化学药品标准制修订与执行

化学药品标准制修订与执行化学药品标准制修订与执行第1页主要内容药品国家标准与药品安全化学药品国家标准制修订工作程序化学药品国家标准提升技术要求药品国家标准执行与药品检验化学药品标准制修订与执行第2页主要内容药品国家标准与药品安全化学药品国家标准制修订工作程序化学药品国家标准提升技术要求药品国家标准执行与药品检验化学药品标准制修订与执行第3页药品安全有效性内在原因不良反应外部原因药品质量合理用药。。。。。。化学药品标准制修订与执行第4页质量控制与药品质量药品量质监督检验标准提升。。。。注册与再注册（审评）GMP，GSP。。。化学药品标准制修订与执行第5页国家药品安全“十二五”规划

总体目标

经过5年努力，药品标准和药品质量大幅提升，药品监管体系深入完善，药品研制、生产、流通秩序和使用行为深入规范，药品安全保障能力整体靠近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。化学药品标准制修订与执行第6页国家药品安全“十二五”规划规划指标（1）全部化学药品、生物制品标准到达或靠近国际标准，中药标准主导国际标准制订。医疗器械采取国际标准百分比到达90%以上。

（2）年修订《药品注册管理方法》施行前同意生产仿制药中，国家基础药品和临床常见药品质量到达国际先进水平。化学药品标准制修订与执行第7页国家药品安全“十二五”规划主要任务与重点项目（一）全方面提升国家药品标准。（二）强化药品全过程质量监管。（三）健全药品检验检测体系。（四）提升药品安全监测预警水平。（五）依法严厉打击制售假劣药品行为。（六）完善药品安全应急处置体系。（七）加强药品监管基础设施建设。（八）加紧监管信息化建设。（九）提升人才队伍素质。化学药品标准制修订与执行第8页主要内容药品国家标准与药品安全化学药品国家标准制修订工作程序化学药品国家标准提升技术要求药品国家标准执行与药品检验化学药品标准制修订与执行第9页我国药品标准体系药品注册标准国产药品YB；进口药品J药品国家标准《中国药典》部版标准局颁标准其它药品标准管理方法化学药品标准制修订与执行第10页药品国家标准制修订工作程序药典委落实拟提高品种，安排起草单位，网站发布起草单位对品种所有企业发函，征集申报资料和样品起草单位通过实验室工作完成标准起草，报药典委药典委组织召开专家会审核药典委网站公示标准草案征求意见根据意见反馈情况整理报局稿局审签，标准颁布件，药典委网站公告化学药品标准制修订与执行第11页药品标准一、名称、结构与程度名称：汉字名、汉语拼音、英文名。结构式、分子式、分子量。程度：按无水物和无有机溶剂物计算。化学药品标准制修订与执行第12页药品标准二、性状外观、臭、味、普通稳定情况及引湿性、溶解度、物理常数（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、酸值、皂化值、羟值、碘值）化学药品标准制修订与执行第13页药品标准三、判别1.呈色反应、沉淀反应、其它化学反应2.色谱法3.紫外-可见吸收光谱特征4.红外吸收光谱特征5．离子反应6.生物学方法化学药品标准制修订与执行第14页药品标准四、检验1.有效性试验：粒度、结晶性、晶型、制酸力、稳定度、吸着力、吸水力或凝冻浓度、疏松度、锥入度、黏度或分子量与分子量分布、含氟量或氟、含氮量、乙炔基、吸光度或杂质吸光度。2.酸度、碱度或酸碱度3．溶液澄清度与颜色4.无机阴离子（氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐与亚磷酸盐、其它无机阴离子）5.**中不溶物6.有机杂质与相关物质（高分子杂质、异构体）7.残留溶剂8．干燥失重和水分9.炽灼残渣10.金属离子与重金属11.硒或砷盐12.组分测定13.生物安全性检验（异常毒性、热原或细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌与微生物程度、过敏反应等项目）化学药品标准制修订与执行第15页药品标准五、含量测定六、类别七、贮藏八、制剂化学药品标准制修订与执行第16页药品标准制剂名称与程度1．名称：汉字名、汉语拼音、英文名2.起源3.程度化学药品标准制修订与执行第17页药品标准二、处方或制法三、性状：颜色与外形、臭、普通稳定性情况四、判别：同原料药化学药品标准制修订与执行第18页药品标准五、检验1．pH值或酸度、碱度及酸碱度2．颜色或溶液颜色3．有机杂质与相关物质4．注射用无菌粉末或冻干品干燥失重或水分5．静脉输液重金属6．渗透压7．含量均匀度8．溶出度9．释放度10．生物安全性检验（异常毒性、热原、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物程度、过敏反应、其它：制剂通则中相关要求）化学药品标准制修订与执行第19页六、含量测定七、类别八、规格九、贮藏化学药品标准制修订与执行第20页主要内容药品国家标准与药品安全化学药品国家标准制修订工作程序化学药品国家标准提升技术要求药品国家标准执行与药品检验化学药品标准制修订与执行第21页化学药品国家标准提升技术要求满足公众用药安全基础需求，与我国制药工业水平相适应。安全性、有效性、质量可控性科学性第一，尊重原研，不唯原研（盐酸万古霉素、硫酸氢氯吡格雷）化学药品标准制修订与执行第22页标准提升与药品质量

规格合理性处方合理性工艺合理性

药品名称合理性API合理性剂型合理性制剂安全性与有效性（仿制药一致性评价）化学药品标准制修订与执行第23页安全性项目颜色与澄清度、渗透压、细菌内毒素、无菌、微生物程度、无机离子等残留溶剂相关物质高聚物抑菌剂制法要求其它安全性项目安全性化学药品标准制修订与执行第24页安全性项目：相关物质总体要求原料药和制剂品种普通情况下均应制订相关物质项目。优化方法（TLC改HPLC，增加系统适用性试验要求等）。对个别品种杂质进行定性研究，确定结构，从而为实现对已知杂质和未知杂质区分控制，同时也为科学制订检验方法系统适用性要求提供基础保障。程度更为严格。化学药品标准制修订与执行第25页安全性项目：相关物质关于杂质起源合成起源药品：反应原料、合成中间体、副产物、由反应原料中杂质带来反应产物与主成份降解产物。提取和发酵起源药品：共存物、发酵过程中原料或主成份降解产物半合成起源药品：共存物、共存物反应产物、副产物与主成份降解产物。化学药品标准制修订与执行第26页安全性项目：相关物质关于分离方法（普通采取色谱法）IC（离子色谱）GC（气相色谱）CE（毛细管电泳）PC（纸色谱法）TLC（薄层色谱）HPLC（高效液相色谱）（反相、正相、离子对、凝胶）化学药品标准制修订与执行第27页异戊巴比妥中杂质定性分析薄层色谱（BP）不能与主成份分离LC-MS显示该杂质分子量与异戊巴比妥相同。初步分析为：生产原料-异戊醇(3-甲基丁醇)纯度不够，其中混有少许2-甲基丁醇，产生甲基取代位置不一样异戊巴比妥同分异构体。该杂质量约在5-10%之间,远大于程度0.5%标准要求工艺关注杂质起源

化学药品标准制修订与执行第28页厂家批号梯度方法恒组成方法最大杂质含量%相关物质总量%最大杂质含量%相关物质总量%黑龙江中桂060301A1.73.70.81.8060301B1.73.90.92.0060301C1.94.00.91.9黑龙江乌苏里江0604091.76.40.93.00604151.86.80.92.90604161.96.60.82.6重庆迪康060214012.57.70.71.7060214022.58.11.01.7060214032.57.60.91.7江西东亚03080110.228.39.023.60218039.928.28.322.902180414.835.59.727.9扬子江060721010.62.4060817010.62.6060815010.62.7山东新华06030161.74.40.51.506030171.84.60.51.306030181.64.40.71.6化学药品标准制修订与执行第29页关于检测方法光学检测器：紫外、荧光、示差折光、蒸发光散射

（通用型检测器）电化学检测器：极谱、库仑、安培电学检测器：电导、介电常数质谱检测器选择性检测器：灵敏度较高安全性项目：相关物质化学药品标准制修订与执行第30页安全性项目：相关物质关于系统适用性试验要求（分离度）加强了分离度要求，经过分离度限制来确保分离重现性。因为标准趋向于对单个杂质控制，那么杂质和主成份、杂质之间分离度均要得到良好确保。（1）采取杂质对照品；化学药品标准制修订与执行第31页安全性项目：相关物质关于系统适用性试验要求（分离度）（2）采取混合对照品（纯度较差原料药）方法。采取混合对照品（即纯度较差但杂质组分组成与百分比相对稳定原料药）能够很好地确保分离重现性。关键在于对照品提供。例：氯碘羟喹R1=Cl,R2=IA.R1=Cl,R2=H,

B.R1=R2=Cl,C.R1=R2=I化学药品标准制修订与执行第32页安全性项目：相关物质氯碘羟喹系统适用性试验样品色谱图关于系统适用性试验要求（分离度）impurityA0.4;impurityB0.7;impurityC1.3.化学药品标准制修订与执行第33页安全性项目：相关物质关于系统适用性试验要求（分离度）（3）经过化学处理或其它方式产生杂质，应注意反应条件优化，按面积归一化法计算主杂质占1%-5%为佳。盐酸甲氯芬酯：经过水浴加热，产生水解产物峰，该峰与主峰分离度应大于6.0；双羟萘酸噻嘧啶，戊酸雌二醇化学药品标准制修订与执行第34页安全性检验：相关物质关于系统适用性试验要求（分离度）（4）采取其它方法制备系统适用性试验用样品。采取结构性质相近标志性物质。例：茶碱，采取茶碱和可可碱配成溶液作为系统适用性试验溶液，要求二者分离度大于2.0。化学药品标准制修订与执行第35页安全性项目：相关物质关于系统适用性试验要求（分离度）（5）如无法长久取得该杂质对照品时，采取相对保留时间定位。如能在标准中列出主成份保留时间、色谱柱尺寸，可增强此法可操作性。但此时，应尤其注意色谱条件耐用性考查。主峰出峰时间，在梯度洗脱色谱系统中为确保方法重现性，应对主峰出峰时间进行要求。化学药品标准制修订与执行第36页安全性项目：相关物质关于系统适用性试验要求（拖尾因子）对于在色谱系统中峰型非正态型色谱峰要求该色谱峰拖尾因子是很有意义，以确保色谱峰不会因拖尾严重，而造成杂质峰包裹在主峰中未被检出。例：马来酸依那普利色谱条件中，除要求相关杂质分离度外，同时要求依那普利峰拖尾因子不得过2.0。化学药品标准制修订与执行第37页安全性项目：相关物质关于系统适用性试验要求（汇报限或抛弃限）经过要求小于对照溶液主峰面积一定量色谱峰可忽略不计，这么可确保积分参数设置合理性和一致性。例：甘露醇。在供试品溶液色谱图中，任何小于对照溶液主峰面积0.05倍峰可忽略不计。化学药品标准制修订与执行第38页安全性项目：相关物质关于系统适用性试验要求（灵敏度试验）经过配制灵敏度试验溶液（主成份浓度普通不低于定量限，普通与抛弃限相结合），并要求灵敏度试验溶液中主成份峰信噪比，能够更加好地确保方法重现性、灵敏度和测定结果准确性。来氟米特对照品溶液主成份峰信噪比大于10西咪替丁对照溶液（2）主成份峰信噪比大于10化学药品标准制修订与执行第39页ICH新原料药中杂质指导标准

ICHGuidelineonImpuritiesinNewDrugSubstancesICH要求杂质汇报限<判定限<论证限

化学药品标准制修订与执行第40页ICH新制剂中杂质指导标准

ICHGuidelineonImpuritiesinNewDrugPreparationsICH要求杂质汇报限<判定限<论证限

化学药品标准制修订与执行第41页安全性项目：相关物质关于定量方法杂质对照品外标法：若该杂质对照品，则单独列项，按外标法计算，应注意该杂质线性范围考查。请注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品质量应满足定量要求。例：来氟米特化学药品标准制修订与执行第42页来氟米特（相关物质）4-三氟甲基苯胺（杂质Ⅰ）：外标法不得过0.01％；(2Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯-酰胺（杂质Ⅱ）：本身对照法不得大于对照溶液主峰面积3倍（0.3%）其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1％）其它各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积2倍（0.2％）化学药品标准制修订与执行第43页安全性项目：相关物质关于定量方法加校正因子主成份本身对照法：若仅在试验过程中可提供对应质量和数量杂质对照品，而长久提供符合要求杂质对照品难度较大，则考查该杂质相对于主成份校正因子（用于测定校正因子杂质对照品应按定量对照品要求进行标化，一些结构与主成份极为相同分子量极为靠近杂质对照品可免作），采取加校正因子（超出0.9～1.1）主成份本身对照法进行检验。化学药品标准制修订与执行第44页安全性项目：相关物质关于定量方法不加校正因子主成份本身对照法：大多数品种采取了这种方法对杂质进行控制。峰面积归一化法：化学药品中极少使用，在确保0.1%或0.05%、甚至更低含量杂质能被检出情况下，主成份浓度就会很高，如采取该法应考虑最小组分和最大组分检测响应是否在主成份线性范围内。慎重使用。化学药品标准制修订与执行第45页安全性项目：相关物质关于程度理论上讲，应该是依据杂质毒性、用药量等各种原因综合考虑，但因为缺乏对杂质基础性研究，故普通我国产品质量能到达欧美要求，基础上与其保持一致。盐酸万古霉素已知杂质、特定杂质、单个未知杂质与总杂质：杂质与杂质之间分离化学药品标准制修订与执行第46页安全性项目：残留溶剂加强了对有机溶剂残留检验。更多地采取了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱方法。个别品种采取标准加入法，该方法可提升方法准确度。化学药品标准制修订与执行第47页安全性项目：残留溶剂凡例：对于生产过程中引入有机溶剂，应在后续生产步骤给予有效去除。除已明确列有“残留溶剂”检验正文品种必须依法进行该项检验外，其它未在“残留溶剂”项下明确列出有机溶剂与未在标准中列有此项检验品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按本版药典附录“残留溶剂测定法”检验并应符合对应溶剂程度要求。同品种全部溶剂同品种明确溶剂全部品种全部溶剂第一步第二步第三步凡例凡例附录化学药品标准制修订与执行第48页安全性项目：颜色与澄清度此项检验多用于供制备注射剂原料药质量控制。本版药典加强了对溶液颜色检验，使溶液浓度更合理，浓度与制剂规格相匹配，多规格品种，与最大规格匹配。强化了对注射剂颜色控制。基于注射剂应选取优质原料药进行生产理念，注射剂颜色普通情况下与原料药相同。化学药品标准制修订与执行第49页安全性项目：渗透压摩尔浓度大容量注射剂与个别滴眼剂增加了渗透压控制。项目名称统一写为“渗透压摩尔浓度”，结果依据详细情况描述为“渗透压摩尔浓度为……”、“毫渗透压摩尔浓度为……”或“渗透压比为……”。渗透压比程度标准上定为0.9～1.1。例：地塞米松磷酸钠滴眼液例：把替硝唑注射液（均为大容量规格）更名为替硝唑氯化钠注射液，把甲硝唑注射液中大容量规格更名为甲硝唑氯化钠注射液，增加渗透压检验，使归类更科学合理。化学药品标准制修订与执行第50页安全性项目：抑菌剂苯甲醇或苯酚：例：克林霉素磷酸酯注射液，鱼肝油酸钠注射液苯扎溴铵或苯扎氯铵对羟基苯甲酸酯类（甲酯、乙酯、丙酯）其它化学药品标准制修订与执行第51页安全性项目：无机离子等无机离子增加项目，优化方法例：荧光素钠（氯化物和硫酸盐）重金属：注射液中重金属检验例：扎喷酸葡胺注射液化学药品标准制修订与执行第52页有效性项目溶出度（晶型）雾滴分布含量均匀度组分测定制酸力其它有效性项目有效性化学药品标准制修订与执行第53页有效性项目：溶出度口服固体制剂中药品溶出与药品理化性质、剂型、制备工艺及溶出参数相关。更多品种、更多口服固体制剂（混悬颗粒剂、口服干混悬剂）增加溶出度检验，强调各试验参数与程度合理性。溶出度是原料药有多晶现象口服固体制剂质控有效伎俩。

甲苯咪唑，棕榈酸氯霉素（B型）科学溶出度检验方法应与体内研究资料相结合。化学药品标准制修订与执行第54页非洛地平片修改内容原方法修订方法溶出方法小杯法（三法）桨法（二法）转速每分钟100转每分钟50转溶出介质0.1mol/L盐酸溶液-异丙醇(3:2)250ml0.3%十二烷基硫酸钠溶液1000ml取样时间30分钟45分钟测定法紫外分光光度法高效液相色谱法程度为标示量70%为标示量80%化学药品标准制修订与执行第55页有效性项目：溶出度溶出方法首推转篮法和桨法，假如因为检测方法灵敏度原因选择小杯法，提议改变分析方法，如采取HPLC方法检测。转篮法适合用于片剂和胶囊剂。在介质中漂浮胶囊剂应首选转篮法，但假如胶囊剂在溶出过程中转篮筛网易被堵塞，提议改用加沉降篮桨法。桨法适合用于片剂和胶囊剂。片剂、胶囊剂提议首选桨法。采取桨法时，如制剂漂浮于液面，或易黏附于溶出杯壁，可使用沉降篮，但应在标准中明确要求，或改用转篮法。沉降篮可影响流体力学效应，对药品溶出行为有显著影响，应尽可能少用。如必须使用，则应进行验证，证实其合理性，并与不使用沉降篮方法进行比较。化学药品标准制修订与执行第56页有效性项目：溶出度溶出介质及介质体积选择可采取水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）等，对在上述溶出介质中均不能完全溶解难溶性药品，可加入适量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和聚山梨酸酯（吐温80）等，但浓度最好不超出0.5%。同时应防止采取有机溶剂。转篮法和桨法介质体积常见900ml或1000ml，最低应不少于500ml。小杯法介质体积常见200ml，最低应不少于150ml。化学药品标准制修订与执行第57页有效性项目：溶出度转速转篮法推荐转速为50～100转/分；桨法推荐50～75转/分；小杯法推荐35～50转/分。通常认为转篮法100转/分、桨法50转/分和小杯法35转/分流体力学效应相当。检测方法首选UV，在灵敏度受限时，选HPLC。取样时间和程度BP普通情况下45分钟程度为75%，化药品种普通也是这个标准。详细依据品种溶出曲线确定。化学药品标准制修订与执行第58页有效性项目：释放度释放度对于肠溶制剂，增加释放度项目，或优化测定法对于缓控释制剂，不一样企业释放度检验方法和程度各不相同。在标准起草时需要企业提供在研发时药学和临床药代和药动资料方能科学评价，而这恰恰是当前欠缺。故药典对缓控释制剂仍持慎重收载态度。名称：I，II，III。。。。。化学