镇痛药专业专家讲座

疼痛猛烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至造成休克作用于身体伤害性刺激,在脑内反应保护性警觉机能许多疾病常见症状第六章镇痛药镇痛药专业专家讲座第1页镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除药品不影响意识不干扰神经冲动传导不影响触觉及听觉等锐痛，作用强镇痛药专业专家讲座第2页缺点：麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品毒品（吗啡、可卡因、大麻…）镇痛药专业专家讲座第3页珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡镇痛药专业专家讲座第4页作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂

起源分类阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类镇痛药专业专家讲座第5页比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性镇痛药专业专家讲座第6页一、阿片生物碱类盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）

结构特征：1、五个环组成刚性分子2、两个羟基3、一个叔胺4、5个手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，

镇痛药专业专家讲座第7页性质：1、酸碱两性2、吗啡及其盐水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中氧氧化变色，生成毒性大双吗啡或称伪吗啡镇痛药专业专家讲座第8页怎样预防吗啡注射液氧化？3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供判别。4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最终变为棕绿色。

镇痛药专业专家讲座第9页5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成阿扑吗啡，含有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中杂质阿扑吗啡作限量检验。

作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。不过，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布《麻醉药品管理条例》管理。

镇痛药专业专家讲座第10页二、半合成镇痛药吗啡结构中官能团改变：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑3）氧化：双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾性↑4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑，成瘾性不增加。镇痛药专业专家讲座第11页5）N上甲基被取代：镇痛药专业专家讲座第12页6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡1000倍1.2万倍20-30倍，部分激动剂成瘾性↓镇痛药专业专家讲座第13页三、全合成镇痛药1）吗啡烃类吗啡结构中基本骨架改变--得到四个结构类型镇痛药专业专家讲座第14页2）苯吗喃类镇痛药专业专家讲座第15页部分激动剂作用

型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine三倍副作用小，成瘾性小喷他佐辛Pentazocine镇痛新镇痛药专业专家讲座第16页3）哌啶类阿尼利定安那度尔芬太尼盐酸哌替啶作用↓，成瘾性↓镇痛药专业专家讲座第17页4）氨基酮类盐酸美沙酮为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适合用于各种猛烈疼痛显著镇咳作用成瘾性小---脱瘾疗法镇痛药专业专家讲座第18页盐酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）镇痛药专业专家讲座第19页结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride镇痛药专业专家讲座第20页发觉先作阿托品样药品研究（解痉）发觉较强镇痛作用1939年作镇痛药引入临床镇痛药专业专家讲座第21页理化性质水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏镇痛药专业专家讲座第22页合成镇痛药专业专家讲座第23页肝脏代谢主要代谢方式---水解、去甲基产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄镇痛药专业专家讲座第24页阿片

受体激动剂用于各种猛烈疼痛止痛镇痛活性为Morphine1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短惯用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小含有解痉作用口服效果较吗啡好作用及特点镇痛药专业专家讲座第25页四、内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物质镇痛药专业专家讲座第26页脑啡肽74年发觉在脑内分布与阿片受体分布相同与阿片受体结合后产生Morphine样作用现发觉与吗啡作用相同肽类20各种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床镇痛药专业专家讲座第27页五、阿片受体模型平坦芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类空间结构烃基突出于平面前方共同结构特征为：镇痛药专业专家讲座第28页三点结合假想受体图象平坦结构平坦芳环阴离子部位方向适当空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶空间结构，烃基突出于平面前方镇痛药专业专家讲座第29页强效镇痛药

激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂

内啡肽类作用解释？镇痛药专业专家讲座第30页镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性镇痛药阿片受体和受体亚型发觉新靶点镇痛药专业专家讲座第31页当前一些κ受体激动剂如镇痛新，因为其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合同时，也能与

受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性κ受体激动剂，有可能发觉高效、低毒非成瘾性镇痛药1.寻找专属性κ受体激动镇痛药专业专家讲座第32页2.提升对

受体亚型选择性发觉

受体含有可能微小差异二种亚型

1和

2

1受体为纯镇痛受体

2受体与一些副作用相关如呼吸抑制作用等寻找专属性

1受体激动剂，有可能发觉高效非成瘾性镇痛药镇痛药专业专家讲座第