炎性肠病伴发营养不良的研究进展

炎性肠病伴发营养不良的研究进展

炎性肠病（ibd）包括克罗恩病（cd）和溃疡性胃炎（iu），通常伴有营养不良，显著增加了手术并发症的发生率和死亡率，增加了住院时间和医疗费用。对于IBD伴发的营养不良问题,长期被临床医师以及病人和家属所忽视,直至出现IBD的并发症,需急诊手术或限期手术时,凸显出营养不良导致的一系列问题,带来灾难性后果,因此引起内、外科医师的关注。IBD伴发的营养不良是临床的难题和严峻挑战,值得营养学和外科领域的重视。cd病人营养不良情况IBD病人伴发营养不良在住院病人中占20%~85%。不同IBD的病变部位不同,UC病变限于结肠,而CD可发生在胃肠道所有部位,尤其是小肠受累,影响消化吸收功能,因而CD病人营养不良较UC更常见。在CD住院病人中,伴发营养不良占50%~70%,在CD外科住院病人中营养不良者高达86.4%。IBD急性期,高达73%的病人出现体重下降、低蛋白血症,伴贫血及维生素(尤其是维生素D和维生素B12)和微量元素缺乏,并发症发生率和病死率上升。CD病人中低体重者达65%~75%,高于UC病人(18%~62%)。CD病人中低蛋白血症者占25%~80%,UC病人中占25%~50%。儿童期IBD病人有40%出现生长发育迟缓,临床表现为体重增长不足,营养不良性发育障碍。患者一般情况的变化IBD病人营养不良的风险显著增加,以及出现特殊类型营养不良,均源于经口摄食不足和能量需求增加,多见于伴有短肠综合征、严重肠瘘及因肠道狭窄所致进食量减少时。IBD病人的蛋白质-能量缺乏是多种原因共同作用的结果:厌食、腹痛、恶心呕吐、限制饮食导致摄入不足;小肠炎症、肠瘘、小肠切除或短路手术致肠吸收面积大幅度减少;渗出性肠病、腹泻、血便或潜血便致蛋白质丢失,铁和锌缺乏;高代谢增加静息能量消耗(restingenergyexpenditure,REE);药物的不良反应加重厌食和恶心,进一步影响营养物质的吸收和代谢。IBD是病因不明的慢性免疫功能紊乱。饮食可能是病理启动因素,特别是高糖、高脂肪的西方饮食,可能是增加IBD发病率的启动原因之一。近年来,西方饮食和运动量减少使肥胖症或超重的IBD病人日见增多,特别是儿童。最近研究表明,儿童IBD病人中肥胖症或超重者占23.6%,CD中占20%。IBD的病理机制包括宿主免疫状况、肠道微生态以及外界环境(包括饮食和烟草)的一系列改变,表现为慢性状态的全身炎症反应、消化和吸收不良,后者更多见于小肠切除或改道手术史的病人。疾病活动期体内的炎症因子增多,包括肿瘤坏死因子α等。IBD病人由于消化吸收不良,能量消耗增加,胃肠道蛋白质丢失,导致能量、蛋白质、宏量与微量营养素、电解质和维生素等缺乏,其临床特点有:①IBD病人失血以及铁缺乏,导致36%~90%出现贫血,影响生活质量,儿童期IBD还因此出现认知能力降低。②维生素B12因子吸收需要完整的回肠,因此在CD病人中维生素B12缺乏者占20%,末端回肠炎病人中达48%,回肠切除>100cm的病人高达100%。维生素B12是同型半胱氨酸-甲硫氨酸代谢途径的必需共同因子,血浆维生素B12水平低是高半胱氨酸血症的独立风险因素。③末端回肠炎症或切除致脂溶性维生素(A、D、E、K)和胆汁酸盐吸收障碍与缺乏。IBD病人还存在β胡萝卜素和维生素C的缺乏。④13%CD和10%UC病人存在钙缺乏,这是回肠病变或切除导致肠腔吸收面积不足,维生素D吸收减少,钙与不吸收的脂肪酸相结合以及限制饮食所致。钙缺乏导致的骨丢失、骨质疏松是IBD的常见营养并发症;如病人同时应用糖皮质激素,则骨缺乏与骨质疏松的发病率分别增加到51%~77%和17%~28%。⑤IBD治疗药物(柳氮磺胺吡啶、氨甲蝶呤等)的肠道竞争致20%~60%病人存在叶酸缺乏,加重贫血。叶酸也是同型半胱氨酸-甲硫氨酸代谢途径的必需共同因子,叶酸缺乏致高半胱氨酸血症,成为CD和UC病人血栓栓塞事件增加的原因之一。⑥慢性腹泻致低镁血症。⑦IBD病人存在的锌缺乏会影响伤口愈合,可能与慢性肠瘘相关。⑧在IBD炎症至早期癌变阶段,硒缺乏作用于前凋亡基因、p53、NF-κB及应激信号通路的表达等。201研究内容1:肠内和肠外营养肠内和肠外营养治疗有利于减少IBD营养不良病人围手术期并发症的发生,减少住院时间和医疗费用,还有助于维持机体功能、缓解病情、提高生活质量和延长生存期。IBD病人的营养不良问题,长期被忽视。近年来的临床研究表明,需要多学科整体管理模式进行IBD的预防、治疗和功能维持。2013年12月,欧洲临床营养杂志刊发IBD营养不良的相关论文,强调及时合理营养支持的重要性。作者的研究范围包括1999年至2012年的2025篇英文文献,其中6篇荟萃分析、170项临床试验、692篇综述,比较IBD不同途径营养治疗的作用。研究表明,肠内营养对于儿童CD是主要治疗;但对成年CD病人仅起支持作用,激素为首选治疗。尽管肠外营养可一定程度地减少IBD营养不良病人手术并发症的发生,但缺乏大样本随机研究的支持。IBD病人常见特殊微量营养素缺乏,其原因包括饮食限制、疾病活动期和手术。ω-3脂肪酸、益生元和益生菌可能有治疗作用,但该观点尚处于初步认识阶段。总之,研究认为肠内和肠外营养是多学科治疗IBD病人的重要基石。同期,中华医学会消化病分会IBD学组联合肠外肠内营养分会及国内胃肠外科部分专家诠释了当今国内IBD的治疗策略,讨论制定了IBD营养支持治疗的专家共识。黎介寿高度重视国内、外专家共识,在2013年南京多学科IBD论坛上指出,应重视IBD病人的营养状况,及时进行肠外和肠内营养治疗;尤其是肠内营养在CD病人治疗中有举足轻重的作用,既有支持作用,又是主要治疗手段。疾病缓解期营养支持IBD营养支持的目的是:①治疗和预防营养不良;②急性CD的术前营养支持;③疾病缓解期的营养支持。只要IBD病人有肠道功能,应首选肠内营养;肠道功能障碍时,以肠外营养来补充支持;肠功能恢复期,行肠内肠外营养支持的序贯治疗,直至膳食营养。一、合并肠道功能障碍病人的营养治疗专家共识提出IBD营养支持治疗的适应证为:①营养不良或有营养风险的病人,以及生长发育迟缓、营养摄入不足的儿童。②围手术期病人合并营养不良或有营养风险时,术前需要纠正营养不良。③合并肠道功能障碍病人的短期或长期营养支持。专家共识的适应证还包括用营养支持治疗来诱导IBD的治疗以及IBD维持缓解的治疗,该适应证有:①儿童和青少年CD病人治疗的诱导和维持缓解,首选肠内营养治疗。②药物治疗无效,药物治疗有禁忌或发生严重并发症者。二、病人总能量消耗采用间接能量测定仪测定IBD病人的REE。病人每日总能量的消耗根据其活动量,一般为REE的1.2~1.5倍。无能量测定仪时,缓解期IBD病人总能量消耗为105~126kJ(25~30kcal)/(kg·d);活动期的总能量消耗比缓解期高8%~10%,发热时,体温每升高1℃,REE增加10%~15%;合并感染时REE增加20%。儿童和青少年病人总能量推荐为正常儿童的110%~120%,以满足生长发育的需求。蛋白质供给量为1.0~1.5g/(kg·d)。三、参与血栓素代谢膳食对于IBD的各个阶段均十分重要。建议给予病人不溶性纤维减少的低渣膳食,尤其是CD伴有肠道狭窄或UC急性发作的病人。建议慢性期病人应用鱼油(ω-3脂肪酸),其可参与前列腺素、血栓素3系列以及白三烯5系列的代谢,对抗ω-6脂肪酸,具有拮抗炎症、降低炎症水平(降低活动期UC和CD炎症指标)的作用,可提高IBD临床缓解率。近期研究显示,ω-3脂肪酸和酵素(短链脂肪酸的主要来源)可使缓解期或静止期CD和UC病人受益。谷氨酰胺可改善活动期CD的肠道通透性和形态;益生菌诱导贮袋炎的缓解,联合应用益生元和益生菌可能对IBD有益。四、肠内营养的作用肠内营养的相关研究表明,其对营养不良病人起支持作用,且是控制CD疾病活动的主要治疗手段。采用肠内营养行营养支持的明确适应证:①重度营养不良;②中度营养不良,预计营养摄入不足>5d;③正常营养状况,预计营养摄入不足>10d;④中度或严重高代谢状况。肠内营养是营养替代治疗的首选,优于肠外营养,能降低并发症发生及医疗费用。肠内营养的禁忌证:大出血、肠穿孔、完全性肠梗阻以及中毒性巨结肠。肠内营养无法实施时,应及时应用肠外营养。近年的国内、外临床研究显示,肠内营养具有减轻肠黏膜炎症、促进病变黏膜愈合的作用,肠内营养3d即可使炎症指标趋于正常,其机制尚不完全清楚。可能的机制有:①短肽或氨基酸作为氮源的肠内营养制剂,可减少食物免疫原负荷(食物抗原从数百种减至1~2种);②低脂,特别是降低ω-6脂肪酸、增加ω-3脂肪酸比例,对肠道黏膜具有减少刺激、营养黏膜、促进愈合以及保护肠黏膜屏障的作用;③调节免疫功能及肠道菌群;④由于肠内营养多在空肠吸收,有利于肠道“休整”,特别是减轻肠道狭窄或肠瘘病人的梗阻症状和炎症反应,使大部分肠瘘得以愈合;⑤减少IBD复发和并发症发生,减少住院或手术次数,有利于控制疾病长期缓解。2001年,应用不同氮源肠内营养剂缓解CD病人的9项临床研究,其中170例病人采用要素型肠内营养剂,128例采用非要素型肠内营养剂。荟萃分析的结果未见统计学差异;而激素治疗的缓解作用优于肠内营养。欧洲的荟萃分析表明,肠内营养与激素治疗对于儿童CD的缓解率无统计学差异,可能前者更有利于儿童的生长发育。2006年欧洲肠外肠内营养学会的指南推荐肠内营养为儿童CD的一线治疗,由于激素的毒副作用,且影响生长发育,不建议使用;推荐肠内营养为成人CD不耐受激素的替代治疗。尽管存在争议,但一致的意见是,鉴于急性活动期CD激素治疗的缓解率优于或类似于肠内营养,联合使用激素及肠内营养应成为治疗营养不良急性活动期CD病人的金标准。笔者的临床实践显示,应用要素型肠内营养制剂更有利于肠瘘的愈合;不同氮源的肠内营养制剂均不会引起长期大量激素治疗所导致的生长发育延迟、感染、手术切口延迟愈合、骨质疏松甚至股骨头坏死等激素相关并发症。目前,国内、外指南对肠内营养制剂的选择无特殊推荐,不同肠内营养制剂(要素型、免疫营养型和特殊胃肠型等)及其与药物治疗联合应用的疗效尚待进一步研究。IBD营养支持治疗的专家共识推荐:围手术期肠内营养支持治疗≥10~14d;用于诱导活动期CD的缓解,推荐完全肠内营养支持治疗,其缓解率高于部分肠内营养,部分肠内营养的推荐量大于每日总能量需求的50%。推荐儿童和青少年的疗程为6~12周;成人为4~8周。关于管饲途径的肠内营养治疗,口服肠内营养>2520kJ/d(600kcal/d)时,建议管饲,此为最有效的肠内营养途径;包括鼻胃管、鼻空肠管或经皮内镜胃造口置管术。如IBD营养不良病人需行肠切除术,术中可行胃造口或空肠造口置管术,术后序贯肠外、肠内营养,以便早期肠内营养以及长期家庭肠内营养治疗。管饲肠内营养时应注意浓度、速度、温度、洁净度和体位角度等,以防止反流、误吸、呕吐、腹泻、腹痛等症状和并发症发生。近年临床研究表明,肠内营养可作为免疫调节剂维持治疗,有益于CD的长期缓解,其疗效与免疫抑制剂等同,且无任何不良反应。五、肠外营养的治疗如上所述,由于肠内营养疗效等于或优于肠外营养,且费用较低,因而目前肠外营养仅限于肠内营养应用不足、不能耐受或禁忌的少数IBD病人的营养支持。补充肠外营养仅用于完全肠内营养摄入量小于每日总能量需求的60%,持续>3d时。这种情况见于胃肠动力障碍、围手术期、高流量肠瘘(>400mL/d)和高位肠造瘘病人,以及肠内营养禁忌证(如肠梗阻、持续呕吐、严重肠道狭窄、短肠综合征、胃肠道穿孔、中毒性巨结肠、小肠切除的愈合期等)。建议补充电解质、微量元素和维生素,弥补摄入不足。肠内营养对于急性期严重UC病人具有一定作用,而肠外营养的缓解疗效有限,未推荐为一线治疗,但当肠内营养不足或不能应用时,需选择肠外营养。危重病人肠道功能衰竭常常影响肠内营养效果。肠外营养适用于血液动力学稳定,合并麻痹性肠梗阻、急性胃肠道出血的危重病人,以及肠内营养无法应用或部分应用的病人。回顾分析表明,肠外营养可明显降低CD合并小肠瘘病人的死亡率、促进瘘口的自然愈合和手术愈合。但肠外营养对CD活动期合并小肠瘘病人的作用有限,肠道休息并非CD缓解所必需,因此肠外营养作为IBD急性恶化期的主要治疗,未能改善病人预后。欧洲肠外肠内营养学会指南指出,CD、UC以及短肠综合征病人存在营养不良和特殊营养素缺乏。在IBD急性期和慢性期肠外营养的适应证方面,不建议肠外营养作为CD和UC的主要治疗。但当口服或肠内营养达不到治疗要求时,肠外营养的治疗是可行的。当肠道功能衰竭时,至少在急性期,应使用肠外营养。对于短肠综合征病人,水与电解质紊乱尤为突出,应注意补充水与电解质。尚缺乏足够证据支持IBD病人应用特殊营养素,也不建议对短肠综合征病人使用生长激