维生素B缺乏与神经系统疾病

B12缺乏与神经系统疾病名目维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的缘由维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12代谢

VB12缺乏的缘由:摄入不足：

严重营养不良、严格素食者、VB12缺乏症母亲哺乳的婴儿

汲取不良：

内因子缺乏：老年、慢性萎缩性胃炎、胃部手术汲取部位病变：远端回肠手术、细菌过度生长

药物

质子泵抑制剂：影响VB12与蛋白解离二甲双胍：干扰VB12汲取氧化亚氮（笑气）滥用：干扰VB12汲取寄生虫：

阔节裂头绦虫（鱼绦虫）：在肠道内竞争VB12先天性缺陷

代谢酶（如MTHFR）缺陷、转钴胺素缺陷代谢VB12来源：动物性食品（肉鱼蛋奶）VB12汲取转运：胃酸唾液（R蛋白）内因子回肠转钴蛋白（TCI,IIandIII）组织细胞代谢

VB12存在肠肝循环

每日需要量

成人大约1-2mg/d。可能达7mg/d。体内储存80%位于肝，总量约2-5mg。可以进入脑脊液。生理作用细胞内生理作用：

胞浆：MeCbl，MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸à蛋氨酸

线粒体：AdoCbl，MUT的辅酶，催化MM-CoAàSu-CoA生理作用胞浆内反应蛋氨酸循环叶酸循环甲基化重要生理活性物质合成必需核酸髓鞘磷脂神经递质儿茶酚胺生理作用甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制

核酸-------------->巨细胞贫血髓鞘磷脂---------->脱髓鞘神经递质---------->痴呆、精神症状

特点：

可以通过补充叶酸订正

客观指标：

血浆同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）上升生理作用线粒体内反应

甲基丙二酸CoA转变为琥珀酰CoA碳链重构作用

奇数碳脂肪酸、支链氨基酸等物质代谢产生丙酰CoA，通过此反应转化为乙酰CoAImagesfromWebofDept.ofBiochem&MoleBiophy,UniversityofArizona生理作用腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢

丙酰CoA进入三羧酸循环----->毒性作用奇数碳脂肪酸参加髓鞘合成-->脱髓鞘特点：

不能通过补充叶酸订正客观指标：

血、尿甲基丙二酸（methylmalonicacid,MMA）上升生理作用其它可能的生理作用

促进二巯基的还原作用促进核酸类的合成促进蛋白质的合成加速细胞的呼吸作用调节细胞因子类的功能名目维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的缘由维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12缺乏血清B12水平<189pg/ml（150pmol/L）血清总同型半胱氨酸水平>15µmol/L血清甲基丙二酸（MMA）水平>0.4µmol/L维生素B12缺乏—传统观点很少见主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性易于诊断维生素B12缺乏的现状Framingham社区老人12%

a英国Banbury社区老人13%b荷兰住院老年病人30%～40%c以色列居家老人12.6%d

住院老人15%e南亚人22%

LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClin

Nutr,1994,60:2.

vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2000,57:41.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2003,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2001,5:124.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2004,50:743.

维生素B12缺乏的患病率

不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率

不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml)维生素B12耗竭的不同进展名目维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的缘由维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12缺乏的缘由维生素B12代谢阶段维生素B12缺乏缘由单纯（solely）通过食物摄入严格的素食者不补充维生素B12消化阶段结合估啉，胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），内因子，胰腺和胆汁分泌，肠肝循环胃切除术；恶性贫血（Biermer's病）；食物维生素B12汲取不良汲取阶段内因子和cubilin回肠切除；汲取不良；恶性贫血；Imerslund综合征；萎缩性胃炎由钴胺转运蛋白转运先天性钴胺转运蛋白缺陷由不同的细胞内酶在细胞内代谢不同细胞内酶的先天性缺乏名目维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的缘由维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗用于诊断维生素B12缺乏的检测指标血浆指标原理优点缺点维生素B12降低易行，价廉不同方法参考值变化大敏感性和特异性成问题结合咕啉降低时有假阳性结合咕啉增加时有假阴性（如慢性髓性白血病）甲基丙二酸（MMA）增高敏感性强不易行，昂贵，特异性差肾功能减退时有假阴性总同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性强特异性低受生活方式因素的影响（如吸烟，饮酒，喝咖啡）叶酸缺乏时假阳性B6缺乏时假阴性肾功能减退时假阳性总钴胺转运蛋白（HoloTCⅡ）降低预期敏感性高特异性需进一步证实维生素B12缺乏不同阶段的检测维生素B12缺乏患者的血液学检查维生素B12缺乏患者的电生理检查危险人群自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者眩晕、乏力、食欲丢失、体重减轻、记忆差者胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉/手术不良反应者应用影响B12药物者：抗酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病女性妊娠合并症及胎盘特别大者进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（Bulemia）马凡综合征表现者素食者名目维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的缘由维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗VitB12缺乏的临床表现无症状（亚临床缺乏）血液学表现：巨幼红细胞贫血等神经精神症状消化系统：Hunter舌炎、黄疸等生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）系统表现注解血液系统巨细胞症，中性粒细胞分叶过多，再生障碍性巨细胞贫血，骨髓巨幼红细胞证（“蓝色脊柱”）常见孤立的血小板削减症和中性粒细胞削减症；全血细胞削减症少见溶血性贫血；血栓性微血管病（存在裂红细胞）格外罕见神经精神脊髓亚联合变性经典多神经病（尤其是敏感者）；共济失调；Babinski征常见影响脑神经的小脑症状，包括视神经炎、视神经萎缩、二便失禁少见高级功能转变，甚至痴呆，卒中和动脉粥样硬化（高同型半胱氨酸血症）；帕金森综合征；抑郁在讨论中AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.VitaminB12(cobalamin)deficiencyinelderlypatients.CMAJ,2004,171(3):251-259.B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）系统表现注解脑卒中、脑血管疾病循环动脉粥样硬化、冠心病HHcy是脑卒中的独立危险因素[2]HHcy患者发生脑血管疾病的危险增加了3.97倍[3]。1.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-4132.EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．3.MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500Hcy是动脉粥样硬化的猜测因子[1]消化Hunter舌炎；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素上升（“骨内破坏”）典型消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、在讨论中生殖系统阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（格外是真菌病）；生殖力降低和反复流产在讨论中合并慢性疾病状况

维生素B12缺乏的致病机制甲基化受损DNA合成障碍同型半胱氨酸增高B12缺乏/HHcy

神经元毒作用[2]

Hcy通过特殊的模块转运，进入神经元细胞[3]Hcy过度激活NMDA受体，导致神经元凋亡[2]Hcy可影响DNA甲基化，导致DNA链的断裂[4]B12缺乏致病机制-高Hcy血症神经疾病1.王岚,蒋雨平.《中国临床神经科学》,2000,8(2):139-1412.刘军等,《中华神经医学杂志》,2009,8(7):670-6733.GriffithsR.NeurosciLett,1992,147(2):175-1784.BlountBC.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(7):3290-3295

神经元DNA合成

SAM

甲基转运

髓鞘转换[1]

甲基丙二酸CoA

丙酰CoA

奇链脂肪酸

髓鞘形成/甲基化[1]Hcy转换为SAM

甲基提供髓鞘甲基化（髓鞘甲基化有利于髓鞘结构的稳定性和致密性）髓鞘形成髓鞘脱失、轴索变性甲钴胺缺乏腺苷钴胺缺乏B12缺乏致病机制-高HcyB12缺乏/HHcy

氧化应激

过氧亚硝酸盐抗氧化酶脂质过氧化物

白细胞和血小板白细胞粘附趋化作用血小板聚集

血管和细胞结构

胶原合成膜纤维化线粒体破坏内皮破坏

止血

凝集反应组织因子纤溶

内皮功能

NO生物利用度

ADMA合成MaikeWolters.PreventiveMedicine.2004,39:1256-1266.动脉粥样硬化名目维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的缘由维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12缺乏的诊治流程筛查维生素B12缺乏：所有营养不良的老年患者养老院或精神病院的所有病人所有具有维生素B12缺乏的血液或神经精神表现者证实维生素B12缺乏的诊断：检查血清维生素B12水平（±总同型半胱氨酸水平）是不进一步检查否血清维生素B12水平<150pmol/L血清维生素B12水平>150pmol/L不进一步检查有饮食缺乏吗？是否治疗有吸收不良吗？有恶性贫血吗？检测血清抗内因子抗体进行Schilling试验用维生素B12治疗每3～5年进行内镜胃癌监测是否+否用维生素B12治疗用改良的Schilling试验证实食物维生素B12吸收不良综合征的诊断-查找吸收不良的可能原因病史提示后80cm小肠疾病：克隆病；淋巴瘤；结核；淀粉样变；硬皮病；Whipple病；腹部疾病胃切除术或后80cm小肠手术切除药物：秋水仙素；消胆胺慢性胰腺炎或胰腺切除用维生素B12125µg/d口服1月以上进行试验性治疗复查血清维生素B12水平是B12缺乏的药物治疗由于病因难以去除，理论上需维持终生严重神经症状：建议非口服治疗EmmanuelAndrèsCMAJ.2004,171(3):251–259LaneLA.AnnPharmacother2002,36:1268-1272.给药方式起始治疗维持治疗肠外1000μg/d×1w；然后1000μg