阿立哌唑治疗精神分裂症的进展

阿立哌唑治疗精神分裂症Emmanuelstip综述王从辉StipandTourjman.ClinTher.2010;32[SupplA]:S3–S20综述目的Aripiprazole从1990s早期开始使用，为了让临床医生更好地了解aripiprazole的治疗作用，本文综述了该药的疗效和耐受性方面的资料，同时与FGA和其他SGA进行比较。综述内容一.非典型抗精神病药物作用和疗效比较二.阿立哌唑临床研究

1.短期研究

2.26周研究

3.>52周的长期研究

4.对认知功能的疗效

5.难治性精神分裂症的治疗三.治疗相关不良事件四.剂量调整和用药方法非典型抗精神病药物作用机制及疗效比较1.控制精神病理症状与DA受体活性有关2.改善情感，认知和焦虑症状与5HT受体有关3.对5HT受体选择性更强的药物如氯氮平，奥氮平能够改善继发性阴性症状有关

4.阿立哌唑部分激动D2,D3,5HT1A受体，拮抗5HT2A受体

PET研究：SCH患者aripiprazole10md/d,纹状体D2受体平均占有率87%~93%，5HT2A受体占有率54~93%，5HT1A受体占有率16%，至少D2受体占有率在60%有效控制精神病症状。5.非典型抗精神病药物（SGA）和经典药（FGA）疗效比较。150项双盲研究，N=21533例SCH,9种药物。总疗效：Amisulpride,clp,olp,ris四种优于FGA(Hal),体重增加，除Ari和Zip外其他SGA均可增加体重。该meta分析阳性症状疗效突出，继发阴性症状随之改善。二.阿立哌唑临床研究1.短期研究双盲研究6周、随机、多中心、安慰剂对照研究，420名患者，年龄≥18岁，住院治疗精神分裂症急性期症状[36]——aripiprazole10,15,20mg/d与安慰剂相比主要疗效指标都有明显改善：PANSS总分(–15.04,–11.73,–14.44,–2.33;P≤0.001,P≤0.01,P≤0.001)PANSS阳性症状分(–4.98,–3.81,–4.51,–1.10;P≤0.001,P≤0.01,P≤0.001)PANSS阴性症状分(–3.52,–2.65,–3.33,0.08;P≤0.001,P≤0.01,P≤0.001)PANSS中的BPRS分(–3.91,–2.88,–3.56,–1.37;P≤0.001,P<0.05,P≤0.001)CGI-S分(–0.65,–0.51,–0.64,1.37;P≤0.01,P<0.05,P≤0.01)CGI-I分(3.33,3.42,3.31,–0.18;P≤0.01,P≤0.01,P≤0.01)

CGI(clinicalglobalimpressionscale)临床总体印象量表36.McEvoyJP,etal.JPsychiatrRes.2007;41:895–905.6周、随机、安慰剂对照试验，302名精神分裂症患者，年龄13–17岁，PANSS总分≥70[38]——aripiprazole剂量10-30mg/d与安慰剂相比：PANSS总分明显改善–26.7[P<0.05];–28.6[P=0.007];–21.2；泌乳素平均变化值–11.93(P=0.003),–15.14(P<0.001),–8.45ng/mL；平均体重变化0.0,0.2,–0.8kg(P=0.009)。38.FindlingRL,etal.AmJPsychiatry.2008;165:1432–1441.五项4-6周研究的汇总分析，包括1509名急性期恶化精神分裂症或分裂情感性障碍患者[39]——aripiprazole与安慰剂相比：第4周30项PANSS量表中的26项有明显改善(P<0.05)：PANSS总分(–14.4vs–2.4,P<0.001)；阴性量表分(P<0.001)。第4周，7项阴性症状条目中的6项有明显改善：emotionalwithdrawal,apatheticwithdrawal,poorrapport,thinkingdifficulty,lackofspontaneity,andstereotypedthinking(P≤0.05–P≤0.01)。39.KaneJM,etal.SchizophrRes.2008;105:208–215.4周随机双盲研究，253急性期精神分裂症或分裂情感性障碍患者[54]——ziprasidone80-160mg/d与aripiprazole10-30mg/d：CGI-S(P=0.007)疗效相当；PANSS中的BPRS，两者的效应值相当(1.1和1.2)。54.ZimbroffD,etal.IntClinPsychopharmacol.2007;22:363–370.开放研究BroadEffectivenessTrialWithAripiprazole(BETA)：前瞻性、多中心、随机、平行研究，在美国291个精神科门诊进行[40]。该研究评估精神分裂症或分裂情感性障碍患者服用8周aripiprazole15-30mg/d(平均20mg/d)的总体症状改善、药物剂量滴定方式、患者和照料者药物选择偏好、总体耐受性：Aripiprazole的平均CGI-I分2.77(低－中等疗效),安慰剂组3.59(无疗效或低等疗效)；Aripiprazole能够被患者和照顾者较好地接纳，超过70%的评价优于研究前用药。40.TandonR,etal.SchizophrRes.2006;84:77–89.2.中期研究TheSchizophreniaTrialofAripiprazole(STAR)：26周、多中心、随机、自然病程干预研究，比较aripiprazole和SOC(olanzapine,quetiapine,risperidone)，精神分裂症患者，社区环境[44]。主要终点指标是第26周根据IAQ总分评定的疗效——与其他药物相比，Aripiprazole治疗患者IAQ总分明显降低(25.7vs27.7;P<0.001,LOCF)。

InvestigatorAssessmentQuestionnaire(IAQ)调查者评估问卷——能监测十项精神分裂症主要症状和抗精神病药物AEs的改善和恶化情况standardofcare(SOC)treatment监护标准治疗——i.e.,olanzapine,quetiapine,orrisperidone，根据患者最佳治疗的调查者反馈和患者既往对抗精神病药物的反应44.KerwinR,etal.EurPsychiatry.2007;22:433–443.3..长期研究近期一项posthoc分析：针对两项1年随机对照试验，比较aripiprazole和haloperidol——aripiprazole在精神分裂症早期（年龄≤40岁，病程≤5年）临床使用方面有优势[55]。根据PANSS和AEs，239名aripiprazole治疗患者较123名haloperidol治疗患者每年多出10.65个质量调整生活日（quality-adjustedlife-days，QALDs）(P=0.04)。对于非早期阶段的患者，两个治疗组在QALDs方面的差异不显著。55.KaneJM,etal.ApplHealthEconHealthPolicy.2009;7:109–119.4.对认知功能的疗效认知损害包括注意力、工作记忆、言语和视觉学习、加工速度、言语能力、推理和问题解决能力，它们构成精神分裂症的一个重要维度[56–62]。抗精神病药物对程序化学习（procedurallearning）的疗效不一致，是主要的认知功能，它包括认知和运动学习过程而不需要言语提示（ie,learningbydoing）。然而，D2受体占有率与特定的学习类型负相关，aripiprazole的部分激动作用与典型抗精神病药物相比可能对学习能力有意义。在抗精神病药物对精神分裂症认知不同影响的研究中，haloperidol与clozapine和olanzapine相比，其视觉运动学习任务（镜面绘画）和解决问题学习任务（汉诺塔）完成较差[64]。Olanzapine或haloperidol治疗的患者中，视觉运动学习任务完成情况与D2受体饱和度负相关。一项随机、开放研究，169名精神分裂症或分裂情感性障碍患者，比较aripiprazole和olanzapine对认知的影响：第8周两治疗组总体认知功能明显改善(P=0.023和P=0.015)，这种疗效一直保持26周(both,P=NS)[65]。两组的执行功能无明显改善，而aripiprazole治疗组第8周和第26周的言语学习能力明显改善(both,P<0.001)；Olanzapine组在这些指标上无变化。作者指出aripiprazole对神经认知方面的作用至少与olanzapine相当。65.KernRS,etal.Psychopharmacology(Berl).2006;187:312–320.Kane三维度标准：既往:（1）至少三种抗精神病药物治疗（其中至少两种不同的化学结构），剂量等价于氯丙嗪1000mg/d治疗6周而没有明显缓解；（2）既往5年无良好的社会功能目前:（1）BPRS(1-7级严重度评分)>＝45，下列四项中至少2项得分≥

4:概念的解体,怀疑心、幻觉、不寻常的思维内容；（2)CGI≥4(中度有病)未来:氟哌啶醇(≥60mg/d)6周治疗症状无改善[改善的定义：BPRS较目前标准的减分≥

20%；和/或治疗后CGI≤3或BPRS≤35。]KaneJ,etal.ArchGenPsychiatry.1988;45:789–96.5.难治性精神分裂症Treatmentresistance出现在维持期治疗的第1年或第2年，是抗精神病药物治疗依从性之外的另一个值得关注的问题。

9%以上患者的复发出现在3－12个月期间，即haloperidol或非典型抗精神病药物（olanzapine,risperidone,quetiapine)起效后[84]，或者在长期治疗中出现[85]。Clozapine是难治性精神分裂症的一个突破，可以治疗阳性和阴性症状、认知损害、兴奋和抑郁症状[86,87]。然而，clozapine有严重的AEs，包括癫痫发作[88]、心肌炎[89]和粒细胞缺乏(0.5%–1%)[90]。对haloperidol耐药的患者，ziprasidone或者chlorpromazine单药治疗后，分别有47%和46%患者的PANSS和BPRS分数下降[91]。在一项随机双盲研究中，美国和加拿大59个中心进行，300名成人患者对olanzapine和risperidone耐药，被分入aripiprazole15－30mg/d或者perphenazine8－64mg/d[92]。6周治疗后，aripiprazole组的27%和perphenazine组的25%患者的P