药理学课件：阿片类镇痛药-药物滥用

OpioidAnalgesics&DrugsofAbuse

阿片类镇痛药&药物滥用镇痛药（Analgesics）学习要求：掌握吗啡的性质和应用了解镇痛药的受体学说熟悉哌替啶和芬太尼类药物的性质和应用疼痛因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉伴有紧张、不安的主观情绪体验不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情。

TheWorldisstillinPain——WHODiseaseAccidentaltraumaWar……MorphineTreatmentMorphinePack1944USNavy缓解疼痛的药物分类

镇痛药：剧痛

锐痛

解热镇痛抗炎药:

炎症发烧慢性钝痛

局麻药

部分抗抑郁药

对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平麦角胺）镇痛药：作用于中枢神经系统，选择性抑制和缓解各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧张和不安情绪，镇痛同时不影响其它感觉如知觉、听觉，并且能保持意识清醒。

阿片类镇痛药

麻醉性镇痛药

成瘾性镇痛药

中枢性镇痛药

镇痛药（Analgesics）镇痛药发展简史3400BC阿片

古巴比伦致欣快喜悦2000BC阿片古阿拉伯医生止泻药400BC阿片希波克拉底镇痛700AD唐代阿拉伯商人带入中国

1803年

首次分离出吗啡1939年

人工合成哌替定1943年

合成烯丙吗啡镇痛药分类镇痛药分类根据来源不同，可分为三大类：阿片类生物碱:从植物中提出的天然阿片制剂，如吗啡，是从阿片中提出的生物碱的主要成分半合成阿片制剂:

对天然阿片制剂的结构进行修饰人工合成的阿片制剂:对吗啡的结构进行简化镇痛药分类NaturalAlkaloidsofOpium(鸦片天然生物碱)>25phenanthrenes(菲类)morphine吗啡10-20%codeine可待因4%benzylisoquinolines(异喹啉类)papaverine罂粟碱noscapine那可丁Semi-syntheticDerivatives(半合成衍生物)diacetylmorphine/heroin二乙酰吗啡/海洛因nalbuphine纳布啡hydromorphone氢吗啡酮(氢化吗啡)oxymorphone羟吗啡酮hydrocodone氢可酮oxycodone羟考酮SyntheticDerivatives(合成衍生物)phenylpiperidines(苯基哌啶类)pethidine哌替啶fentanyl芬太尼benzmorphans(苯并吗啡烷类)pentazocine喷他佐辛phenazocine苯唑星diphenylmethanes(二苯甲烷类)methadone美沙酮morphinans(吗啡喃类)levorphanol羟甲左吗喃天然生物碱类镇痛药自古人们就知道阿片（Opium）有镇痛、止咳功效以及致喜悦、欣快的作用“GiftofGod”1805年德国人斯图纳尔从阿片中提取分离得到纯品吗啡（Morphine），起初认为吗啡主要有镇静催眠、以及诱导睡眠的作用“Morpheus（莫斐斯）梦神”1925年阐明了吗啡的结构，1952年全合成的成功得到了证实。吗啡（morphine）阿片产区分布合法产区：印度土耳其

塔斯马尼亚州（澳大利亚联邦）非法产区：哥伦比亚墨西哥黎巴嫩西南部亚洲（阿富汗、巴基斯坦、伊朗）东南亚（缅甸、老挝、泰国、金三角）

左旋体吗啡有镇痛、镇咳等生理活性右旋体无镇痛及其他生理活性阿片类药物的吗啡环与氮甲基之间的距离基本相近吗啡–构效关系五个手性中心：5R6S9R13S14R天然吗啡是左旋体阿片类药物的结构演化MorphineMeperidineMethadonePentazocineHeroin吗啡–体内过程吗啡口服易吸收，但经肝脏的首关效应大，口服制剂的生物利用度为25%，口服给药的效力为肌注的1/6～1/3皮下注射、肌注吸收较快。皮下注射30min后即可吸收60%。肌内注射吸收良好，15～30min起效，45～90min达高峰。

吗啡–体内过程吸收后分布全身各组织：通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统通过胎盘屏障到达胎儿体内乳汁汗液

90%经肝脏代谢，无蓄积性血浆蛋白结合率约35%，血浆半衰期为2～3h，每次用药可持续4～6h

吗啡的药理作用中枢神经系统平滑肌心血管系统免疫系统中枢神经系统(1)镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效

对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛椎管内给药产生节段性镇痛无意识消失，对视听觉无影响中枢神经系统(1)镇痛强大:可使痛耐受阈提高60－70%不影响痛知觉阈持久:5-10mg4-6h痛而不苦中枢神经系统(1)镇痛作用部位：脑室导水管周围灰质丘脑内侧脊髓胶质区中枢神经系统(1)镇痛镇痛机制:

与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。（2）镇静有明显镇静作用能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒作用机制：激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体（3）致欣快欣快症:感情呈现出一种病态高涨的状态。心情愉快，高兴异常，无忧无虑。对任何事情都漠不关心，满不在乎90%－95%病人可出现欣快症，是导致成瘾的基础此作用与病人所处的状态有关（4）呼吸抑制“双刃剑”

降低呼吸中枢对CO2的敏感性

抑制脑桥呼吸调整中枢:激动延脑呼吸中枢的μ2阿片受体,剂量依赖性使呼吸频率减慢(3-4次/分)，潮气量减少剂量依赖性：大剂量增加支气管平滑肌张力，收缩支气管

与给药途径有关（iv，im）

（5）镇咳作用

镇咳作用强:对各种剧咳均有效易成瘾，一般不用必要时以可待因用于干咳无痰的患者

与激动延脑孤束核阿片受体有关（6）其他中枢作用缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一

（与其它镇痛药中毒相区分）(桥脑出血，脑内交感神经受累有机磷中毒)正常瞳孔大小是2—5毫米小于2毫米为瞳孔缩小小于1毫米为针尖样瞳孔

（7）其他中枢作用催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）引起恶心、呕吐抑制下丘脑释放GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度

促进垂体后叶释放抗利尿激素抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子

ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素

平滑肌止泻与便秘

明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动

胃排空延迟

提高胃窦部及十二指肠上部张力食物反流

消化液分泌减少提高小肠及大肠平滑肌张力

减弱推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高中枢抑制便意迟钝使用：单纯性腹泻

阿片酊

平滑肌使奥狄氏括约肌收缩：胆囊内压力升高，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括约肌张力：引起排尿困难尿潴留增加支气管平滑肌张力：诱发/加重哮喘对抗催产素对子宫的兴奋作用：降低子宫平滑肌张力、收缩频率、幅度——延长产程

心血管系统扩张阻力血管及容量血管机制：作用于孤束核阿片受体，促进组胺释放，使中枢交感张力降低常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响大剂量可致心率减慢、体位性低血压

间接扩张脑血管使颅内压升高：机制：抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高免疫系统

抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应吗啡吸食者易感HIV病毒

临床应用1.镇痛：对各种疼痛均有效用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等；血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛镇痛作用镇静作用扩张血管作用内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）术后椎管内镇痛2.心源性哮喘治疗心源性哮喘：左心衰竭引起急性肺水肿导致的发作性气喘

血压↑心脏后负荷↑心肌病变↓左心衰竭↓

心脏后负荷相对↑心排血量↓↓

肺淤血

↓

心源性哮喘2.心源性哮喘扩张外周血管→回心血量↓→心脏负荷↓→改善心力衰竭扩张肺血管→降低肺血管压力→减少渗出→缓解肺水肿镇静作用→减少全身耗氧，减少心肌耗氧→减轻心肺负担降低呼吸中枢对CO2的敏感性→缓解呼吸急促伴休克昏迷痰液过多严重肺部疾患者禁用支气管哮喘者禁用2.心源性哮喘治疗3.止泻

——不用用于各型腹泻以减轻症状

常用阿片酊；

对细菌性腹泻，应合用抗生素；4.麻醉前给药、复合麻醉用药

缓解疼痛和焦虑情绪大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代不

良

反

应1.一般不良反应：是其主要作用的延伸

恶心，呕吐，眩晕嗜睡，偶见烦躁不安便秘（缓泻药改善饮食芬太尼）排尿困难，尿潴留胆绞痛呼吸抑制，颅内压升高体位性低血压2.耐受性、成瘾性

连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。停药6-10h出现戒断症状36-48h最严重5天大部分症状消失。2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。——可乐定拮抗脱瘾治疗：替代疗法——美沙酮3.急性中毒：用量过大引起。中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因抢救措施：纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则吗啡中毒诊断可疑。对症治疗：给氧、人工呼吸、呼吸兴奋剂尼可刹米禁忌症新生儿、婴儿（敏感易引起呼吸抑制）禁用于孕妇、产妇、哺乳妇

(对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程)禁用于支气管哮喘及肺心病患者(呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩)颅脑外伤、颅内压增高者禁用(脑血管扩张)

肝功能不全者慎用诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛胆绞痛者不能单独使用吗啡–药物相互作用合用可增强其镇痛效果或减轻不良反应：(1)可乐定：两药硬膜外联合注射，可明显延长镇痛持续时间(2)维生素K：合用可增强吗啡的镇痛效果。(3)西咪替丁：能抑制吗啡的肝代谢和肝摄取，而使其血浓度增高，作用增强。合用偶可引起呼吸骤停、精神错乱和癫痫大发作(4)氨茶碱：小剂量氨茶碱与吗啡合用，可减轻或解除吗啡所致的呼吸抑制吗啡–药物相互作用下列药物应避免与吗啡合用：(1)全身麻醉药、催眠药：合用对呼吸的抑制作用明显增强，必需时注意剂量。(2)吩噻嗪类药物：均可增强吗啡的中枢抑制作用，并可使吗啡的呼吸抑制、低血压、便秘等不良反应加剧。更易引起吗啡依赖症。但吗啡与氯丙嗪合用，可使吗啡镇痛作用时间延长至6～8h。(3)地西泮：合用可增强吗啡的中枢抑制作用。吗啡–药物相互作用下列药物应避免与吗啡合用：(4)三环类抗抑郁药：增强吗啡的抑制呼吸、降低血压、便秘等不良反应，更易引起吗啡依赖症。(5)单胺氧化酶抑制剂：增强吗啡的作用，易引起惊恐、精神错乱、严重呼吸抑制、高热、多汗、惊厥、昏迷等严重不良反应。(6)抗胆碱药：可使吗啡的不良反应更明显，且可致麻痹性肠梗阻和尿潴留。吗啡–药物相互作用下列药物应避免与吗啡合用：(7)肌松药：可增强吗啡的呼吸抑制作用。(8)普鲁卡因利多卡因：合用使吗啡的不良反应加剧，更易引起吗啡依赖症。(9)硫酸镁：可加剧呼吸抑制和低血压。(10)秋水仙碱：合用增强吗啡的中枢抑制作用。(11)乙醇：合用可相互延缓吸收，明显增强药物的作用并延长其作用时间，产生严重的中枢抑制作用，使吗啡不良反应剧增，且更易产生呼吸抑制。吗啡(镇痛药)的作用机制

阿片受体与内源性阿片肽作用部位？作用靶点？吗啡作用部位的确定LowdoseofmorphineSystemicinjectionIntracerebroventricularinjectionNoanalgesiceffectObviousanalgesiceffect1960’s邹冈邹冈，中国科学院资深院士、享誉中外的著名药理学家，复旦大学著名校友。第一个提出吗啡镇痛的有效部位。这一发现被国际学术界誉为吗啡作用机理研究的“里程碑”。内源性阿片肽系统的发现阿片类镇痛药的作用特点:立体结构的特异性:左旋体有效镇痛作用的高效性、高度选择性有特异拮抗剂Martin“theanalgesicactionofnalorphineismediatedbyareceptor”1973年阿片受体1975年阿片肽埃里克·西蒙汉斯·克斯特里兹阿片受体阿片受体在脑内分布广泛而不均匀主要分为:μ

κ

δ

σ脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体阿片受体分布与作用阿片受体的分布与作用：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质

——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关；孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动阿片受体作用内源性阿片肽

作用与阿片生物碱相似的肽类主要有：脑啡肽β-内啡肽强啡肽亮啡肽内吗啡肽在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和力不同内源性阿片肽亮啡肽——δ

受体内源性配体强啡肽——κ受体内源性配体内吗啡肽——μ受体内源性配体

σ受体内源性配体未明确内源性阿片肽系统功能在中枢和外周神经系统：阿片肽可能作为神经递质神经调质或神经激素内阿片肽+阿片受体：内源性痛觉调制系统调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能

μ受体激动：镇痛最强

κ受体激动：与内脏化学刺激疼痛有关参与吗啡依赖

δ受体激动：参与吗啡的镇痛

σ受体激动：幻觉、烦躁作

用

机

制阿片类作用于阿片受体

膜电位超极化

神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）释放减少

阻断神经冲动的传递

产生各种效应阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。

中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元

脊髓后根痛觉传入神经元

脊髓中间神经元

P物质

脑啡肽

Thein-builtanalgesiaonlyprovidesshort-termrelieffrompain！可待因（Codeine)作用与吗啡相似，但强度较弱镇痛作用为吗啡的1／10左右镇咳作用为吗啡的1／4左右镇静作用弱，抑制呼吸作用及依赖性轻用于中等程度的疼痛和剧烈干咳

半合成衍生物丁丙诺啡海洛因苯丁哌胺丁丙诺啡蒂巴因的半合成衍生物长效作用：不容易与受体解离5-8小时封顶效应：药物剂量达到一定的血药浓度后，效应不再随剂量的增加而增加，具有较高的安全性成瘾性轻戒断症状轻

临床未见严重的呼吸抑制免疫抑制作用弱

1、用于各类手术后疼痛、癌性疼痛、烧伤性疼痛、心绞痛、内脏疼痛和脉管炎引起的肢体痛等中重度疼痛的镇痛治疗。2、用于阿片类依赖脱毒治疗（仅限于舌下含片）海洛因——HeroinMorphineHeroin合成：1874年伦敦圣玛莉医院伟特成药：1897年德国拜尔药厂荷夫曼“Heroin英雄”自1898至1910年间“不会上瘾的吗啡”曾用作儿童止咳药海洛因——Heroin在肝脏中会转化成吗啡成瘾性极强：静脉注射

效应快如闪电整个身体、头部、神经会产生一种爆发式的快感，如“闪电”一般。最终导致吸毒者精神和身体慢慢开始崩溃海洛因——Heroin苯丁哌胺不能透过血脑屏障不成瘾非处方药止泻药：急性腹泻临床上应用其他止泻药效果不显著的慢性功能性腹泻1.严重中毒性或感染性腹泻慎用，以免止泻后加重中毒症状。重症肝损害者慎用。因用抗生素而导致伪膜性结肠炎病人不宜用。2.本品不能单独使用于伴有发热和便血的细菌性痢疾人工合成镇痛药哌替啶（度冷丁

pethidine,dolantin）芬太尼

fentanyl美沙酮哌替啶

Pethidine,dolantin1.中枢神经系统:与吗啡相似，作用于CNS的μ阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅

2~4小时。少数患者有欣快感。成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。药理作用

2.平滑肌中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作用。较少引起尿潴留

可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱。大剂量时可收缩支气管平滑肌治疗量无效不对抗催产素对子宫平滑肌兴奋作用不延长产程。3.心血管系统扩张血管，引起体位性低血压；抑制呼吸，导致

CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高二、临床应用1.镇痛：用于各种剧痛，对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感；故产妇临产前2~4小时内不宜使用.临床应用2.心源性哮喘：（可替代吗啡）

扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；

消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷；

降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难3.麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂三、不良反应1一般不良反应：眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。无便秘和尿潴留；不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样表现。2特殊不良反应：久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥。中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥类解除。

禁忌症同吗啡芬太尼及其衍生物芬太尼

fentanyl舒芬太尼

sufentanyl阿芬太尼

alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

体

内

过

程芬太尼脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）单次注射作用时间短暂肝内转化为主，代谢产物无活性用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛舒芬太尼与芬太尼相比：镇痛作用强脂溶性是芬太尼的2倍，易透过血脑屏障T1/2短，但镇痛强、作用时间长原因：与阿片受体亲和力强

代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性

(相当于芬太尼)可以作为辅助麻醉和麻醉诱导适用于心血管手术麻醉阿芬太尼超短效镇痛药：静脉注射1.5～2分钟达峰，维持约10分钟脂溶性低，但起效快原因：pKa=6.8，在PH＝7.4时，85％呈非解离状态（疏水性