链激酶的临床应用及研究进展

链激酶的临床应用及研究进展

自20世纪下半世纪流行病逐渐得到控制以来，心脑血管疾病也逐渐成为人类死亡的第一个疾病。其中，由于血栓形成的发病率、致残率和死亡率最高。溶栓药的发现及发展让人们看到了治疗血栓性疾病的希望。溶栓药是一种能溶解血栓,使动脉或静脉再通的药物自从1958年首次报道应用静脉链激酶治疗急性心肌梗死患者以来,各种新的溶栓药不断涌现。目前有效的溶栓药是链激酶,尿激酶,尿激酶原,重组葡激酶及其衍生物,阿替普酶,茴酰化纤溶酶原激活剂复合物(APSAC),替尼普酶1客纤溶酶原激活剂第一代溶栓药主要包括链激酶,尿激酶,它们无纤维蛋白特异性,会引起全身纤溶状态,溶栓速度慢,开通效率低,容易引起出血,现已少用1.1链激酶的活性由β-溶血链球菌产生,它在1933年被首次分离,在1940s中期应用于临床。链激酶本身不是纤溶酶原激活剂,但它结合循环系统中的游离纤溶酶原或纤溶酶,形成能将其它的纤溶酶原转变为纤溶酶的复合物。链激酶不因纤维蛋白的存在而增强其活性。链激酶在血浆中的半衰期约为20分钟,但其中游离链激酶(约15%)的半衰期可达80分钟。由于链激酶产生于链球菌,它常常引起发热反应和其它如过敏反应等问题。链激酶均有很强的抗原性,会产生大量的链激酶抗体,因而,为安全起见,在六个月之内不提倡使用第二次。链激酶主要用于治疗急性血栓栓塞症,对新形成的血栓溶栓效果好,但对形成已久并机化的血栓则无溶解作用。其适应症为:①急性心肌梗死的早期治疗;②深部静脉血栓的形成;③急性肺栓塞;④周围动脉血栓形成或血栓栓塞;⑤血管外科手术后的血栓形成;⑥中央视网膜动静脉血栓形成等。链激酶主要的不良反应是出血、过敏反应及发热,禁用于活动性内出血、新近创伤、严重未控制的高血压、出血性疾病和曾经有心脑血管意外及消化道出血者。1.3链激酶激活剂蚓激酶、尿激酶原、甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活剂、蛇毒抗栓酶等也有报道,但具有与链激酶,尿激酶相似的性质,不良反应大,使其应用受到限制。2二苯基溶菌剂2.2第二代溶栓药如阿尼普酶、重组普激酶及其衍生物、组织型纤溶酶原激活剂、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)等第二代溶栓药也有大量的报道,但与阿替普酶相比还没有大型的临床试验证明它们有绝对优势,有些药也还只是处在动物实验或个案研究中。3第三代溶胶药目前溶栓药已发展到第三代,第三代溶栓药是针对第一代、第二代溶栓药的弊端进行改造而开发出来的,主要有瑞替普酶、替尼普酶3.1肝组织中纤维素含量的检测是运用遗传工程修饰的一种非糖基化组织纤溶酶原激活剂,是阿替普酶的中间缺失突变体,去除了与肝内灭活相关的部分结构,具有半衰期长(约14~18分钟)、血浆清楚率低、纤溶作用强、与纤维蛋白的亲和力低于尿激酶、经稀释后药物活性不变也不沉淀、可静脉注射、不需因体重而调整剂量、出血并发症少等优点。国内已有通过大肠杆菌3.1.1第二代溶栓药阿替普酶的毒副反应①急性心肌梗死:瑞替普酶适应于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗死的溶栓疗法,能够改善心肌梗死后的心室功能。瑞替普酶应在症状发生后,尽可能早期使用。在RAPID-I和RAPID-II试验中,瑞替普酶在60分钟和90分钟的TIMI-3开通率显著高于第二代溶栓药阿替普酶;在IN-JECT试验中,瑞替普酶在1个月和6个月的死亡率比链激酶低,出血发生率相似;在GUSTO-III中瑞替普酶和阿替普酶30天的死亡率和出血中风率相近。目前美国FDA已批准用于治疗心肌梗死。②肺血栓栓塞:国内也有用瑞替普酶治疗肺血栓栓塞取得较好疗效的报道3.1.2肠道、呼吸道①出血;最常见的不良反应是出血,与溶栓治疗相关的出血主要可分为两个类型:⑴内脏出血:包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道。⑵浅表或体表出血:主要在穿刺或破损部位(如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术等)。②过敏反应:极少见。③其它不良反应:在瑞替普酶治疗心肌梗死后也会出现许多心肌梗死本身也具有的其它症状,无法分清是否是瑞替普酶引起,包括心源性休克、期前收缩、室性心动过速心室纤颤等;其它的不良反应如恶心、呕吐、发热及低血压也有报道。3.1.3颅内手术及外伤史①活动性出血;②脑血管意外;③新近两个月内颅脑或脊柱的手术及外伤史;④颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤;⑤已知的出血素质;⑥严重的为控制的高血压。3.1.4静脉通路联合药物瑞替普酶为白色或类白色冻干粉剂,规格5.0MJ/支。瑞替普酶只能静脉使用。按10MU(14万单位)+10MU分两次静脉注射,每次缓慢推注2分钟以上,两次间隔为30分钟。注射时应该使用单独的静脉通路,不能与其它药物混合后给药,也不能与其它药物使用共同的静脉通路。在溶栓治疗期间可同时使用肝素,用药期间或用肝素后,可合并使用阿司匹林。当配置溶液时,肝素和rPA为配伍禁忌,不能在同一静脉通路给药,如需共用一条静脉通路先后注射时,在使用两种药物之间,应该用生理盐水或5%葡萄糖溶液冲洗管道。3.2替尼普酶替尼普酶是一种野生型组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的突变体,是通过重组DNA技术从中国仓鼠卵巢细胞中生产的。对纤维蛋白的特异性比阿替普酶强14倍,半衰期更长,约15~19分钟;血浆清楚率更慢,大部分通过肝脏代谢;对纤溶酶原激活剂抑制物-1的耐受性增加80倍;溶解血栓的能力提高,单次注射有效,溶栓效力与阿替普酶相似;无促凝血作用,引起全身纤维蛋白原水平纤溶酶原下降少,脑出血发生率低,出现需输血的其它严重并发症比阿替普酶少。AS-SENT-2试验3.2.1临床治疗新—临床应用替尼普酶在2000年被FDA批准作为溶栓药使用,与阿替普酶的作用机制相似,是被批准用于临床的最新溶栓药。目前,瑞替普酶已被指定作为急性心肌梗死的治疗药。E.Clarke等3.2.2副作用有报道表明,下颔穿刺术后使用替尼普酶进行溶栓时,出现血肿引起呼吸道阻塞3.3动物单次注射n-pa兰诺普酶(n-PA)是组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的中间缺失突变体。研究表明动物中n-PA与野生型tPA相比,溶栓开通率增加10倍,该药在血浆中半衰期长,约37分钟,故可用于单次注射。然而,n-PA与阿替普酶比较,在死亡率方面效果相同,但发生出血率更高。3.4心肌梗死再通率及并发症孟替普酶是t-PA的突变体,半衰期约23分钟,可单次静脉注射。研究表明,该药使心肌梗死患者冠脉再通率比阿替普酶更大,再通时间也更短,而且无致命出血并发症的危险。尽管进行经皮冠脉介入(PCI)之前,用传统的溶栓药治疗急性心肌梗死与单用PCI相比没有显著差异,但运用孟替普酶加上PCI的疗法3.5治疗自发性脑损伤的药物去氨普酶(DSPA)最初是从吸血蝙蝠的唾液中提取的。研究认为这种新药可能比目前治疗卒中的方法更能延长患者生命3倍以上的时间,却不增加对大脑损伤的危险。DSPA对血栓具有选择性,溶栓时间窗可增宽至9小时,但其结果还需大规模的临床研究证实。3.6t-pa溶栓剂该药由日本Yamanouchi公司开发,于1999年上市,是t-PA的突变体,血浆中的半衰期为30~47分钟,其溶栓效果比阿替普酶强。4溶剂4.1pai-1抑制剂刘吉开教授项目组从植物中发现的化合物PUW-1是第一个从植物中发现的PAI-1抑制剂,将避免现有溶栓药易出血、作用时间短、费用高,不能口服的缺点,但该制剂还处在实验研究阶段。5种溶栓药的主要特点目前溶栓药的研究是药物研究的热点,各种新的溶栓药不断出现和逐步改进,以下是目前进入临床试验或已用于临床的一些溶栓药各种性质的比较,几种溶栓药的主要特点具体情况如表1;常用溶栓药的生物学和临床特征尽管溶栓药取得了迅猛发展,从第一代的链激酶、尿激酶到第三代的替尼普酶、瑞替普酶、兰诺普酶等,溶栓特异性越来越高,全身反应逐渐减小,溶栓效率逐步提高,使用也更加方便;然而,由于仍然有一部分患者使用溶栓药后会出现头颅出血临床上理想的溶栓药物链激酶是一种相对较便宜的溶栓药,但有很大的抗原性,不良反应的发生率很高,这种缺点限制了链激酶的临床使用。1.2尿激酶的生产尿激酶(UK)是由人肾细胞合成,从人尿中分离提取的一种双链丝氨酸蛋白酶,分子量为53kDa。与链激酶不同,尿激酶直接裂解纤溶酶原转变为纤溶酶,从而使纤维蛋白溶解,达到溶解血栓的作用。当从人尿液中提纯时,大约需要1500L尿液才能生产出足够的尿激酶供一个患者使用。尿激酶也可以通过组织培养的方式获得,随着重组DNA技术的发展,已能通过大肠杆菌来生产尿激酶。血浆中,尿激酶的半衰期大约是15分钟。出现过敏反应的几率很小。因没有抗原性的问题,尿激酶可以重复应用。尿激酶的适应症和不良反应及禁忌症与链激酶相似,也可引起出血、发热,但由于尿激酶无抗原性,可用于对链激酶过敏患者,价格昂贵。第二代溶栓药主要有组织型纤溶酶原激活剂(又称阿替普酶,t-PA)、重组葡激酶及其衍生物、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)、阿尼普酶等。具有纤维蛋白选择性,不会引起循环系统纤维蛋白原和纤溶酶原耗竭,因而不会出现全身纤溶状态。但这些药大剂量应用时仍可引起纤维蛋白和纤溶酶原的轻、中度减少。第二代溶栓药半衰期短,需短时间内大量给药,用药步骤复杂,并且颅内出血的危险性同样较大,价格十分昂贵,第二代溶栓药的这些缺点催生第三代溶栓药出现。2.1阿替普酶阿替普酶阿替普酶是第一代重组组织型纤溶酶原激活剂,与野生型组织型纤溶酶原激活剂相似。在体内,组织型纤溶酶原激活剂由血管内皮细胞合成并分泌到循环系统中。它是一种生理性溶栓药,可以防止血栓形成和增大。阿替普酶是急救部门最常用