c-ros1酪氨酸激酶的结构和功能及其抑制剂的研究进展

c-ros1酪氨酸激酶的结构和功能及其抑制剂的研究进展

随着肿瘤基因组学的深入，癌症基因的分子精准治疗已成为癌症治疗的重要手段。ROS1融合基因是RIKOVA等1ros1融合氨基酸ROS1是1987年在鸟肉瘤RNA肿瘤病毒(aviansarcomaviruses,UR2)中发现的原癌基因,是由ROS1基因编码的孤儿受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体家族。哺乳动物的ROS1基因定位于6号染色体6q12区,由2347个氨基酸组成。ROS1具有典型的酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,RTKs)结构特征,由含N端糖基化位点的细胞外区(氨基酸序列1-1861)、跨膜区(1862-1882)和胞内区(1883-2347)3部分组成ROS1与癌基因融合伴侣(oncogenicfusionpartners)形成的融合蛋白可导致ROS1通路持续性的异常活化,是诱导肿瘤细胞生长、增殖和转化的主要原因。目前至少有12种ROS1融合蛋白被发现,最早发现的是ROS1和神经脑胶质瘤(glioblastoma,FIG)形成的FIG-ROS1融合蛋白,还包括CD74-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1、SLC34A2-ROS1、LRIG3-ROS1、TPM3-ROS1、KDELR2-ROS1和GOPC-ROS1等2关于ros1酪氨酸激酶抑制剂的科学研究2.1非选择性ros1抑制剂由于ROS1的晶体结构数据最近才公开,国内外关于ROS1选择性抑制剂的研究较少,多数文献报道的具有ROS1抑制活性的化合物,早期并非作为ROS1的抑制剂进行研究,而是具有其它酪氨酸激酶抑制活性的非选择性ROS1抑制剂。研究结果显示,ROSl基因与ALK基因在激酶区域序列具有49%的同源性,在腺苷三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)结合位点则有高达77%的同源性,这可能是绝大多数ALK抑制剂可抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因2.1.1ros1激酶抑制剂克唑替尼(1)作为第一代ALK/c-Met抑制剂,对ROS1激酶同样具有较好的抑制活性,IC克唑替尼的临床试验虽然取得成功,但如大多数抗癌药物一样,长期应用后导致肿瘤耐药性的发生。SHAW等2.1.2-氨基衍生物类化合物克唑替尼的获得性耐药的产生,促使了抗克唑替尼耐药的第二代ALK抑制剂的开发。其中,2-氨基嘧啶类ALK抑制剂,包括已上市的色瑞替尼(ceritinib2)色瑞替尼(2)Brigatinib(3)AZD-3463(4)基于ALK激酶与ROS1激酶的高度同源性,依据2-氨基嘧啶类化合物抑制ALK激酶的构效关系,总结该类化合物抑制ROS1激酶的结构特征如下(以色瑞替尼为例):A环、B环以及其氨基上的氮原子是活性必需基团;烷氧基对位甲基的取代有利于降低其新陈代谢速率;而C环上对位饱和环取代为其溶剂区域(图4)2.1.3大环3-羧胺类化合物基于对克唑替尼结构中3-苄氧基氨基吡啶骨架的研究,YAMAZAKI等2.1.44-芳氧基磷酸酯化合物第二代4-芳氧基喹啉类c-Met抑制剂foretinib(7)2.1.53-氨基溶胶ARDINI等2.1.6ros1抑制剂2009年,日本Astellas公司除上述介绍的化合物之外,还有一些ROS1抑制剂已经进入临床研究阶段,包括WZ-5-126(IC2.2ros1选择性抑制剂的研究目前,只有PARK等SANEA等2.3在首次活性研究中，ros1添加剂除了以上报道的化合物之外,还有一些结构骨架具有ROS1激酶抑制作用,目前尚处在活性测试阶段。包括:芳氨基杂环内酰胺类3选择性ros1激酶抑制剂近年来,针对非小细胞肺癌的治疗中,克唑替尼的出现解决了传统化疗遇到的“瓶颈”问题,但其耐药性突变又成为了需要攻克的新难题。由于ALK激酶与ROS1激酶的高度同源性,ROS1激酶结构的发现已经显示其作为用于控制非小细胞肺癌的新的有希望的靶蛋白意义。本文作者总结了不同结构类型的小分子ROS1激酶抑制剂,均发挥了不同程度的ALK/ROS1激酶双重抑制作用,但大部分骨架类型的抑制剂不是作为选择性ROS1抑制剂被设计开发。值得一提的是,ROS1共晶结构的阐明和一些选择性抑制剂(11和12)的发现将有助于开发更加有效的选择性ROS1激酶抑制剂,这将有助于推动晚期NSCLC个体化治疗的发展。可以相信,未来对