高血压病非肽类直接肾素抑制剂的研究进展

高血压病非肽类直接肾素抑制剂的研究进展

肾素-血管紧张素系统（ras）过度激活，在高血压和糖尿病等靶器官损伤过程中发挥着重要作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素1型受体阻断剂(ARBs)是目前临床广泛使用的RAS抑制剂。大量的基础和临床研究证明这两类药物在高血压、慢性心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、糖尿病、肾脏疾病等治疗领域发挥重要作用。但随着研究的深入,发现这两类药物对RAS的抑制并不完全,在长期应用后出现“血管紧张素逃逸现象”。近年来一种比较成熟的肾素抑制剂—阿利克仑被研发问世,已有大量的实验研究和临床证据表明其在高血压治疗中不仅具有良好的降压效果,而且对靶器官也具有明显的保护作用。本文就近年来以阿利克仑为代表的非肽类肾素抑制剂对靶器官损伤的保护作用研究进行综述。1肾素活性的影响肾素主要是由肾小球旁细胞合成、分泌的一种天门冬氨酸蛋白水解酶。细胞首先合成肾素的前体即前肾素,然后在胰蛋白酶样活性酶的催化下,生成有活性的肾素,其相对分子质量约为44×10早期研究认为,肾素水解血管紧张素原最终生成AngⅡ是肾素发挥作用的唯一途径,然而Nguyen等有研究报道,血浆肾素活性增高是心血管疾病风险增加的一个预警信号。2011年Gonzalez等2第二代肾素抑制剂Skeggs早在1957年就发表了可从肾素、血管紧张素转换酶和血管紧张素受体3个位点对RAS抑制的观点,并预测对肾素的抑制将是最有效的阻断RAS的手段。自20世纪60年代人类就开始了肾素抑制剂的研发,其研发过程漫长而曲折。第一代的肾素抑制剂是基于肾素与底物血管紧张素原氨基酸结合位点合成的拟肽类化合物,因其口服生物利用率低、水溶性差、分子量大等缺点未能成功应用于临床。第二代肾素抑制剂是基于结构设计的非肽类小分子化合物,其代表药物是Novartis公司开发的阿利克仑(aliskiren),2007年被美国食品药品管理局和欧洲药品局批准上市,2010年在中国上市,是目前应用于临床的第一个口服有效的非肽类肾素抑制剂。阿利克仑化学名为(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺半富马酸盐,研究发现其具有很好的降压和心、肾等器官保护作用,然而使用过程中也发现存在一些不容忽视的不良反应,例如,阿利克仑与ACEI或ARB等心血管药物联用会增加用药者发生中风、肾脏并发症等。目前国内外研究人员对阿利克仑进行了一些结构改造,有望合成耐受性和安全性更好的阿利克仑类似物。此外,世界其他制药企业也在研制不同结构的非肽类肾素抑制剂,包括4-芳基哌啶类肾素抑制剂、4-芳基哌嗪酮类肾素抑制剂、烷基胺类肾素抑制剂等,这些抑制剂尚处于临床早期及临床前研究阶段3ras活化阿利克仑等非肽类肾素抑制剂主要应用于心血管领域,通过抑制血浆肾素活性,从源头上阻断RAS活化,来达到降低血压的目的。临床研究证实阿利克仑有良好的降压效果,在对合并高血压的老年肾脏病患者使用阿利克仑治疗后,血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ及血管紧张素Ⅱ含量均较治疗前有明显减少研究发现高血压患者的血压昼夜节律改变增加了心血管事件发生的风险4降压作用的器官保护作用以往研究发现,阿利克仑等肾素抑制剂具有不依赖于降压作用的器官保护作用,已有研究表明其对心肌梗死、肾脏损害、动脉粥样硬化、糖尿病胰岛素抵抗、中枢神经系统等器官有降压以外的保护作用。4.1阿利克仑治疗心力衰竭的临床研究动物实验发现阿利克仑对心梗后小鼠心肌具有一定保护作用。将C57小鼠冠状动脉结扎建立的心梗模型中,阿利克仑治疗组小鼠心梗后左室舒张功能改善,肺重量明显降低,进一步分析发现阿利克仑通过抑制p38-MAPK和活化ERK1/2通路,减少细胞凋亡,抑制心肌梗死后的重构,发挥心脏保护作用严重高血压可导致左室心肌肥厚和心肌电位异常,Walmor等临床研究发现,阿利克仑对心衰具有治疗作用。在对29名射血分数正常的心衰患者给予阿利克仑治疗,结果显示阿利克仑能够有效抑制心衰患者神经内分泌激素水平,改善心脏舒张功能,增加患者活动耐量,治疗期间没有低血压、高血钾等不良反应发生4.2降压作用肾移植治疗终末期肝肾损害作用高血压最容易损害的靶器官是肾脏。在比较阿利克仑和肼苯哒嗪对老龄高血压小鼠肾脏损害影响的研究中发现,阿利克仑25mg/(kg·d)持续治疗28d,可以恢复受损、变性的肾小管上皮细胞和足细胞的形态和功能,而在有同样降压作用的肼苯哒嗪组肾脏损害改善并不明显,说明阿利克仑发挥了降压以外的肾脏保护作用肾脏移植是治疗终末期肾脏疾病的有效手段,在肾脏移植中缺血再灌注损伤,很大程度上决定着移植的成功率。Hammad等4.3降低、动脉中膜厚度/管腔比及内皮依赖性扩张度在对双转基因高血压大鼠模型的研究中发现,高血压大鼠血管内皮细胞eNOS活性减低,NO合成减少,引起内皮细胞功能障碍和血管重构的发生,分别给予阿利克仑和雷米普利治疗14d,两组对血压的降低、动脉中膜厚度/管腔比值以及内皮依赖性舒张度的改善均相似,在阿利克仑组,L-NAME减弱乙酰胆碱对血管舒张作用更为明显,而且较雷米普利组更明显地增加eNOS的表达和NO的释放阿利克仑有抑制白细胞在动脉损伤的黏附,抑制血管炎症的作用阿利克仑抑制动脉粥样硬化发生而发挥血管保护作用。以转ApoE*3-Leiden.CETP基因小鼠为模型研究阿利克仑对动脉粥样斑块大小及稳定性的影响的实验中,每天给予阿利克仑(15mg/kg),阿托伐他汀(3.6mg/kg)以及两者联合治疗,结果显示阿利克仑单用或者与阿托伐他汀联合使用均可达到抑制粥样斑块发展和稳定斑块的作用4.4阿利克仑的临床意义糖尿病患者常常伴有并常常死于心血管疾病,二者可能存在一些共同的发病机制。已有研究证实,ACEI、ARB类药物有改善胰岛素抵抗的作用Dong等RAS与糖尿病心肌损害密切相关,在STZ诱导的糖尿病小鼠模型中,高血糖诱导心肌细胞内RAS活化,以及糜蛋白途径AngⅡ生成增加,并且细胞内AngⅡ活性不依赖于AT1受体,心肌细胞内AngⅡ发挥强大的促心肌肥大、纤维化、炎症以及氧化应激损伤作用。分别给胰岛素、阿利克仑、本那普利、缬沙坦治疗10周,观察对心肌收缩舒张功能、氧化应激和炎症因子、前肾素受体和PLZF的影响,结果显示阿利克仑对以上损伤因素具有完全阻断作用,而ACEI和ARB仅有部分的阻断作用,此研究结果说明对于糖尿病心肌损害的保护,阿利克仑优于ACEI和ARB类药物研究发现在STZ诱导的大鼠糖尿病及肾病模型中,阿利克仑有降低血糖、血压,减少血肌酐,增加胰岛素水平及促进血糖向肝及肌肉转运,对因糖尿病引起的肾小球硬化和肾小管上皮细胞变性有逆转作用,以上研究为阿利克仑应用于糖尿病及其并发症的治疗提供了实验依据临床研究对阿利克仑在治疗糖尿病合并其他疾病时结果不一致。Persson等4.5血管紧张素受体阻断剂治疗脑梗死超早期溶栓的临床研究脑卒中是高血压严重并发症之一,是心脑血管疾病致残和致死的主要原因。既往的研究已经证实血管紧张素受体阻断剂可减小脑梗死面积、促进梗死区血流和改善神经元功能恢复等神经保护作用。Schmerbach等阿尔茨海默是一种神经退行性疾病,其发病机制与β-淀粉样蛋白在神经元沉积有关。Chen等4.6对光栅的眼压研究有关阿利克仑在眼科疾病应用的研究少见报道,SPP-635是一种新型非肽类肾素抑制剂,尚在临床实验阶段,研究发现其对青光眼有降低眼压的作用。在激光诱导的猴青光眼模型中,眼睛局部滴加不同浓度SPP-635,眼压的降低呈剂量依赖性,高浓度SPP-635对眼压降低幅度好于低浓度,并且维持较长时间的降低眼压作用5肾素抑制剂可用于靶器官保护的可能机制5.1降低肾素活性和ang、ang含量肾素抑制剂直接从源头上抑制RAS活性,减少了AngⅠ和AngⅡ的生成,因此激活RAS自身负反馈机制,引起血浆肾素含量的增加,但同时又被肾素抑制剂抑制,故血浆中可检测到高的肾素含量、低的肾素活性被认为是反应RAS受抑制程度的指标在人体实验中,研究健康志愿者口服阿利克仑和依那普利比较对血浆肾素活性和AngⅡ含量的影响,从40、80、160到640mg/d,阿利克仑表现为剂量依赖性的减少血浆肾素活性以及AngⅠ、AngⅡ的生成和血浆醛固酮水平,且阿利克仑与安慰剂有相似的耐受性,对健康人血压和心率没有影响;高剂量(640mg/d)阿利克仑对AngⅡ减少幅度第1天达89%,第8天为75%。阿利克仑80mg/d可减少血浆和尿醛固酮含量;160mg/d和640mg/d的阿利克仑增加尿钠排泄,增加幅度分别为45%和62%,而依那普利为54%5.2阿利克仑治疗前后双转基因高血压大鼠脏器组织局部无cd4的检测炎症反应参与高血压靶器官损伤。阿利克仑降低双转基因高血压大鼠血压和减少尿蛋白,对高血压大鼠肾脏损害有保护作用,通过对组织局部炎症反应的标志物的检测,与高血压模型组大鼠肾脏比较,阿利克仑治疗后双转基因高血压大鼠肾脏组织局部未见CD45.3改善非代谢Imanish