度自然上升，终点温度不得低于38℃。A.

过高，甲醛挥发B.

过低，甲醛聚合(3)甲醛含量直接影响反应进行。A.

含量直接影响反应。36%以上的甲醛为无色透明液体B.

若有混浊，表示有聚醛存在，必须将其回流解聚后，方能使用。(4)为避免双缩合副反应的发生，甲醛的用量控制在稍超过理论量(过量40%左右（摩尔比约为1：1.4）

)，测反应终点不到时应酌情补加甲醛。(4)选用NaHCO3作为碱催化剂？能否用NaOH?反应对pH要求很严格，稍有出入就会影响产品质量。碳酸氢钠是弱碱，可以达到要求；氢氧化钠是强碱，不好控制pH，不可以用。以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，到成盐、水解、乙酰化、缩合止，这5步反应无需分离出中间体，可连续地“一勺烩”完成。5步收率达84—85.5％。甲醇八、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(简称混旋氨基物)的制备(还原)1．工艺原理还原加入三氯化铝使三氯化铝作用生成氯代异丙醇铝，采用异丙醇铝与氯代异丙醇铝的混合物比单独使用异丙醇铝收率有显著的提高中和水解DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇（氨基醇）还原反应中还有副产物“红油”产生：红油恶唑类化合物回收：DL-氨基物在水中有一定的溶解度，为了回收母液中的少量氨基物，通常采用在母液中加入苯甲醛的办法．使苯甲醛与DL-氨基物作用生成水溶解度很小的亚胺物：

亚胺物回收套用，游离出混旋氨基物2、工艺过程配料比缩合物：铝片：异丙醇；三氯化铝：盐酸：水：10％NaOH＝1：0.23：3.62：0.19：4.76：1.26；适量(重量比)(1)异丙醇铝的制备

A、加洁净干燥的铝片B、加少量三氯化铝和无水异丙醇C、加热回流，2h后温度升至110℃左右D、停止加热、自然升温，加入余下的异丙醇E、继续回流至铝片全部作用，无氢气产生。F、所至溶液压入还原反应罐在第一次制备异丙醇铝—异丙醇溶液时，加入少量氯化高汞使与铝作用生成铝汞齐有利于迅速开始反应，否则反应开始缓慢。但在以后的反应中由于釜底残留有上一批的反应物故不必每批再加入氯化高汞，而只需加入少量三氯化铝以催化反应。(2)还原反应，将羰基还原为仲醇基A、异丙醇铝|异丙醇溶液冷却至35-37℃B、搅拌15分钟左右，加三氯化铝C、维持温度44-46℃反应0.5hD、使部分异丙醇铝转变为氯代异丙醇铝E、将缩合物抽入反应罐F、60-62℃反应4h加入三氯化铝使三氯化铝作用生成氯代异丙醇铝，采用异丙醇铝与氯代异丙醇铝的混合物比单独使用异丙醇铝收率有显著的提高(3)水解，把乙酰基除去将反应液压至盛有水和少量盐酸的水解罐中

搅拌，热水调温至70-73℃，保温0.5h减压蒸出含水异丙醇稍冷，加入上批的“亚胺物”和浓盐酸升温至76-80℃，反应1h同时减压回收异丙醇冷却至3℃，保温10h左右,使氨基盐酸盐结晶过滤，母液回收铝盐(4)中和，将氨基游离。将“氨基醇”盐酸盐加少量母液溶解分离出去液面的红棕色油状物加碱液中和至pH7.6-7.8,析出氢氧化铝活性炭50℃脱色，过滤滤液用碱中和至pH9.5-10淡盐水冷却至3℃左右，析出混旋氨基物母液可以套用来溶解“氨基物”盐酸盐

还原、水解、中和三步收率为86%(5)回收将母液和洗液送至回收釜，调温35-40℃，Ph9.5-10滴加苯甲醛、反应1h过滤得白色亚胺物

将水、30%盐酸、亚胺物一次投入水解釜搅拌升温至90℃，保温反应6h同时减压回收苯甲醛降温至40-45℃，冰盐水冷至3℃,10h,过滤得氨基物盐酸盐3．影响因素(1)异丙醇铝-异丙醇溶液不需要精制，但必须新鲜配制，否则影响收率。(2)“缩合物”质量的影响通过控制其熔点、水分、外观三项指标，对“缩合物”的质量进行控制。(3)在制备异丙醇铝和还原反应过程中，必须无水并严格控制温度。因为水能引起异丙醇铝水解，有碍还原反应进行；而温度过高使反应过分激烈，罐内产生大量氢气，易引起爆炸着火。(4)异丙醇用量应大大过量（还原剂和溶剂）含微量杂质的异丙醇铝-异丙醇溶液的还原效果反而比纯品更佳4、工艺流程框图氢氧化铝九、D-(-)-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的制备(拆分)1．工艺原理（1）利用形成非对映体的拆分法

酒石酸法（2）诱导结晶拆分法

这是目前氯霉家生产中较多采用的方法。即在氨基物消旋体的饱和水溶液中加入其中任何一种较纯的单旋体结晶做为晶种，则结晶成长并析出同种单旋体的结晶，迅速过滤；滤液再加入消族体使成适当过饱和溶液，冷却便又析出另一种单旋体结晶，如此交叉循环拆分多次，达到分离目的。

采用诱导结晶拆分法必须具备两个条件。(1)消旋体必须是消旋混合物，即在溶液中它的两个对映体各自独立存在。消旋化合物便不能拆分。(2)消旋体的溶解度应大于任一种单旋体的溶解度。这样的单旋体结晶析出时，消旋体不析出仍留在溶液中，从而获得拆分。2．工艺过程（诱导结晶拆分法）配料比DL-氨基物；L-氨基物：36％盐酸＝1：0.14：0.45(重量比)（1）在稀盐酸中加入一定比例的DL-氨基物和L-氨基物加入拆分罐内，升温至60℃，待全溶后加入活性炭脱色过滤。然后逐渐冷却降温析出L-氨基物，冷至35℃，冷却，过滤，母液变为D-氨基物。（2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入DL-氨基物，操作同上。依次得到D-氨基物和L-氨基物，母液循环利用。（3）拆分所得的D-氨基物仍含有少量的外消旋体。因此需要进行精制。精制方法是将其转变为溶解度大的盐酸盐，加热脱色，过滤。滤液再碱化（pH9.5-10），析出沉淀，过滤，洗涤后干燥至水分含量在0.3%以下然后进行二氯乙酰化。酸碱处理工艺流程框图3、影响因素(1)拆分母液的配制很关键，一定要选用含量高、结晶好、色泽好的氨基物盐酸盐或混旋氨基物、右旋氨基物。(2)拆分次数连续拆分60一80次脱色1次并调整配比，以保证拆分的正常进行。十、氯霉素的制备

1．工艺原理本反应是D-氨基醇经过二氯乙酰化后得氯霉素。

废水处理：CH2OH无水尽可能缩短反应时间。提高收率3、工艺过程配料比精制D-氨基物：二氯乙酸甲酯：