小柴胡汤在肿瘤治疗中的应用

小柴胡汤在肿瘤治疗中的应用

中医肿瘤科学是中医学的重要组成部分，它能够系统反映中医独特的理论体系和辩证论治原则。实践证明中医药对肿瘤的治疗有着确切的疗效,伴随着现代肿瘤综合治疗观的发展,其在肿瘤治疗中的地位日益突出。中西医结合治疗肿瘤融中西医学各自优势为一体,二者相辅相成,能够增加疗效,减少副反应,延长病人生存期,提高其生存质量。中西医结合对肿瘤的诊断具有思路广、方法多、指标全面的特点,在晚期肿瘤病人的对症治疗中有独到的功效。小柴胡汤为中医经典方剂,临床应用广泛。近年来其在肿瘤治疗方面有了越来越多的应用,日益引起人们的重视。本文对小柴胡汤抗肿瘤作用的研究进展做一综述。1其他辨治,兼论少阳小柴胡汤出自张仲景所著《伤寒论》,其组成为:柴胡24g、黄芩9g、人参9g、炙甘草9g、半夏9g、生姜9g、大枣4枚。本方为和解少阳之方剂,主治:伤寒少阳证,往来寒热,胸胁苦满,默默不欲饮食,心烦喜呕;热入血室证,妇人中风,经水适断;疟疾、黄疸等病而见少阳证者。方中重用柴胡,其性味苦辛微寒,入肝胆经,具轻清升散、宣透疏解的特点,既能透达少阳之邪从外而散,又能疏泄气机之郁滞,为君药。黄芩苦寒,长于解肌热,在此以之清泄少阳之热,为臣药。柴胡之升散,得黄芩之降泄,两者配伍,共使邪热外透内清,从而达到和解少阳之目的。佐以半夏、生姜和胃降逆止呕。佐以人参、大枣益气健脾,正气固本。炙甘草为使药,助人参、大枣扶正,调和诸药。2小柴胡汤与肿瘤临床研究相结合2.1治疗生存期及肺癌复发率赵红鹰选择原发性肝癌病例60例,采用随机方法分为2组:治疗组30例,采用放疗、化疗等,并以小柴胡汤加减;对照组30例,仅采用放疗、化疗。经观察,治疗组癌灶缓解率、生活质量评分、中医症候的改善及治疗生存期等指标均优于对照组。李世杰等采用前瞻性,双盲对照法将40例行肝癌根治性切除的病人随机分为治疗组和对照组,治疗组服用小柴胡片,对照组服用安慰剂,治疗12个月,追踪观察36个月。结果显示,治疗组肝癌复发率及第二种肝癌发生率均低于对照组(P<0.05)。表明小柴胡片对预防肝癌术后复发和第二种肝癌的发生有较好的作用。叶安娜等对确诊为原发性肝癌而无法手术的住院病人300例,在肝癌介入治疗后出现发热、呕吐、肝区疼痛、消化道出血等副反应时,观察组150例在纯西药对症治疗的基础上运用小柴胡汤治疗,与纯西药对照组150例进行对比观察,结果小柴胡汤治疗组疗效明显优于纯西药对症治疗组。2.2小柴胡汤配合化疗药物治疗晚期乳腺癌王莉珍对宫颈癌复发宫体盆腔侵犯的老年病人(78岁)1例应用小柴胡汤加减,配合清热凉血等法,控制病情稳定,治疗后病人临床症状消失,提高了病人的生活质量,延长了病人的生存期。此外,作者还对卵巢癌术后肝、盆腹腔转移的病人1例采用小柴胡汤合五苓散加减配合腹腔化疗,取得了较好的治疗效果。王兴春等观察了小柴胡汤配合化疗药物治疗晚期乳腺癌的近期疗效和不良反应,对30例晚期乳腺癌病人采用环磷酰胺400mg/m2第1、8天,阿柔比星40mg/m2第1天,氟尿嘧啶300mg/m2第2~5天(即CAF方案)行化疗,21d为1个周期,化疗前1周开始服用小柴胡汤,至化疗结束;并与30例同方案常规化疗组比较。结果显示,治疗组总有效率为73.3%,完全缓解率为23.3%,明显高于对照组53.3%和10.0%,两组疗效有显著性差异(P<0.05)。初治总有效率(85.7%)略高于复治者(69.6%),全组中位缓解期为9.7个月。白细胞减少发生率治疗组73.3%,对照组83.3%,有显著性差异(P<0.05)。胃肠道毒性反应治疗组36.7%,对照组70.0%,有显著性差异(P<0.05)。未见明显的心、肝、肾毒性。表明小柴胡汤配合化疗是治疗晚期乳腺癌有效的新疗法,且毒性低。2.3小柴胡汤合并放疗白林等对34例中晚期食管鳞癌病人随机分组,观察采用小柴胡汤合并放疗与单纯放射治疗的疗效。结果显示,小柴胡汤合并放疗能够提高病人的1年生存率,并且缓解放疗引起的血象下降,提高中晚期食管癌放疗的疗效。2.4治疗热退用药物治疗杨小飞采用小柴胡汤加减治疗晚期恶性肿瘤发热25例32次,其中肝癌9例,肺癌13例,胰腺癌2例,胃癌1例。结果有效22/32例次,有效率为68.7%,平均退热时间为3.5d。无效3/32例次(9.4%),合用吲哚美辛消炎痛后起效,无1例出现明显副作用。在热退的同时,病人原有的及化疗后出现的消化道症状及精神状况均有显著改善。郑秋惠等以小柴胡汤为主加减治疗恶性肿瘤发热30例,其中男性21例,女性9例。结果治疗组显效22例,占73.3%,总有效率达93.3%。高振华用小柴胡汤加味辨治晚期肿瘤发热病人11例,其中肝癌4例,肺癌4例,恶性淋巴瘤3例。结果显效者3例,占27.2%;有效者7例,占63.6%;无效者1例,占9.2%;总有效率为90.8%。有效病例起效最快者2d,最慢者5d,平均3.5d起效。3小柴胡汤肿瘤作用机制的研究3.1复方小柴胡汤对eac荷瘤小鼠自然杀伤细胞活性的影响周真研究表明,小柴胡汤各种浓度对健康成人单核细胞的肿瘤坏死因子α(TNF-α)产生量均有促进作用,健康成人单核细胞的TNF-α产生量与小柴胡汤的浓度呈正相关关系。作者认为小柴胡汤的抗肝癌作用可能与其能够诱导TNF-α的产生有着密切关系。廖晖等采用ATP-Lite法测定不同浓度小柴胡汤对体外培养的HepG2细胞增殖的作用,同时利用氧自由基清除法能测定样品的抗氧化活性;通过脂多糖刺激小鼠巨噬细胞RAW264.7产生一氧化氮(NO),Griess法测定NO的终产物亚硝酸盐的含量,观察对NO生成的影响。结果小柴胡汤在62.5~500mg/L浓度范围内可以显著抑制HepG2增殖,在3.125~50mg/L浓度范围内均可以显著抑制NO的生成(P<0.05,P<0.01)。表明小柴胡汤具有体外抑制人肝癌细胞株HepG2增殖的作用,其抑制作用可能与其抗氧化活性及抑制NO生成有关。潘运宝等观察了复方小柴胡汤对高分化鼻咽癌细胞CNE-1和低分化鼻咽癌细胞CNE-2增殖的抑制作用,探讨其调控CNE-2细胞microRNA的差异表达。结果显示,复方小柴胡汤可抑制CNE-1和CNE-2细胞增殖,其作用机制可能与调控CNE-2细胞microRNA的表达有关。孙艳等用小柴胡汤、环磷酰胺、小柴胡汤+环磷酰胺3种药物对荷瘤小鼠进行腹腔注射,连续9d,分别对有关免疫指标进行检查。结果显示,小柴胡汤对荷瘤鼠化疗引起的免疫功能低下有明显的恢复作用,可明显促进化疗荷瘤鼠自然杀伤细胞活性和白介素-2的产生能力。黎雅婷等用3种不同浓度的复方小柴胡汤对EAC荷瘤小鼠灌胃10d,观察其肿瘤生长情况以及用乳酸脱氢酶释放法检测自然杀伤细胞的活性。结果显示,经过复方小柴胡汤灌胃的EAC荷瘤小鼠自然杀伤细胞活性均升高,3种不同浓度的复方小柴胡汤均使肿瘤生长减慢,其中以中浓度组效果最为明显。小柴胡汤可能通过提高自然杀伤细胞杀伤率而调整机体免疫能力,发挥抗肿瘤作用。方乐堃等探讨了复方小柴胡汤对EAC荷瘤小鼠脾细胞白介素-2水平和血CD4+/CD8+比值的影响。结果显示,复方小柴胡汤能明显抑制EAC肿瘤的生长,提高胸腺和脾系数、脾细胞白介素-2活性及血CD4+/CD8+比值,提示复方小柴胡汤可能通过调整EAC荷瘤小鼠免疫功能而发挥其抗肿瘤作用。3.2小柴胡汤对lewis肺癌小鼠vegf表达的影响小柴胡汤中重用柴胡,现代药理研究表明柴胡中有效成分柴胡皂苷d能明显抑制肝癌细胞的生长,并对肝细胞的纤维化和实际性损伤有一定的免疫调节和预防作用。茅敏等探讨了小柴胡汤对荷瘤小鼠S180的抑瘤作用及可能机制。通过体内实验,观察不同浓度小柴胡汤对小鼠肉瘤S180的抑制作用,用流式细胞仪检测法研究小柴胡汤诱导肿瘤细胞凋亡以及对肿瘤细胞周期的影响。结果显示,小柴胡汤中、低剂量组中小柴胡汤对荷瘤小鼠S180细胞有明显抑制作用,各剂量组小柴胡汤均可诱导荷瘤小鼠S180细胞凋亡,与对照组比较有显著性差异(P<0.05);小柴胡汤中、低剂量组S期细胞数明显减少(P<0.05),G0/G1期细胞数明显增加(P<0.05),S180细胞增殖指数明显下降(P<0.05)。表明小柴胡汤对小鼠肉瘤S180的生长具有抑制作用,其机制可能与诱导肿瘤细胞凋亡及抑制癌细胞增殖周期有关。梁靓靓等探讨了小柴胡汤对Lewis肺癌小鼠对肿瘤组织血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。将38只C57BL/6小鼠常规接种Lewis肺癌,5d后选取荷瘤成功的小鼠随机分为模型组、小柴胡组和参一组,每组10只。每天分别予生理盐水、小柴胡汤和参一胶囊溶液各0.4ml灌胃12d。观察其肿瘤生长情况,用WesternBlot法检测VEGF的表达。结果显示,小柴胡组和参一组瘤重均明显低于模型组,抑瘤率分别为26.98%和30.93%;小柴胡汤和参一胶囊均可降低肿瘤组织VEGF的表达,各组灰度值,小柴胡组(7.37±0.26)与模型组(7.68±0.27)相比有明显差异(P<0.05),参一组(7.14±0.20)与模型组比较差异显著(P<0.01)。表明小柴胡汤对Lewis肺癌生长的抑制作用与下调肿瘤组织VEGF的表达有关。刘应柯等探讨了加味小柴胡汤对顺铂诱导的大鼠肝癌CBRH7919细胞凋亡相关基因表达的影响。将大鼠肝癌CBRH7919细胞随机分成4组:空白组细胞凋亡率为6%;顺铂组52%;实验1组(加味小柴胡汤大剂量)58%;实验2组(小剂量)53%。且与空白组相比,顺铂组及加味小柴胡汤两个剂量组的顺铂抑癌基因Rb、caspase-3、Bax、wp53的扫描值均升高,而其抑凋亡基因Bcl-2、mp53扫描值降低。实验1、2组Rb、Bax、wp53明显较顺铂组升高,Bcl-2、mp53较顺铂组降低。表明加味小柴胡汤是通过调控细胞凋亡相关基因而增强顺铂的抑癌作用。梁靓靓等综述了日本学者汐田刚史的研究结果,他们通过测定8-羟基-脱氧鸟苷来推算出癌变的可能性,报道了小柴胡汤有剂量依赖性清除羟自由基(·OH)作用。实验给予大鼠小柴胡汤后,检测到8-羟基-脱氧鸟苷