器官移植现状专家讲座

21世纪器官移植热点，进展及其

发展新趋势

器官移植现状专家讲座第1页KidneyKidney-PancreasPancreasLiverHeartLungStemCell58816210323523612024928,6951,2015138,9353,1301,5188,775535,07512,9164,086100,17961,19513,710117,984OrganCentersTotalWorldwideTransplantDirectoryClinicalTransplants器官移植现状专家讲座第2页KIDNEYRelateddonorCadaverdonorUnrelatedlivingdonorLIVERHEARTPANCREAS-KIDNEYPANCREASLUNGBONEMARROW393630322320181429UnivColorado-DenverUnivMinnesota-MnplsFMUSP-SaoPauloUColorado-DenverStanfordUnivUnivHosp-ZurichUnivMinnesotaTheTorontoHospFHCRC-SeattleSurvyrsHospitalClinicalTransplantsLongestSurvivingTransplants-器官移植现状专家讲座第3页0246810128789919395979901TransplantYearTransplants(x100)Cecka,ClinicalTransplants(p.3)AnnualChangesinLivingDonorRelationships

(1988-)HLAmmSibParentOffspringHLA-IdSpouseOther器官移植现状专家讲座第4页Bennett,ClinicalTransplants(p.29)AnnualOne-YearPatientSurvivalafterThoracicOrganTransplantation02040608010068-798285941-6

YearofTransplant1-YearSurvival(%)HeartHeart-LungLung919788器官移植现状专家讲座第5页Harper,ClinicalTransplants(p.83)DeathsontheUNOSWaitingList0510152025PercentofWaitingPatients88949092969800YearHeartLiverKidney器官移植现状专家讲座第6页Rosendale,ClinicalTransplants(p.87)WaitingListandRecoveredOrgansintheUS020406080889092949698YearWaitinglistCadavericdonororgans00Number(x1,000)器官移植现状专家讲座第7页Rosendale,ClinicalTransplants(p.94)AnnualNumbersofLivingandCadaverDonors012345688909294969800YearNumberofDonors(x1000)CadaverLiving器官移植现状专家讲座第8页TransplantYear01020304050PercentOverAge508789919395979901DonorRecipient2030405060MeanAge(Years)8789919395979901DonorRecipientCecka,ClinicalTransplants(p.9)AnnualChangesinCadaverDonorandRecipientAges器官移植现状专家讲座第9页Year2030405060MeanAge(Years)8789919395979901DonorRecipient01020304050PercentOverAge508789919395979901RecipientDonorCecka,ClinicalTransplants(p.10)AnnualChangesinLivingDonorandRecipientAges器官移植现状专家讲座第10页器官移植令人瞩目标成绩归于外科技术日臻成熟更为有效，安全新型免疫抑制剂不停推出及临床应用起了主要作用。21世纪伴随相关技术不停突破，将有1/3疾病治疗与器官移植相关。

器官移植现状专家讲座第11页21世纪器官移植现实状况及其

发展新趋势

21世纪初，第18届国际器官移植大会(罗马)，充分必定了20世纪下半叶在器官移植领域取得显著成就，并被认为是“人类科学领域发展巨大一步”。

美国UNOS资料:截止年止，全球肾脏移植总数535075例，存活率：亲属肾移植最长39年，尸体肾移植最长36年，活体非亲属供肾移植最长30年。肝脏移植100,179例，最长存活32年心脏移植61195例，最长存活23年，器官移植现状专家讲座第12页中国肾移植2年肾移植:5000余例/年总计30000余例年肾移植数仅次于美国居世界第二器官移植现状专家讲座第13页Harper,ClinicalTransplants(p.77)TheUNOSWaitingList–Octobern=84,277Kidney63%Heart-Lung<1%PancreasIslets<1%Pancreas1%Kidney-Pancreas3%Liver22%Heart5%Lung5%Intestine<1%器官移植现状专家讲座第14页Rosendale,ClinicalTransplants(p.87)WaitingListandRecoveredOrgansintheUS020406080889092949698YearWaitinglistCadavericdonororgans00Number(x1,000)器官移植现状专家讲座第15页主要问题:供体器官日益短缺怎样预防诊疗和逆转免疫排斥反应怎样诱导免疫耐受怎样提升移植器官长久存活预防和降低感染,心血管疾病器官移植作为一个治疗伎俩还未到达期望理想效果器官移植现状专家讲座第16页异种移植(1)成功异种移植能够为移植手术提供无限量细胞，组织和器官起源。

抗排斥治疗伎俩(HAR,DXR/AVR):l

对供者器官基因修饰(DAF)，l

新型强效免疫抑制剂不停推出及应用l

异种免疫耐受诱导对异种猪器官移植成功持乐观态度

器官移植现状专家讲座第17页异种移植

(2)问题：猪内源性逆转录病毒(PERV)最近研究显示：PERV是猪生殖细胞线状DNA一个完整部分体外培养人类细胞可被PERV感染，并在人类细胞中复制，动物疾病传染给人一个人为引发世界性疾病开始？NHP研究初步结果，时间问题器官移植现状专家讲座第18页器官移植免疫抑制剂应用现实状况移植免疫耐受机制还未能搞清器官克隆(应用技术及克隆器官生物，生理学上缺点)，干细胞移植(从细胞→组织→器官→临床应用)到移植临床实际应用尚需经历较漫长道路，21世纪最初10-15年，器官移植领域依然是免疫抑制为主时代，免疫抑制发展已经融入了新观念，新趋势

器官移植现状专家讲座第19页

现实状况：

新一代免疫抑制剂不停推出及应用，

早期移植器官失功危险性降到最低程度，

肾脏移植1年人/肾存活率：》95%/90%以上，

6月急性移植肾排斥反应10-15%，

AR(急性排斥)深入降低已十分有限

欧美大规模临床调查研究显示：

同种肾移植长久存活改进并不乐观。

慢性移植肾失功已经成为影响肾脏移植长久存活率

最主要原因。

器官移植现状专家讲座第20页长久移植物失功主要原因：(1)带功效死亡近50%(2)慢性移植物肾病(CAN)：35-45%左(3)AR(因为依从性差所至)，(4)原有疾病复发。(5)其它：移植受者感染，心血管疾病，恶性肿瘤，免疫抑制剂不良反应

器官移植现状专家讲座第21页现实状况

免疫抑制剂尤其是calcineurin抑制剂长久应用造成

肝，肾毒性，移植肾血管病变及肝功效严重受损，移植后恶性肿瘤发生等很多问题给免疫抑制剂调控，免疫抑制剂优化组合应用，或免疫抑制方案个体化应用提出了新课题及要求。器官移植现状专家讲座第22页-8美国Miami第19届国际移植学会大会免疫抑制剂应用领域balancingtherapy,tailoringtherapy,individualizationtherapy词汇出现频率显著增加展示信息是，进入21世纪后，免疫抑制剂将走向高效，低毒，既防治急性排斥反应，又能兼顾防治慢性排斥及减轻缺血再灌注损伤；新型免疫抑制将从单纯“免疫抑制”

“免疫调整”，“免疫修饰”，及“诱导移植耐受”方向发展，并尽可能降低免疫抑制剂长久不良反应，促进移植器官长久存活。器官移植现状专家讲座第23页新动向除了研制更特异免疫抑制剂应用于移植临床外，原先应用免疫抑制剂，如NeoralCsA,MMF(晓悉),RAPA(雷帕霉素),,FK-506将面临更含有“竞争活力”，可能更适合移植受者类似药品问世并应用于器官移植临床；这些改进或免疫抑制作用相近似免疫抑制剂包含器官移植现状专家讲座第24页NeoralCsA–》ISATx247

新一代calcineurin抑制剂，免疫抑制作用较NeoralCsA强3倍，未观察到肾毒性，人体I期临床研究进行中FK-506—》Prografmodifiedrelease迟缓释放，每日仅需服药1次，移植受者服药依从性增加,药品毒性反应降低RAPA—》Certican(Evololimus,SDZRAD)生物利用度改进，药品动力指标更稳定，可与NeoralCsA同时应用，可改进及反抗calcineurin抑制剂应用后神经毒性15-DSG—》LF-15-0195

新型DSG类似物，免疫抑制作用较DSG更强，毒副反应更少，可显著抑制抗体产生，预防或减轻急性血管性排斥反应，可阻止树突状细胞分化成熟，并抑制NF-kB转录。MMF—》ERL(Myfortic)

缓释型肠溶解片，胃肠道反应极少，高免疫反应因MMF胃肠道反应而减量，处于一个亚临床治疗剂量移植受者更为适合，人体III期临床进行中Leflunomide(雷抑素)—》FK778抑制T，B淋巴细胞增殖，对CR有部分疗效

器官移植现状专家讲座第25页全球供体短缺严重StrategyforShortageofOrgansLURD:(1)

spouse(2)

friends(3)

volunteer

Marginaldonors:oldoldDualgrafting:pediatric/>60yearsSplit--Livertransplant

器官移植现状专家讲座第26页撤除皮质激素问题

皮质激素表现出多步骤广泛抗炎症反应作用机制；包含：阻断NF-AT产生，抑制IL-2与其受体结合，抑制CD28共刺激通路，抑制十四佛波酯造成CD40L上调及下调IL-1B和TNF-r表示作为新，旧免疫抑制方案中一部分，50年代起在器官移植中应用至今。器官移植现状专家讲座第27页长久应用皮质激素可使以下危险性增加：

心血管疾病，

糖尿病，

感染性疾病

骨质疏松等发病，

可使儿童生长受抑制，受者肾上腺皮质功效

受抑制。

#但撤除激素问题当前依然有争论。

器官移植现状专家讲座第28页最近研究显示不一样器官移植，免疫抑制方案不一样，撤除皮质激素时间，幅度及安全性不一样。已经有文件报道在肝脏，肾脏，心脏移植，胰-肾联合移植及胰岛细胞移植中都取得了皮质激素撤除近期及中期成功。作者尸体肾移植中应用FK-506+MMF免疫抑制方案成功撤除了皮质激素(1年随访)。显示感染及心血管并发症降低优势。在肾脏移植及心脏移植中撤除皮质激素长久效果有待继续作长久随访研究才能确定。器官移植现状专家讲座第29页撤除皮质激素适宜时间是什么？(1)在CSA+Aza+Pred免疫抑制方案中，撤除皮质激素后，显示在移植后早期急性排斥反应发生率高于移植后晚期撤除。一些皮质激素很主要长久不良反应如白内障，骨质病变等，可能就是因为移植后早期大剂量皮质激素应用触发了以后组织病理损害，在移植数月后，再撤除激素，已不能逆转。

器官移植现状专家讲座第30页撤除皮质激素适宜时间是什么？(2)

在灵长类模型上新近研究表明，皮质激素可能抑制了免疫耐受诱导步骤(经过阻断T细胞信号传导最终造成淋巴细胞凋亡)。因为淋巴细胞凋亡信号可能在移植后抗原递呈给T细胞后很早阶段发生，而移植后早期大剂量应用皮质激素依据上述机制可能对移植受者不利，最少术后早期应用大剂量皮质激素不是理想免疫抑制方案。为取得移植受者免疫耐受，似乎大剂量皮质激素在移植后早期就应完全防止应用。器官移植现状专家讲座第31页因为排斥防治及移植器官长久存活是一非常复杂问题，综合各种原因考虑，是在移植后早期还是晚期撤除皮质激素，应兼顾：(1)

急性排斥反应危险性，(2)

免疫抑制剂不良反应危险性，(3)

对移植免疫耐受影响早期撤除皮质激素(《Tx3月》对象，似乎应该被限制选择含有低排斥反应危险性和/或高激素不良反应发生危险性病人中；后期撤除皮质激素(》Tx3月),应该选择那些含有高急性排斥反应危险性且低皮质激素不良反应危险性病人，器官移植现状专家讲座第32页l

早期撤除皮质激素-

低AR危险性(1)

亚洲人和高加索人(2)

首次移植(3)

活体亲属肾/移植配型良好-

高激素不良反应危险性(1)正在发生骨质疏松症者(2)绝经期后女性(3)有糖尿病家族史或糖耐量较差移植受者器官移植现状专家讲座第33页肝脏作为“特殊免疫器官”在肝移植中显示

AR，CR(慢性排斥)丢失移植器官极少见，AR对长久肝脏移植存活似乎无显著不良影响，肝移植撤除皮质激素能很好耐受(5年随访)，显示可降低因皮质激素应用造成心血管并发症发生胰岛细胞移植皮质激素撤除是取得移植成功关键原因。

#皮质激素可干扰新移植胰岛细胞功效及影响胰岛素活性，含有独特意义，已经有多个中心报道了成功例子。而胰岛细胞移植在很快未来可能取代全胰腺移植作为I型糖尿病及糖尿病并发终末期肾病有效治疗。器官移植现状专家讲座第34页未来研究热点可能在于哪一个不含激素免疫抑制组合将成为更加好免疫抑制方案？仍有许多移植医师认为：撤除激素免疫抑制剂可能面临不可接收AR或CR发生，尤其在移植后早期。当前认为可能较为安全停用免疫抑制剂方案是：FK+MMFRAPA+CsA+MMF，新型抗CD25单抗应用可能更有利于皮质激素撤除。器官移植现状专家讲座第35页CNIs减量及撤除问题

钙调磷酸酶(CN)通路在对调整T细胞激活和分化中起关键作用系列细胞因子产生方面含有非常主要作用，CN依赖T细胞活化过程可被CNIs抑制。钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)：CSA和FK-506，即使含有强效免疫抑制作用，但CNIs能引发包含肾毒性在内许多副作用，这些不良反应限制了它们临床应用。器官移植现状专家讲座第36页已经有作者报道

肾移植1月内应用新型抗CD25单抗Zenapax+MMF(RAPA)及中等剂量CNIs和皮质激素，移植后1月停用皮质激素，CNIs减量，移植后3月MMF(RAPA)维持+低剂量CNIs(<=3mg/kg/d)维持，并未发觉急性排斥反应增加。器官移植现状专家讲座第37页能够预见伴随新免疫抑制剂及其新单抗如FTY-720，RAPA/SDZRADMMF/ERLZenapax/SimulectCampath-1H等在移植临床应用，一个没有皮质激素，没有CNIs新免疫抑制方案将会产生，从而使器官移植长久存活上一个新台阶。器官移植现状专家讲座第38页FTY-720：

本世纪初将作为很有潜力新型免疫抑制剂在移植临床应用。FTY720是当前器官移植领域免疫抑制剂研究热点。迄今为止FTY720是唯一含有“免疫调控功效”免疫抑制剂，其免疫抑制药理机制含有独特征，不损害T细胞活化，扩增，及宿主抗感染免疫记忆作用，主要作用机制是调整淋巴细胞对化学趋化因子导向及反应，抑制T细胞向炎症部位浸润。III期临床试验(适宜剂量)及动物试验(机制)仍在继续，动物试验显示：FTY-720可快速逆转及降低外周血全部淋巴细胞亚群数目(降低T、B细胞70-80%)不影响NK细胞，粒细胞及单核细胞功效。器官移植现状专家讲座第39页多中心研究表明:FTY720+CsA+pred与MMF+CsA+pred相同。患者耐受性良好FTY720应用移植受者个体间变异小，病人能很好耐受，天天只需服用一次，对不一样移植器官，不一样免疫抑制剂方案，FTY720应用什么剂量是较适合？是将要处理问题另外，FTY-720含有干扰白细胞粘附及迁移到移植物血管内皮细胞作用，可显著减轻移植物缺血，再灌注损伤。对肝脏、肾脏含有缺血再灌注保护作用，能够抑制慢性排斥反应。FTY-720与CTLA-4Ig联合应用可显著增强CTLA-4Ig表示，延长移植大鼠心脏存活率。

器官移植现状专家讲座第40页

HBV及HCV感染移植受者免疫修饰治疗

HBV及HCV感染在亚洲尤其在中国呈高发状态，因为抗病毒治疗进展，HBV及HCV感染不再被列为器官移植禁忌证，使移植受者中这类患者数量在增加。抗病毒免疫与移植免疫在同一移植受者中怎样调控？是当前器官移植免疫抑制所面临新课题。器官移植现状专家讲座第41页皮质激素可促进肝炎病毒复制，疾病复发，免疫抑制方案中应撤除皮质激素，这被大多数移植医师接收。OKT3及ALG使CMV感染危险性增加，可能出现免疫抑制过分，应限制应用，CNIs含有肝毒性，可加重肝功效恶化，宜调整为低剂量应用。未来，应用MMF+RAPA及应用抗CD25单抗在移植术后作诱导治疗，及MMF与FTY-720组合应用可能是一个很好免疫抑制方案组合。对HBV感染受者，预防性应用抗乙肝病毒制剂拉米呋啶(lamivudine)和乙肝免疫球蛋白联合应用，可能较免疫抑制方案选择更主要。器官移植现状专家讲座第42页T细胞介导免疫病理损伤参加在HBV及HCV感染相关肝炎病剪发生过程中，MMF则可能抑制这一过程，对乙肝及丙肝感染治疗有利。器官移植现状专家讲座第43页MMF免疫活性成份是MPA(霉酚酸)是IMPDH抑制剂，经过去除逆转录酶dGTP和GTP,阻断病毒DNA形成，抑制游离病毒复制，尤其是HBVDNA整合入宿主细胞基因前游离病毒复制。所以，慢性乙肝移植患者可从MPA中得益，在免疫抑制同时，可作为抗病毒药品预防HBV复发，MPA和其它抗病毒药品适用，可加强抑制HBV复制作用。新型免疫抑制剂介入肝炎病毒治疗是免疫抑制剂应用新概念。

器官移植现状专家讲座第44页

免疫抑制诱导治疗

器官移植后是否需要行免疫抑制诱导治疗，选择怎样适应证？需要平衡有利和不利很多方面后作出选择。器官移植后早期，如移植肾无功效，或延迟恢复(DGF)，可使这一阶段免疫抑制处理变得复杂，并可能被AR发生所掩盖，或使得随即AR，及CR发生危险性增加，这些病人可能更得益于免疫抑制诱导治疗。器官移植现状专家讲座第45页OKT3

ALG/ATG

有较显著不良反应，当前已较少应用。

严重不良反应，包含：

细胞因子释放综合症，

血清病，

抗鼠抗体问题，

CMV感染危险性增加。

#近年来新型单抗有取代传统应用单抗及多抗趋势。器官移植现状专家讲座第46页新型单抗包含：抗CD25单抗(作用于IL-2Ra链)，Zenanpax(赛呢哌）Simulect（舒莱）抗CD52单抗---Campath-1H器官移植现状专家讲座第47页Simulet半衰期为7天，2剂Simulet能饱和循环淋巴细胞表面IL－2受体达4－6周，这么可能会降低医生和患者对毒性更大维持用免疫抑制剂依赖，如激素和CNIs。Simulect新作用机制；不但阻断IL-2信号传导，也经过下调IL-2/IL-15受体，B链影响IL-15传导，从而预防AR发生。III期临床研究显示：对肾移植后发生DGF(延迟性肾功效恢复)患者可显著降低移植肾AR,患者能很好耐受，不良反应极少。可使肾毒性免疫抑制剂延迟使用。器官移植现状专家讲座第48页Campath-1H

是一个去除性，特异性针对CD52人源化单抗，最近，KirK报道了在同种肾移植中应用Campath-1H单抗取得令人鼓舞结果：6例尿毒症患者在移植术前3-5天应用3剂(0.3mg/kg)Campath-1H,移植术后移植肾功效即刻恢复良好，最少移植后2周内不需要其它免疫抑制剂应用，移植物完全耐受并未出现，但随即需要免疫抑制剂量较小，移植6月后移植肾穿刺活检，无排斥反应证据。在首剂0.3mg/kgCampath-1H应用后，外周血中T，B淋巴细胞消失，外周血中单核细胞下降》95%，而中性粒细胞和血小板无降低。初步研究显示Campath-1H是含有良好应用前景单抗。器官移植现状专家讲座第49页免疫抑制药品药代动力学新概念

免疫抑制剂个体化应用，药代动力学指标是主要参考依据。强效免疫抑制剂NeoralCsA药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用研究热点之一。器官移植现状专家讲座第50页免疫抑制药品药代动力学新概念

免疫抑制剂个体化应用，药代动力学指标是主要参考依据。强效免疫抑制剂NeoralCsA药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用研究热点之一。器官移植现状专家讲座第51页早期识别出不适合calcinurin抑制剂治疗移植受者，为移植临床提供了实用，简单，安全，有效方法。前瞻性研究提醒：监测AUC0-45天到达4400-5500ug.h/ml，(C2RTx7天到达1700ng/ml)，AR仅

4%(RTx3M),未能到达标准者

AR41%(P=0.00003).器官移植现状专家讲座第52页

免疫抑制诱导抗损伤组织保护性基因产生既往器官移植免疫抑制剂应用，重点集中在对移植受者免疫抑制干预，但对移植物抗损伤改变极少研究。未来免疫抑制药品目标之一是诱