中药化学前沿专家讲座

体内方法2

体外方法1研究思绪

以化学研究为导向

基于药效药理为导向基于高通量筛选基于谱效相关性为导向基于中药血清药品化学基于体内代谢产物基于生物转化基于网络药理学

结构修饰3中药化学前沿专家讲座第1页以化学研究为导向中药单体化合物有效成份先导化合物研究周期长，有效成份准确率较低结构新奇中药化学前沿专家讲座第2页

楝科药用植物：15个品种447个萜类化合物（柠檬苦素）257个新成份，4个新型碳架药科大学：孔令仪-年期间中药化学前沿专家讲座第3页基于药效药理为导向有效部位有效组分体内、体外模型评价中药/天然药品有效成份发觉新化合物可能性大；药理评价与化学分离同时，动物试验样品需求量大。中药化学前沿专家讲座第4页提取物（+）植物药提取物抗肿瘤活性筛选方案（美国）植物药提取物体外多指标筛选提取物（+）体内多指标筛选提取物（-）新奇性追踪活性成份分离浓缩物体外筛选浓缩物（+）体外复筛浓缩物（-）

弃去浓缩物（+）作用机制中药化学前沿专家讲座第5页中药粗提物有活性无活性有效部位有效成份活性先导物活性成份代谢产物活性成份

新化学药

体内外方法筛选活性跟踪、结构判定有效部位、成份新药体内代谢研究结构优化活性筛选中药药效物质基础筛选方案中药化学前沿专家讲座第6页复方（母体）----标准水煎剂部位1部位2部位3···部位n

（子体）中药（复方）筛选方案极性部位成份类型（姚新生）

等剂量中药化学前沿专家讲座第7页各部位活性分离效果参差不齐活性与物质平行分离某部位显著增强去除拮抗作用物质合并后还弱活性成份被破坏合并后与复方相同部位间有协同作用显著减弱：不等强度中药化学前沿专家讲座第8页中药化学前沿专家讲座第9页中药化学前沿专家讲座第10页土茯苓降尿酸有效部位筛选中药化学前沿专家讲座第11页条件：高度自动化操作系统;

作用机制清楚药品筛选平台

----分子、细胞水平特点：一药多筛、快速、微量和灵敏创新药品发觉主要方式。基于高通量筛选中药化学前沿专家讲座第12页中药提取物有效色谱峰HPLC相关性分析色谱峰号药效数据S33S34S35S36镇痛抗炎尿酸值3h尿酸值9h尿酸值1h895.591521.727938.1157625.7089.60.0127465711.5000034.80.0174661.4918.6449.2360208.4211408.66527.70.0109605.2935.2000024.20.01637351128.2000027.60.0117504.2813.4403.347242.532244.8181772.2320.70.01797651028.423.881019.15665.503260.0184733686.7503.881167.792204.339034.60.01666381022.4470.719231.388639.245019.30.0202460.2152.1192.2490531.515022.50.0192647.5222221.6120635.9623057.61812.60.0162442.6241.6216.3610630.4872908.42821.70.0134518.9296.5466.498227.835685.4173362.10620.50.0163482237210.4430613.6542863.249150.0196676.9415.70000170.0139523.9514.1000016.20.0173600.2405.6304.17191.7480929.9539.50.018592.5185.7214.103122.989175.6951412.7869.30.0133796.2102.19768.48763.092858.93810.10.0153829.555.05734.98134.39450.7147.50.0135952.266.28633.39446.822300.448.40.0192880.700002.250.0167184.5160.55700308.31500.0132663.4268.11200921.5391.1250.0095544.7000494.8482.50.0093411.6000497.4830.6250.011351.1408.782169.64373.3161856.9753.3750.0146222.1358.9870294.8262273.7290.1250.0147343.9000787.66520.0155291.5258.0030446.28600.8750.0183482.3000792.4672.3750.0155483.8227.6750246.78600.8750.0112290.5色谱峰面积

药效数据基于谱效相关方法有效成份中药化学前沿专家讲座第13页吴茱萸汤：吴茱萸、人参、生姜、大枣正交组合配比处方色谱峰面积药理数据

物质基础（有效色谱峰）吴茱萸：镇痛和止呕**人参、生姜和大枣*：－相关性分析HPLC中药化学前沿专家讲座第14页苓桂术甘汤：茯苓、桂枝、白术、甘草药味均匀设计组合利尿、耐缺氧抗心律失常指纹图谱

色谱峰药效数据17个药效物质基础3个质量控制指标50个色谱峰HPLC中药化学前沿专家讲座第15页基于体内方法有效成份研究中药化学前沿专家讲座第16页上海交大药学院李晓波肠道四个菌门5600种细菌水解反应、甲基化、去甲基化等反应类型代谢产物活性增强基于肠胃道代谢方法中药化学前沿专家讲座第17页黄芩原药色谱图体内外活性评价体外肠胃道代谢人工肠、胃液肠道菌原药色谱图代谢产物体外活性代谢产物正常大鼠抗生素大鼠血浆药品代谢产物差异

黄芩苷汉黄芩苷尿液、粪便代谢产物差异肠道菌代谢作用体内过程验证中药化学前沿专家讲座第18页中药化学前沿专家讲座第19页血清药品化学方法中药提取物血清成份有效成份HPLC-MS血清图谱活性评价中药化学前沿专家讲座第20页牡丹花:丹皮酚上海交大药学院邱峰中药化学前沿专家讲座第21页六味地黄丸血清HPLC指纹色谱含药血清：全方缺味处方单味生药各组分移行成份：7个成份原型4个代谢产物莫诺苷獐牙菜苷马钱子苷药效物质基础中药化学前沿专家讲座第22页脑组织：麝香草酚、榄香烯β-石竹烯、α-毕澄茄烯益智健脑作用

挥发油(300种左右)中药化学前沿专家讲座第23页越桔提取物：抗炎、祛痰、镇咳作用血移成份：秦皮苷---抗炎、祛痰、镇咳*

熊果苷---镇咳*越桔治疗急、慢性呼吸道感染性药效物质基础中药化学前沿专家讲座第24页血清成份谱效相关性研究中药化学前沿专家讲座第25页No.Rt(min)ESI-m/zMWNameObserved[M-H]-fragment11.798189——190--24

h21.854255211,193,165,131256棕榈酸1

h,3

h,6

h,12

h32.039247197,157,131248--1

h,3

h,6

h43.234625449,303,285,179626落新妇苷葡萄糖醛酸化物3

h,6

h53.444259179,135260咖啡酸硫化物1

h,3

h,6

h,12

h63.559367287,179368二氢山柰酚硫化物24

h73.878273193,179,175,113274甲基化咖啡酸硫化物1

h,3

h,6

h,12

h,24

h84.107493317,299,179,1514943ˊ-O-甲基花旗松素葡萄糖醛酸化物1

h,3

h,6

h,12

h94.561639463,317,299,1796403ˊ-O-甲基化落新妇苷葡萄糖醛酸化物1

h,3

h,6

h,12

h104.991539429,268,239,179540--1

h,3

h,6

h,12

h,24

h116.072493317,299,179,1514943ˊ-O-甲基化花旗松素葡萄糖醛酸化物1

h,3

h,6

h,12

h126.656429349,193,179,149430甲基化5-O-咖啡酰莽草酸硫化物3

h137.179511335,179,161,1355125-O-咖啡酰莽草酸葡萄糖醛酸化物1

h,3

h,6

h,12

h,24

h148.061403385,227,175,113404白藜芦醇葡萄糖醛酸化物1

h,3

h,6

h,12

h,24

h1510.471287269,179288二氢山柰酚1

h,3

h,6

h,12

h1613.208403385,227,175,113404白藜芦醇葡萄糖醛酸化物1

h,3

h,6

h,12

h,24

h中药化学前沿专家讲座第26页右纵坐标：尿酸抑制率左纵坐标：相对峰面积正相关负相关中药化学前沿专家讲座第27页土茯苓降尿酸成份研究落新妇苷葡萄糖醛酸化物咖啡酸硫化物甲基化咖啡酸硫化物3’-O-甲基化花旗松素葡萄糖醛酸化物

3’-O-甲基化落新妇苷葡萄糖醛酸化物白藜芦醇葡萄糖醛酸化物二氢山柰酚中药化学前沿专家讲座第28页基于血清成份与药动学结合中药提取物血清成份有效成份HPLC-MS血清图谱动态改变规律体内吸收分布代谢和排泄中药化学前沿专家讲座第29页茵陈蒿汤茵陈栀子大黄吸收速度提升10min消除速度减慢产生肠肝循环京尼平苷生物利用度62.4%半衰期延长6倍肾消除速率常数减小1/6血药浓度-时间曲线下面积增加茵陈栀子大黄茵陈栀子茵陈大黄黑龙江中医药大学

王喜军中药化学前沿专家讲座第30页基于代谢组学中药化学前沿专家讲座第31页多动合剂代谢物

内源性神经递质(Ach、DA、NE、5-HT等)经时改变相关性DA受体入血成份量经时改变物质基础HPLC-MS中药化学前沿专家讲座第32页代谢组学病症模型代谢物PCA图HPLC-MS正常血清成份单个/部分处方茵陈蒿汤中药化学前沿专家讲座第33页网络药理学处方预测成份活性评价PutMed数据库各种基因库中药化学前沿专家讲座第34页葛根黄连黄芩中药化学前沿专家讲座第35页中药化学前沿专家讲座第36页中药化学前沿专家讲座第37页基于生物转化方法化合物结构修饰产物

植物细胞动物细胞微生物细胞器酶体系

微生物转化植物细胞组织培养转化酶转化中药化学前沿专家讲座第38页微生物对青蒿素生物转化

雅致小克银汉霉菌方法：中药化学前沿专家讲座第39页人肠内细菌对乌头碱生物转化肠内细菌中药化学前沿专家讲座第40页53个转化产物化学修饰（+）发觉新活性化合物应用：中药化学前沿专家讲座第41页抗肿瘤活性强毒副作用大毒性降低曲霉菌株改进有效成份性质中药化学前沿专家讲座第42页葛根素麦芽糖溶解度提升14倍溶解度提升168倍中药化学前沿专家讲座第43页体内代谢产物制备3个大鼠体内代谢产物中药化学前沿专家讲座第44页用于中药有效成份制备生产中药化学前沿专家讲座第45页48%中药天然药品1000种单体药品结构修饰基于结构修饰方法芦丁小檗碱苦参碱中药化学前沿专家讲座第46页

五味子丙素schizandrinC百赛诺联苯双酯（DDB）

双环醇bicyclo1治疗肝炎药品五味子中药化学前沿专家讲座第47页喜树碱（CPT）：抗肿瘤活性对造血系统和泌尿系统毒性较大10-烃基喜树碱（HCPT）拓扑替康（topotecan）和依林诺替康（irinotecan）抗肿瘤活性更加好毒副作用较小中药化学前沿专家讲座第48页结构改造：

改变成份基本化学骨架，使其化学结构产生较大改变，合成中药有效成份衍生物方法。结构修饰准则：结构修饰：

成份基本化学骨架不变，仅增加、降低或替换不一样原子或基团方法。中药化学前沿专家讲座第49页类药5规则（RuleofFive）：1.分子量在500以下；2.氢键给体（OH和NH数目）不超出5个；3.氢键接收体（N、O和F原子总数）不超出10；4.分配系数（正辛醇-水系统）logP值不超出5；5.化合物柔性不宜过强。Lipinski归纳中药化学前沿专家讲座第50页1.最少修饰准则

在结构上仅作微小变换，可起到改变先导化合物生物活性、选择性和毒性等作用。2.生物学逻辑准则

推测先导化合物构效关系指导结构修饰。3.结构逻辑准则

先导化合物与酶或受体结构结合构象4.易合成准则

用简单合成路线，优先合成能够买到中间体衍生物。5.去除手性中心准则

手性中心使结构修饰增加很大难度。6.药理学逻辑准则

用相类似活性对照药品为参考。结构修饰6准则：中药化学前沿专家讲座第51页方法取代基改变

含有相同物理和化学性质并能产生相同生物效应基团或分子

碳等排体（carbaisosteres）毒扁豆碱（physostigmine）稳定性好抑制乙酰胆碱酰酶活性更强毒性较低。

生物等排体：中药化学前沿专家讲座第52页改变基团：No.R1R2R315″-NHAcOHC