NMO的免疫治疗进展

NMO/NMOSD的免疫治疗进展首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经感染与免疫科张星虎NMO/NMOSDs不同于MSUzawaA,MoriM,KuwabaraS.Neuromyelitisoptica:Concept,immunologyandtreatment.JClinNeurosci2021(inpress).不同点NMO/NMOSDsMS发病年龄成人青年女性比例非常高（90%）高（75%）疾病严重性(视力及运动)严重轻度到中度预后相对差相对好AQP-4抗体阳性70-90%阴性流行病学亚洲多见高加索人多见CSF所见OCB阴性（<15%）OCB阳性（>80%）IL-6及GFAP高IL-6及GFAP高BBB破坏严重中度并存系统性自身免疫病相对多（SS，SLE等）相对罕见头MRI对称性病变脑室旁病灶病灶广泛卵圆形病灶云雾样强化幕下病灶延髓四脑室周围病变近皮层病灶双侧下丘脑病变胼胝体压部病变脊髓MRILETM（>3个脊柱节段）小病灶预防复发治疗强的松免疫抑制剂，利妥昔单抗干扰素β，芬戈莫德，那他株单抗病理特点共同点吞噬细胞浸润髓鞘脱失胶质增生

不同点中性粒细胞及嗜酸细胞浸润AQP-4及GFAP免疫反响性丧失组织坏死血管周围激活补体及Ig沉积RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2021;44:1519–1530LETM是NMO的特征性表现长脊髓病灶〔LETM〕被认为是NMO的特定表现型或首发事件LETM患者NMO-IgG阳性率高〔>70%〕首次LETM且NMO-IgG阳性患者其开展为NMO的危险性很高(40%)PittockSJ,LucchinettiCF.Inflammatorytransversemyelitis:evolvingconcepts.CurrOpinNeurol2006,19:362–368.LennonVA,WingerchukDM,KryzerTJ,etal.Aserumautoantibodymarkerofneuromyelitisoptica:distinctionfrommultiplesclerosis.Lancet2005;364:2106–2112.WeinshenkerBG,WingerchukDM,VukusicS,etal.NeuromyelitisopticaIgGpredictsrelapseafterlongitudinallyextensivetransversemyelitis.AnnNeurol

2006Feb1;[Epubaheadofprint]脑部可存在非典型性病灶ArchNeurol2006,7:964NMO-IgG是NMO的特异性生物标志物2004年Lennon等在NMO患者的血清中发现了一种自身抗体NMO-IgG，可作为NMO特异性的生物学标记物2006年NMO诊断标准中，将NMO-IgG作为诊断的支持条件之一LennonVA,KryzerTJ,PittockSJ,etal.IgGmarkerofoptic-spinalmultiplesclerosisbindstotheaquaporin-4waterchannel.JExpMed2005;202:473–477.AQP-4抗体与NMO-IgGAQP-4的致病性及NMO发病机制AQP-4抗体不只是NMO诊断的生物标志物，且具有致病性AQP-4抗体大局部属于IgG1亚型，可以激活补体补体级联反响产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞毒性引起白细胞浸润、细胞因子释放及BBB破坏导致少突胶质细胞死亡，髓鞘脱失及神经元死亡HinsonSR,PittockSJ,LucchinettiCF,etal.PathogenicpotentialofIgGbindingtowaterchannelextracellulardomaininneuromyelitisoptica.Neurology2007;69:2221–31.SaadounS,WatersP,BellPA,VincentA,VerkmanAS,PapadopoulosMC.IntracerebralinjectionofneuromyelitisopticaimmunoglobulinGandhumancomplementproducesneuromyelitisopticalesionsinmice.Brain2021;133:349–61.RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2021;44:1519–1530APQ-4抗体与MOG抗体一局部血清AQP4-IgG〔-〕NMOSD患者呈血清MOG-IgG〔+〕在MOG-IgG〔+〕患者，常观察到双侧视神经炎和腰骶部脊髓炎同时发生病理学和实验研究说明，星形胶质细胞病变是血清AQP4-IgG〔+〕NMOSD的初始和主要病理表现值得进一步研究血清MOG-IgG〔+〕NMOSD是否与AQP4-IgG〔+〕NMOSD病理改变相同AQP-4抗体检测敏感性及特异性AQP-4抗体检测方法：至少15种敏感性高：免疫细胞化学法〔ICC〕、流式细胞术〔FACS〕敏感性低：荧光免疫组织化学法〔ICH-F〕NMO/NMOSD患者血清AQP4阳性率63%〔33%-91%〕，而特异性为99%〔85%-100%〕AQP-4抗体检测能否预测NMO/NMOSD复发？AQP-4抗体〔+〕与AQP-4抗体〔-〕患者可能表象类似但临床表现和免疫病理机制不同AQP-4抗体〔+〕：好发于女性，病情更重，脊髓病灶负荷更多，更易复发，易伴有其他自身抗体AQP-4抗体〔-〕：HLA多态性更接近MS，局部患者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体AQP4滴度与NMO/NMNOSD复发：不确定支持证据：病情复发者常伴有抗体滴度升高，急性期后抗体滴度会下降，而免疫治疗后抗体滴度也下降

反对证据：抗体滴度升高并不会引起病情加重，由于观察病人的样本量小，不同个体以及同一个体不同时间段抗体滴度变异较大血清AQP4抗体滴度和病情严重程度：无关NMOSD〔NMO谱系疾病〕NMOSD诊断标准〔2021〕修订背景NMO和NMOSD患者临床表现、血液和脑脊液检测、MRI特征没有显著性差异一些患者最初发病时没有视神经炎或脊髓炎表现，仅出现NMO颅内典型部位病灶及相应的临床表现，但后续发作最终满足NMO诊断的可能性非常高NMO和NMOSD的免疫治疗策略完全相同新NMOSD诊断标准核心点将NMO统统整合到NMOSD，取消NMONMOSD分两组：AQP4抗体〔+〕和AQP4抗体(-)Wingerchuk,DM,BanwellB,BennettJL,etal.Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrtumdisorders.Neurology.2021,85(2):177-189.NMOSD诊断标准〔2021〕AQP4抗体(+)NMOSD诊断标准至少出现一项核心临床病症AQP4抗体检测呈阳性结果〔强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法〕除外其他可能的诊断NMOSD诊断标准〔2021〕AQP4抗体(-)NMOSD诊断标准在一次或屡次临床发作中，出现至少两项核心临床病症，且所出现的核心临床病症必须符合下述所有要求：至少一项核心临床病症必须是视神经炎，急性脊髓炎〔MRI上应为长节段横贯性脊髓炎LETM〕，或脑干背侧极后区综合征所出现的核心临床病症应能提示病灶的空间多发性满足附加的MRI要求〔视实际情况〕AQP4抗体阴性，或无条件检测AQP4抗体除外其他可能的诊断NMOSD诊断标准〔2021〕核心临床病症包括视神经炎急性脊髓炎极后区综合征(发作性呃逆、恶心或呕吐，无法用其他原因解释)急性脑干综合征发作性嗜睡或急性间脑病症〔伴MRI上NMOSD典型的间脑病灶〕大脑综合征〔伴NMOSD典型的大脑病灶〕NMOSD诊断标准〔2021〕附加的MRI要求〔针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的NMOSD患者〕急性视神经炎：要求头颅MRI〔a〕正常或仅有非特异性白质病灶，或〔b〕视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉急性脊髓炎：相关的脊髓髓内病灶长度大于或等于3个椎体节段〔LETM〕或对于既往有脊髓炎病史者，存在长度大于等于3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶急性脑干综合征：具有相关的室管膜周围脑干病灶NMOSD诊断标准〔2021〕NMOSD诊断标准〔2021〕NMOSD诊断标准〔2021)NMOSD诊断标准〔2021)目前免疫治疗现状NMO无特效治疗，现有治疗局部有效免疫抑制剂或免疫调节剂是目前治疗的主流药物亟待更平安、更耐受、更有效的药物对NMO发病机制的认识不断深入有助于探索新的治疗靶点需要设计科学标准的临床试验验证药物疗效有效减轻疾病严重性及发作次数是治疗的关键目标Kowariketal:JNeuro-Ophthalmol2021;34:70-82NMO相关的免疫治疗局部研究报道TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2021,351:31–35小剂量强的松Watanabe等报道25例日本NMO患者用小剂量强的松治疗的回忆性分析治疗方案：单用强的松(剂量2.5至20mg/d)平均观察期：19.3月平均ARR：从治疗前1.48降到治疗后0.49，10mg/d以上的强的松较10mg/d以下的剂量效果明显WatanabeS，etal.MultScler2007;13:968–974.硫唑嘌呤Costanzi〔2021〕研究设计：回忆性分析入组：99例NMOSD患者治疗：硫唑嘌呤单药(2mg/kg/d)或合用强的松，观察期22个月结果：76%患者复发率明显降低，ARR：从2.2降到0.5270名患者至少随访12个月，60%的患者EDSS保持稳定或改善CostanziC,MatielloM,LucchinettiCF,etal.AzathioprineTolerability,efficacy,andpredictorsofbenefitinneuromyelitisoptica.Neurol2021,77:659-666吗替麦考酚酯Jacob〔2021〕研究设计：回忆性分析入组：15例NMO，9例NMOSD治疗药物：吗替麦考酚酯〔平均剂量2000mg/d〕，平均治疗27个月，中位随访期28个月疗效：19例〔79%〕复发改善，ARR：1.28降至0.09EDSS:7例〔28%〕改善，15例〔62.5%〕无变化不良反响：1例死于呼吸循环衰竭，1例骨髓抑制，1例白细胞低JacobA,MckeonA,NakashimaI,etal.Currentconceptofneuromyelitisoptica(NMO)andNMOspectrumdisorders.JNeurolNeurosurgPsychiatry

2021,84(8):922-30利妥昔单抗Jacob〔2021〕研究设计：多中心开放性回忆性研究入组：25例NMO患者治疗：利妥昔单抗〔开始剂量375mg/m2/周，连用4周，继而1000mg2周内用2次，每6月1次〕，平均随访19个月结果：治疗后ARR由1.7降至080%患者EDSS稳定或改善5例恶化〔2例死亡，1例因脑干复发，1例死于可疑败血症〕20%患者继发感染JacobA,WeinshenkerBG,ViolichI,etal.Treatmentof

neuromyelitisoptica

with

rituximab:retrospectiveanalysisof25patients.ArchNeurol2021,65(11):1443-8利妥昔单抗Kim〔2021〕入组：30例NMO患者,随访期5年结果：26例ARR降低〔2.4降至0.3〕，18例无疾病复发28例EDSS改进或稳定KimSH,HuhSY,LeeSJ,JoungA,KimHJ.A5-yearfollow-upofrituximabtreatmentinpatientswithneuromyelitisopticaspectrumdisorder.JAMANeurol.2021;70:1110–1117.甲氨蝶呤Kitley〔2021〕研究设计：回忆性分析入组：14例AQP-4抗体阳性NMO/NMOSD治疗：甲氨蝶呤〔平均维持量17.5mg/周〕平均治疗期21.5个月疗效：ARR：1.39降至0.1843%患者治疗期无复发不良反响：没有患者因不良反响停药KitleyJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2021;84:918–921.米托蒽醌Kim〔2021〕入组：20例高复发性NMO/NMOSDs患者〔用其他免疫抑制剂治疗，治疗前1年仍有2次发作)治疗：米托蒽醌〔最大累积剂量120mg/m2,每月12mg/m2，3-6个循环，继而6–12mg/m2维持剂量〕，平均治疗期17个月结果：ARR2.8降至0.7，50%患者无复发。EDSS由5.6降至4.4不良反响：平均随访41个月无严重不良反响KimSH,KimW,ParkMS,etal.Efficacyandsafetyofmitoxantroneinpatientswithhighlyrelapsingneuromyelitisoptica.ArchNeurol2021;68:473–9IVIGMagraner〔2021〕入组：8例NMO患者，5例发生伴或不伴有脊髓炎的复发，3例发生LETM，平均发病年龄是20.5岁(7-31岁)，87.5%是女性，治疗前平均病程9年(3-17年)。治疗：IVIG治疗每2月用一次(0.7g/kg/d，连用3天)，经过83次IVIG(每位患者4-21次)及随访时间19.3月(6-39月)结果：ARR：治疗前1.8，治疗后0.006EDSS：治疗前3.3，治疗后2.6不良事件：头痛〔3例〕、轻微皮肤发红〔1例〕MagranerMJ,CoretF,CasanovaB.Theeffectofintravenousimmunoglobulinonneuromyelitisoptica.Neurología2021;28(2):65—72环孢菌素AKageyama(2021)研究设计：回忆性分析入组：9例NMO/NMOSDs治疗：环孢菌素结果：ARR由2.7(1.8-4.3)降至0.38(0-0.97)(P=0.012)KageyamaT,KomoriM,Miyamoto,K,etal.Combination

of

cyclosporineA

with

corticosteroids

iseffectiveforthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurol

2021,260(2):627-34环磷酰胺Yaquchi〔2021〕研究设计：回忆性研究入组：4例NMOSD治疗：所有患者静脉甲强龙(1g/d，3d),2例合用PE，所有患者后续给予静脉CTX结果：治疗后EDSS由8.0降为5.75不良反响：1例患者不良反响YaquchiH,SakushimaK,TakahashiI,etal.Efficacyofintravenous

cyclophosphamide

therapyfor

neuromyelitisoptica

spectrumdisorder.InternMed2021;52(9):969-72艾库组单抗(Eculizumab)Pittock〔2021〕入组：14例NMOSDs患者治疗：静脉给予艾库组单抗(人源型抗C5单抗)，疗程52周，开始每周1次共5周，然后每2周1次结果：12例患者治疗12月无复发，发作次数由治疗前3次〔2-4〕降到0(p<0.0001)，EDSS由4.3(1-8)降到3.5〔0-8〕(p=0.0078)，患者耐受性好PittockSJ,LennonVA,McKeonA,etal.EculizumabinAQP4-IgG-positiverelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorders:anopen-labelpilotstudy.LancetNeurol2021;LancetNeurol2021;12:554–62干扰素βWarabi〔2007〕：不仅增加NMO复发率，而且出现严重的不良反响Uzawa〔2021〕：NMO患者并未从中获益Shimizu〔2021〕：2例应用IFNβ-1b治疗NMO导致广泛性脑损伤加重可能机制：干扰素上调B细胞激活因子或IL-17水平WarabiY,MatsumotoY,HayashiH,etal.Interferonbeta-1bexacerbatesmultiplesclerosiswithsevereopticnerveandspinalcorddemyelination.JNeurolSci

2007,252(1):57-61UzawaA,MoriM,HayakawaS,etal.Differentresponsesto

interferonbeta-1btreatmentinpatientswith

neuromyelitisoptica

andmultiplesclerosis.EurJNeurol

2021,17(5):672-6Shimizu

Y,YokoyamaK,MisuT,etal.Developmentofextensivebrainlesionsfollowing

interferonbeta

therapyinrelapsingneuromyelitisoptica

andlongitudinallyextensivemyelitis.JNeurol2021,255(2):305-7醋酸格拉默Gartzen〔2007〕入组：1例NMO，激素联合环磷酰胺〔1000mg/m2,每月1次，累及剂量19.4g〕治疗欠佳(11个月复发3次)治疗：醋酸格拉默20mg/d〔肌注〕并联合激素冲击治疗〔1次/月〕结果：治疗1年后停用激素冲击，随访38个月无复发GartzenK,LimmrothV,PutzkiN.Relapsingneuromyelitisopticaresponsiveto

glatirameracetate

treatment.EurJNeurol2007,14(6):e12-3.那他珠单抗Kleiter〔2021〕入组：5例误诊为MS的NMO患者〔平均用药8次〕结果：不能降低其复发率，且有1例患者在治疗2月后死亡加重可能机制：那他株单抗对促炎性T细胞的功能抑制诱导刺激促炎性B细胞的功能KleiterI,HellwigK,BertheleA,etal.Failureof

natalizumab

topreventrelapsesin

neuromyelitisoptica.ArchNeurol2021,69(2):239-45三种免疫治疗疗效比照MaureenA.ComparisonofRelapseandTreatmentFailureRatesAmongPatientsWithNeuromyelitisOpticaMulticenterStudyofTreatmentEfficacy.JAMANeurology2021,71：324-330

入组例数

疗效

药物NMONMOSD治疗前ARR治疗后ARR治疗前后变化率失败率硫唑嘌呤2392.260.6372.153骁息18102.610.3387.436利妥昔单抗19112.890.3388.633四种免疫治疗疗效比照TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2021,351:31–35四种免疫治疗疗效比照TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2021,351:31–35不良反响：利妥昔单抗：25%，硫唑嘌呤：36%，吗替麦考酚脂：36%，环磷酰胺：80%针对AQP-4抗体致病机制的治疗靶点RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2021;44:1519–1530OAPs：orthogonalarraysofparticlesazathioprine

rituximabeculizumabaquaporumabTocilizumab:anti-IL-6receptormabAquaporumab:AQP-4mabSivelestat:neutrophil

elastaseinhibitor临床应用的以及正在试验的NMO治疗药物Kowariketal:JNeuro-Ophthalmol2021;34:70-82NMO/NMOSDs免疫治疗

我们的数据环孢菌素A硫唑嘌呤环孢菌素A治疗NMO/NMOSD入组病例：24例NMO/NMOSDs(2021-2021)性别：男1例，女23例年龄：40.2岁〔18-64〕治疗：环孢菌素〔4mg/kg〕治疗前后发作次数比照编号性别（F/M）年龄（岁）用药前病程（年）用药前复发次数用药前平均年复发次数用药疗程用药期间复发次数用药期间平均年复发次数停药原因1F181.2521.613月00自行停药2F27530.66月00不良反应3F280.4224.812月00自行停药4F29681.332年10.55F332.3393.864月00不良反应6F371.7521.144月00不良反应7F34751.413月00不良反应8F3611.2530.2713月00不良反应9F38641.512月00自行停药10F38761.1711月0011F45230.677年10.1412F440.173182月00经济原因13F44420.54.5年0014F471.542.675月12.4用药期间复发15F466.3371.114月13用药期间复发16F507324月00不良反应17F501030.4315天00不良反应18F510.5243月00不良反应19F540.33261月00不良反应20F533312年0021F597.7550.6510月11