缓释和控释制剂

缓释和控释制剂缓释和控释制剂第1页第一节概述缓释制剂系指用药后能在较长时间内连续释放药品以到达长期有效作用制剂。其中药品释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药品释放可连续数天至数月；口服剂型连续时间依据其在消化道滞留时间，普通以小时计。缓释和控释制剂第2页控释制剂系指药品能在预定时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围制剂。广义控释制剂包含控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂范围。狭义控释制剂则普通是指在预定时间内已零级或靠近零级速度释放药品制剂。缓释和控释制剂第3页英文名称：Sustained-releasepreparationsControlled-releasepreparationsModified–releasepreparations缓释和控释制剂第4页缓控释制剂特点:①对半衰期短或需频繁给药药品，能够降低服药次数，提升病人顺应性，使用方便。②使血液浓度平稳，防止峰谷现象，有利于降低药品毒副作用。③可降低用药总剂量，所以可用最小剂量到达最大药效。不是全部药品都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收药品等。缓释和控释制剂第5页缓控释制剂不足：①在临床应用中对剂量调整灵活性降低，假如碰到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能马上停顿治疗。②缓释制剂往往是基于健康人群平均动力学参数而设计，当药品在疾病状态体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；③制备缓、控释制剂所包括设备和工艺费用较常规制剂昂贵。缓释和控释制剂第6页一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。药品以分子或微晶、微粒形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药品被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。两种类型缓、控释制剂所包括释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。缓释和控释制剂第7页（一）溶出原理溶出速度慢药品显示出缓释性质。依据Noyes-Whitney溶出速度公式，经过降低药品溶解度，增大药品粒径，以降低药品溶出速度，到达长期有效作用。详细方法：

1.制成溶解度小盐或酯

2.与高分子化合物生成难溶性盐

3.控制粒子大小缓释和控释制剂第8页以扩散为主缓、控释制剂，药品首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。药品释放以扩散为主结构有以下几个：

1.水不溶性包衣膜

2.含水性孔道包衣膜

3.骨架型药品扩散（二）扩散原理零级释放不呈零级释放，符合Higuchi方程缓释和控释制剂第9页利用扩散原理到达缓、控释作用方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片剂4.增加粘度以降低扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂缓释和控释制剂第10页释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但一些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀过程，结果使药品扩散路径长度改变，形成移动界面扩散系统。这类系统优点在于材料生物溶蚀性能不会最终形成空骨架，缺点则是因为影响原因多，其释药动力学较难控制。（三）溶蚀与扩散、溶出结合缓释和控释制剂第11页（四）渗透压原理利用该原理制成控释制剂，能均匀恒速地释放药品，比骨架型缓释制剂更为优越。（水不溶性聚合物）（水溶性药品和水溶性聚合物或其它辅料）（激光或高速机械钻）缓释和控释制剂第12页只要膜内药品维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药品。胃肠液中离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂释药速率与pH值无关，在胃中与肠中释药速率相等。这类系统优点在于其可传递体积较大，理论上，药品释放与药品性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定药品不适用。缓释和控释制剂第13页由水不溶性交联聚合物组成树酯，其聚合物链重复单元上含有成盐基团，药品可结合于树脂上。当带有适当电荷离子与离子交换基团接触时，经过交换将药品游离释放出来。树脂+—药品+X-

树脂+—X-+药品-树脂-—药品+Y+

树脂-

-—Y++药品+

（五）离子交换作用缓释和控释制剂第14页二、缓释、控释制剂设计1.理化原因（1）剂量大小普通0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂最大剂量。（2）pKa、解离度和水溶性（3）分配系数（4）稳定性（一）影响口服缓释、控释制剂设计原因缓释和控释制剂第15页（1）生物半衰期半衰期＜1h或半衰期＞24h药品不宜制成缓释制剂。（2）吸收缓释制剂释药速度必须比吸收速度慢，不然，药品还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数地药品，不太适宜制成缓释制剂。（3）代谢在吸收前有代谢作用药品制成缓释剂型，生物利用度都会降低。2.生物原因缓释和控释制剂第16页（二）缓释、控释制剂设计缓释、控释制剂普通适合用于半衰期短药品（t1/2为2~8h），半衰期小于1h或大于12h药品，普通不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很猛烈以及溶解吸收很差药品，剂量需要精密调整药品，普通也不宜制成缓释惑控释制剂。抗生素类药品，因为其抗菌效果依赖于峰浓度，故普通不宜制成普通缓释、控释制剂。1.药品选择缓释和控释制剂第17页2.设计要求（1）生物利用度（bioavailability)缓释、控释制剂相对生物利用度普通应在普通制剂80%~120%范围内。若药品吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药品在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。可经过药品在胃肠道中吸收速度控制适宜制剂释放速度和选取适当材料确保缓释、控释制剂有很好生物利用度。缓释和控释制剂第18页（2）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。依据此项要求，普通半衰期短、治疗指数窄药品，可设计每12h服一次，而半衰期长或治疗指数宽药品则可24h服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，这类制剂血药浓度平稳。缓释和控释制剂第19页3.缓释、控释制剂剂量计算普通依据普通制剂使用方法和剂量进行经验式计算；也可采取药品动力学方法进行计算，但包括原因很多，计算结果仅供参考。缓释和控释制剂第20页（1）仅含缓释或控释个别，无速释个别剂量计算：

1）缓释或控释制剂零级释放

Dm=CVKtd

X=CVkro=CVk

式中kro为零级释放速度常数，

X为体内药量，k为消除速度常数，V为表观分布容积，C为有效浓度，td为要求维持时间。

2）缓释制剂一级释放：在稳态时Dmkrl=CVkDm=CVk/krl

3）近似计算：

Dm=X0ktdDm=X0（0.693/t1/2）tdKrl为一级释放常数X0为普通制剂剂量缓释和控释制剂第21页（2）现有缓释或控释个别，又有速释个别剂量计算：

DT=Di+Dm缓释个别没有时滞，缓释个别为零级释放时：DT=Di+Dm=X0–CVkTmax+CVktd缓释个别没有时滞，缓释个别为一级释放时：DT=（X0–DmkrlTmax）+kCV/krl近似计算：

DT=Di+Dm=X0+X0ktd=X0[1+(0.693/t1/2)td]缓释和控释制剂第22页4.缓释、控释制剂辅料缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药品释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。缓释和控释制剂第23页骨架型阻滞材料有：①溶蚀性骨架材料：常见有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。②亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。③不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。缓释和控释制剂第24页①不溶性高分子材料如乙基纤维素②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣膜阻滞材料有：增稠剂：是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常见有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。缓释和控释制剂第25页（三）缓释、控释制剂处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片

1）亲水性凝胶骨架片

2）蜡质骨架片

3）不溶性骨架片（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸缓释和控释制剂第26页2.膜控型缓释、控释制剂（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小片（5）渗透泵片缓释和控释制剂第27页三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验1.释放度试验方法依据《中国药典》年板要求进行缓释、控释制剂体外药品释放度试验。2.取样点设计释药全过程时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求到达90%以上。除另有要求外，从释药速率曲线图中最少选出3个取样点：1)t为开始0.5~1h(累积释放率约30%)，用于考查药品是否有突释；2)t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特征；3)最终取样时间点(累积释放率约﹥75%)，用于考查释药量是否基础完全。缓释和控释制剂第28页（二）体内生物利用度和生物等效性《中国药典》要求缓释、控释制剂生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与屡次给药两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验目标在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药品动力学特征。屡次给药是比较受试制剂与参比制剂屡次连续用药达稳态时，药品吸收程度、稳态血浓和波动情况。缓释和控释制剂第29页（三）体内外相关性系指体内吸收相吸收曲线与体外释放曲线之间对应各个时间点回归，得到直线回归相关系数符合要求，即可认为含有相关性。体内外相关性试验反应缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间关系。只有当体内外含有相关性，才能经过体外释放曲线预测体内情况。缓释和控释制剂第30页体内外相关性归纳为3种：①体外释放于体内吸收两条曲线上对应各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间之间相关，因为能产生相同平均滞留时间可有很多不一样体内曲线，所以体内平均滞留时间不能代表体内完整血药浓度-时间曲线；③将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明个别相关。缓释和控释制剂第31页1.体内-体外相关性建立（1）体外累积释放率-时间释放曲线（2）体内吸收率-时间吸收曲线2.体内-体外相关性检验当体外药品释放为体内药品吸收限速原因时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应各个时间点释放率和吸收率回归，得直线方程。假如直线相关系数大于临界相关系数（P<0.01），可确定体内外相关。过程：缓释和控释制剂第32页第二节口服定时和定位释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)就是依据人体生物节律改变特点，按照生理和治疗需要而定时定量释药一个新型给药系统。该系统其它名称有脉冲释药(pulsed/pulsatilerelease)、定时钟（timeclock)、闹钟(alarmclock)和时控-突释系统(timecontrolledexplosivesystem)。一、口服定时释药系统缓释和控释制剂第33页一、口服定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊缓释和控释制剂第34页（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备定时释药制剂。如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量药品，十分符合该病节律改变需要。缓释和控释制剂第35页（二）包衣脉冲系统（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlledexplosionsystem）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜时间来控制药品释放时间。（2）薄膜包衣片可采取普通片薄膜包衣技术制成。1.膜包衣技术缓释和控释制剂第36页压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂常见材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选取材料主要有高粘度HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。2.压制包衣技术缓释和控释制剂第37页组成：水不溶性胶囊壳体、药品贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。（三）柱塞型定时释药胶囊缓释和控释制剂第38页二、口服定位释药系统口服定位释药系统(oralsite-specificdrugdeliverysystem)是指口服后能将药品选择性地输送到胃肠道某一部位，以速释或缓释、控释释放药品剂型。依据药品在胃肠道释药部位不一样可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。缓释和控释制剂第39页目标：①改进药品在胃肠道吸收，防止其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药品制成结肠定位释药系统；②治疗胃肠道局部疾病，可提升疗效、降低剂量，降低全身性副作用；③改进缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成药品吸收不完全、个体差异大等现象。缓释和控释制剂第40页（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem)，对于易在胃中吸收药品或在酸性环境中溶解药品，在小肠上部吸收率高药品和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病药品适宜制成这类制剂。缓释和控释制剂第41页（二）口服小肠释药系统该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药品，到达速释和缓释目标。主要是包肠溶衣释药系统，也可采取定时释药系统，但将两种技术结合，可确保药品只在小肠释放。适合用于在胃内失活或对胃刺激性大药品。缓释和控释制剂第42页（三）口服结肠定位释药系统(简称OCDDS)是指用适当方法使药品口服后防止在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药品，运输到回盲肠部后释放药品而发挥局部和全身治疗作用一个给药系统，是一个定位在结肠释药制剂。缓释和控释制剂第43页结肠定位释药系统优点：①提升结肠局部药品浓度，提升药效，有利于治疗结肠部位病变，如Crohn’s病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；②结肠给药可防止首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药品吸收，如激素类药品、疫苗、生物技术类药品等；④固体制剂在结肠中转运时间很长，可达20~30h，所以OCDDS研究对缓、控释制剂，尤其是日服一次制剂开发含有指导意义。缓释和控释制剂第44页OCDDS类型：（1）时控性OCDDS用适当方法制备含有一定时滞即口服后5~12h开始释放药品，可达结肠靶向转运目标。缓释和控释制剂第45页（2）pH敏感型OCDDS是利用在结肠较高pH值环境下溶解pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药品在结肠部位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药品在结肠不能充分释药，所以这类系统可和时控型系统结合，以提升结肠定位释药结果。缓释和控释制剂第46页（3）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生酶对一些材料含有专一降解性能制成，可分为材料降解型和前体药品型。还有生物粘附型OCDDS以及前面几个技术综合使用制备OCDDS等。缓释和控释制剂第47页第三节靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统(targetingdrugsystem,TDS)，是指载体将药品经过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构给药系统。利用人体生物学特征，如pH梯度(口服制剂结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位特殊化学环境(如：pH值)和一些物理伎俩(如：磁场)，将药品传送到病变器官、组织或细胞。一、概述缓释和控释制剂第48页靶向制剂适合用于：①药剂学方面稳定性低或溶解度小；②生物药剂学方面吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；③药品动力学方面半衰期短和分布面广而缺乏特异性；④临床方面治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。缓释和控释制剂第49页靶向制剂三要素：成功靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不但要求药品选择性地抵达特定部位靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内结构，而且要求有一定浓度药品滞留相当初间，方便发挥药效，而载体应无遗留毒副作用。缓释和控释制剂第50页（一）靶向制剂分类按分布水平可分为三级。一级指抵达靶组织或靶器官，二级指抵达细胞，三级指抵达细胞内特定部位。按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。缓释和控释制剂第51页（二）靶向性评价1.相对摄取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

3.峰浓度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

注：p和s分别表示药品制剂及药品溶液缓释和控释制剂第52页二、被动靶向制剂

(passivetargetingpreparation)系利用药品载体，使药品被生理过程自然吞噬而实现靶向德制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝Kupffer细胞)摄取，经过正常生理过程运至肝、脾等器官制剂。乳剂、脂质体、微球和纳米粒都能够作为被动靶向制剂载体。缓释和控释制剂第53页（一）乳剂乳剂靶向性特点在于它对淋巴亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，含有淋巴靶向性。W/O型和O/W型乳剂即使都有淋巴定向性，但二者程度不一样。乳剂中药品释放机制主要有透过细胞膜扩散、经过载体使亲水性药品变为疏水性而更易透过油膜或经过复乳中形成混合胶束转运等。乳剂粒径大小，乳化剂种类、用量和乳剂类型对靶向性有影响。缓释和控释制剂第54页（二）脂质体脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可显著降低药品毒性。脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相同，能显著增强细胞摄取，延缓解克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。缓释和控释制剂第55页药品制成微球后主要特点是缓释长期有效和靶向作用。靶向微球材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。小于7μm时普通被肝、脾中巨噬细胞摄取，大于7~10μm微球通常被肺最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微球中药品释放机制为扩散、材料溶解和材料降解。（三）微球缓释和控释制剂第56页纳米粒静脉注射后，普通被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%)，少许进入骨髓。有些纳米粒含有在一些肿瘤中聚集倾向，有利于抗肿瘤药品应用。采取聚合物材料和给药路径不一样，纳米粒在体内分布与消除也不一样。（四）纳米粒缓释和控释制剂第57页三、主动靶向制剂

(activetargetingpreparation)是用特殊和周密生物识别设计，将药品定向地运输到靶区浓集发挥药效。包含修饰药品载体和前体药品与药品大分子复合物两大类。修饰方法：①表面修饰；②连接特定配体，③连接单克隆抗体。缓释和控释制剂第58页（一）修饰药品载体1.修饰脂质体（1）长循环脂质体（2）免疫脂质体（3）糖基修饰脂质体2.修饰纳米乳3.修饰微球4.修饰纳米球（1）聚乙二醇修饰纳米球（2）免疫纳米球缓释和控释制剂第59页（二）前体药品和药品大分子复合物1.前体药品（prodrug）是活性药品衍生而成药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性母体药品再生而发挥其治疗作用。前提药品在特定靶部位再生为母体药品基础条件：①使前体药品转化反应五或