心血管系统药物（药物化学课件）

心血管系统药物

(CardiovascularAgents)

作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。按疾病调/降血脂药抗心绞痛药抗高血压药强心药抗心律失常药心血管系统药物的分类分类按作用机制作用于离子通道作用于受体和递质作用于酶

降/调血脂药-抗动脉粥样硬化脂蛋白（Lipoprotein)：乳糜微粒、VLDL、LDL和HDL高脂血症定义：血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血症。高脂血症是VLDL和LDL增多。长期高血脂：导致血脂及其分解产物沉积于血管壁并伴有纤维化，使得血管通道变窄，变脆，最终堵塞血管-粥样硬化血脂的组成

胆固醇（cholesterol;230mg/ml）、甘油三酯（140mg/ml）和磷脂胆固醇的化学结构7-1调/降血脂药本类药物可以减少体内胆固醇的吸收、防止和减少脂类的合成，促进脂质的代谢而产生降血脂的作用。故又被称作动脉粥样硬化防治药。常用的降血脂药可分成苯氧乙酸类，烟酸类，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和其它类等。分类（按化学结构）1苯氧乙酸酯类：氯贝丁酯；非诺贝特2烟酸类：烟酸肌醇酯3羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂：洛伐他汀；新伐他汀一、苯氧乙酸类由于体内胆固醇的生物合成是从乙酸开始，所以，从乙酸衍生物着手，寻找阻滞胆固醇合成的降胆固醇药。结果在苯氧乙酸衍生物中找到一些主要降低甘油三酯的药物，对降低胆固醇也有一定的作用。甘油三酯偏高容易导致高血脂，高血脂症与冠心病有密切的关系。氯贝丁酯

(Clofibrate，掌握)2-甲基-2-（4-氯苯氧基）丙酸乙酯

模拟题：写出下列药物的化学结构和主要临床用途1）氯贝丁酯（2）阿司匹林，等。性状：本品为无色或微黄色的澄清油状液体，有特异臭，光照后颜色变深，需遮光保存。易溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、石油谜，不溶于水。理化性质和鉴别反应：1-水解性本品水解→乙醇→+NaIO

→黄色碘仿固体

+对氯苯氧异丁酸（白色晶体）2-鉴别反应：本品具有酯键，可发生羟肟酸铁反应。本品+盐酸羟胺→羟肟酸钠→+1%的三氯化铁→紫色合成合成里第一步反应相关机理临床用途：降血脂本品具有明显的降低甘油三酯的作用，尤以降低VLDL为主，降低血小板的粘附聚集，减少血栓的形成。适用于冠状动脉硬化性心脏病，脑血管硬化，周围血管硬化及高胆固醇血症。Itincreases

lipoproteinlipase

activitytopromotetheconversionof

VLDL

to

LDL,andhencereducethelevelofVLDL.Itisprovedthatitcanincreasethelevelof

HDL

aswell.（/wiki/Clofibrate

）非诺贝特

(Fenobrate)白色或类白色结晶，本品经氧化燃烧后，显氯化物的鉴别反应。降血酯作用较氯贝丁酯强，副作用小，耐受性好。二、烟酸(NicotinicAcid)类烟酸最早由尼古丁氧化而得，烟酸及其代谢产物烟酰胺原先都是防止糙皮病的重要辅助药物。1955年被发现大剂量的烟酸可降低人体中的胆固醇水平。但会引起皮肤和肠胃不适的副作用。

三、羟甲戊二酰CoA还原酶抑制剂（HMG-CoA还原酶抑制剂）血浆中的胆固醇来源有外源性和内源性两种途径。外源性胆固醇主要来自食物，可通过调节食物结构来控制摄入量；内源性的则在肝脏中合成。在肝细胞的细胞质中，由乙酸经26步生物合成步骤合成内源性胆固醇。其中羟甲戊二酰辅酶A还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶)是该合成过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。此步骤是内源性胆固醇合成中关键一步，若抑制HMG-CoA还原酶，则内源性胆固醇合成减少。

洛伐他汀

（识别）结构中有多个手性中心，有旋光性

较洛伐他汀多一个甲基，有长效，强效的特点。

前药，水解成羟基酸后才有效模拟题：写出上述化合物的药物名和主要临床用途新伐他汀两者均为前体药物，须在体内水解转化为β-羟基酸后方显效，该结构和羟甲戊二酰辅酶A的结构有相似之处，抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶，导致肝脏合成胆固醇受阻。他汀类药物的发展1987年，洛伐他汀（默沙东，美国）第一个投放市场的他汀类品种，对原发性胆固醇血症有显著疗效。

1991年，辛伐他汀(默沙东，美国)上市。

1997年，阿伐他汀(辉瑞)上市，是唯一一个能明显降低胆固醇及甘油三酯的药物。

1997年，西立伐他汀（德国拜耳，拜斯亭事件）-与苯氧乙酸类药物合用时出现横纹肌溶解现象，导致患者拉黑尿，严重者造成肾功能衰竭而死亡。7-2抗心绞痛药产生原因：心肌对氧的需求增高及冠状动脉痉挛造成供血不足，引起心肌急剧暂时缺血和缺氧扩张冠状动脉血管

减轻心脏的工作负荷

按结构类型分类（亚）硝酸酯类：硝酸甘油硝酸异山梨酯钙拮抗剂：硝苯地平

β受体阻滞剂：在抗心率失常药物中讲述一、（亚）硝酸酯类此类药物以扩张静脉血管为主，减少回心血量，减轻心脏工作负荷，降低心肌耗氧量，从而缓解心绞痛。知识补充：血管扩张因子NO一氧化氮作为血液的重要成分之一，对人体健康起着非常重要的作用。缺乏NO会直接导致人体无法正常的软化血管，舒张血管平滑肌，增加了血管堵塞的危险性，使得人患上高血压、高血脂、高血糖、动脉硬化的几率大大增加；同时，因为血管硬化和血压升高，还容易导致人体出现脑梗、心梗、中风等致死率极高的心脑血管疾病；体内NO的缺乏在一定程度上还会诱发男、女性功能障碍。

共同特点高温或撞击时有一定的爆炸危险性；作用机理：扩张血管是其基本的药理作用机理，尤其是扩张静脉血管，减少回心血量。已证实硝酸酯及亚硝酸酯类药物在体内能释放出NO这种血管扩张因子，从而扩张冠状动脉。起效快，持续时间短；两者均易经粘摸或皮肤吸收，口服吸收较好，但经肝脏首过效应，大部分已被代谢，血浓极低，因此临床多以舌下含药。硝酸甘油(掌握)

性状：本品为无色或淡黄色、无臭、带甜味的油状液体，易挥发。能吸收空气中的水分子成塑胶状。本品遇骤热或碰撞条件下易爆炸，一般配成10%乙醇溶液运输或储存。化学性质/鉴别反应：1、中性和弱酸性条件下较稳定，在碱性条件易水解（迅速水解）。

2、鉴别

可游离出硝酸根离子，对二苯胺有氧化作用，生成蓝色醌式化合物。临床用途：速效，短效抗心绞痛药物。硝酸甘油片每片含主药0.5毫克或0.6毫克。用于防止心绞痛时，每次舌下含服0.3～0.6毫克。吸收迅速而完全，生物利用度可高达80%。口服给药因肝脏首过作用，生物利用度仅8%。故使用片剂时，特别是急救时，一定要舌下含服。本品原油如触及皮肤，即使小量吸收也能发生剧烈疼痛，所以，如遇泄漏应立即用NaOH液使其分解。硝酸异山梨醇酯1，4；3，6-二脱水山梨醇-2，5-二硝酸酯

性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，水中微溶，易溶于氯仿、乙醇、丙酮。具有旋光性。化学性质：室温干燥状态较稳定，但强热或撞击会发生爆炸。在酸碱溶液中易水解，生成脱水山梨醇及硝酸。用途：血管扩张药，缓解或预防心绞痛。口服或舌下给药。山梨醇–合成硝酸异山梨醇酯的原料（亚）硝酸酯类药物的显效时间药物作用开始时间（min）最大效应出现时间（min）作用持续时间（min）亚硝酸异戊酯1/21硝酸甘油2830丁四硝酯1532180硝酸异山梨酯1525300戊四硝酯2070330返回二、钙拮抗剂(Calciumantagonists)钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calciumchannelblockers)，能抑制细胞外钙离子内流，使心肌收缩力减弱，心率减慢。同时，血管舒张，外围血管阻力减小，血压下降，因而，减少心肌做功量和耗氧量。因此，钙拮抗剂在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律失常和抗高血压的作用。二、钙拮抗剂按化学结构的分类二氢吡啶类(DHP,Dihydropyridines)–是目前临床上特异性最高、作用最强的钙拮抗剂。2.芳烷基胺类3.苯并硫氮䓬类

2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯1.二氢吡啶(DHP)类

硝苯地平(掌握)–第一代DHP代表用途：强烈的扩张血管作用。缓解心绞痛（冠脉痉挛），抗高血压。理化性质：黄色结晶性粉末，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇，几乎不溶于水。本品遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化反应，降解为硝基苯吡啶衍生物药物化学题库：/yyhx/zyt.asp

药物化学题库：/yyhx/zyt.asp

合成–Hantzsch反应硝苯地平及其衍生物的合成以邻-硝基苯甲醛为原料，与乙酰乙酸甲(或乙)酯和氨水回流反应得到–称为Hantzsch反应硝苯地平及其衍生物的合成反应原理硝苯地平及其衍生物的合成反应原理硝苯地平及其衍生物的合成反应原理

第二代DHP-(冠脉扩张维持时间)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧基乙基1-甲基乙基酯尼莫地平用途：本品为选择性地作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂。主要用于脑血管疾病，如脑血管痉挛。性状：本品为淡黄色结晶粉末，无臭，无味，mp．124—128℃，溶于氯仿、丙酮、乙醇，不溶于水。氨氯地平：了解其结构特点并掌握鉴别本品为钙通道阻断剂，阻断心肌和血管平滑肌细胞外Ca2+进入细胞，由此直接舒张血管平滑肌，达到抗高血压作用。本品可扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量。用于治疗高血压和缺血性心脏病。鉴别：氯化物的一般鉴别法。芳烷基胺类

维拉帕米(识别)–结构和用途不同立体异构体的临床用途不同盐酸维拉帕米片理化性质、结构特点及用途结构中含有手性碳：R-抗心绞痛S-抗心率失常本品含叔氨基，水溶液加硫氰酸铬铵试液，即生成淡红色沉淀（生物碱的反应）。可用于抗心绞痛及抗心律失常。3.苯并硫氮䓬类23(p166)用途：本品具有扩张血管作用，能使冠状动脉持续性扩张，增加心肌缺血部分的血流，用于治疗心绞痛。可单独应用于大多数心绞痛。地尔硫卓胶囊鉴别反应：本品与硫氰酸铵及硝酸钴试液反应，在氯仿层中形成可溶性配位化合物，呈蓝色（生物碱的显色反应）。1.高血压(>140/90mmHg)的形成机理及抗高血压药物的作用部位高血压1.原发性高血压：占90%；病因不明(多基因遗传)2.继发性高血压：占10%；其它疾病如肾、内分泌系统疾病引起的症状。3.血压的高低通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛甾酮系统进行调节，取决于血管阻力、循环血量和心输出量。人神经紧张或激动时，释放神经递质，其与相关受体结合引起心率加快、血管收缩及血压升高；同时使肾素分泌增加，而肾素与血管紧张素转化酶(ACE)共同作用形成血管紧张素II，一种强烈的血管收缩剂，使血压升高。

抗心律失常药心律失常-是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度

或激动次序的异常，导致患者心悸，甚至晕厥的疾病，是心血管疾病中重要的一组疾病，可单独发病亦可与心血管病伴发。原因：心脏自律性异常/冲动传导障碍一、离子通道阻断剂钠离子通道阻断剂1）IA类钠离子通道阻断剂59奎尼丁结构：喹啉环与奎核碱环;（8R,9S）奎宁（8S,9R)的非对映异构体（抗疟）钠通道阻滞剂，用于抗心律失常结构特点：生物碱类；是抗疟药奎宁的异构体；分子中二个N，碱性强（叔N原子）

用途：广谱的抗心率失常药，但有一定的毒性。61盐酸普鲁卡因胺为钠通道阻滞剂，局麻药普鲁卡因改造得到，现在推荐心用于危及生命的室性律失常，如持续性心动过速。代谢为N-乙酰普鲁卡因胺，仍具有药理活性理化性质：1、叔胺N具有碱性2、酰胺键可水解，影响药物的稳定性3、芳伯氨基可发生重氮化偶合反应鉴别；可被氧化使药物变色用途：用于治疗阵发性心动过速、频发早搏、心房颤动和心房扑动、快速型室性和房型心律失常等2）IB类钠离子通道阻断剂1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐

65盐酸美西律钠通道阻滞剂，用于急、慢性心律失常和洋地黄中毒引起的心律失常；还具有局部麻醉作用，中毒血药浓度与有效血药浓度相近，需监测

3）IC类钠离子通道阻断剂钾离子通道阻断剂理化性质：加硫酸，可有碘蒸汽产生68盐酸胺碘酮钾通道阻滞剂，第Ⅲ类抗心律失常药物，能选择性扩张冠状血管，其代谢物N－脱乙基胺碘酮也具有活性。含有碘原子，易影响甲状腺功能。二、β-受体阻断剂（β-Antagonists）盐酸普奈洛尔(掌握)含一个手性C，活性S(-)>R(+)，药用外消旋体，是非选择性的芳氧丙醇胺类β受体阻断剂，治疗心绞痛、心律失常、高血压。代谢产生α－萘酚和2-羟基-3-（1-萘氧