药剂学第五章 药物制剂的稳定性

第五章药物制剂的稳定性内容Outline第一节概述Introduction第二节药物稳定性的化学动力学基础Briefreiewsonchemicalkinetics第三节制剂中药物化学稳定性Pathwaysofpharmaceuticaldegradations第四节制剂中物理稳定性Factorsonstabilityandstabilizationmethods第五节稳定性实验方法Assessmentofpharmaceuticalstability第六节固体制剂稳定性Stabilityofsoliddosageforms教学目的掌握：影响因素试验，加速试验，长期试验，经典恒温法；影响药物制剂降解的因素、稳定方法；熟悉：药物制剂稳定性的意义，研究范围及化学动力学概念；固体制剂稳定性试验的特殊要求和特殊方法；固体制剂稳定性的特点；了解：固体剂型的化学降解动力学基础；药物化学降解途径。第一节概述Introduction稳定性：药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定。

克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液临床主要用于治疗敏感的革兰阳性菌引起的感染疾病扁桃体炎、鼻窦炎、急性支气管炎、肺炎等。该公司2006年6月至7月生产的该注射液未按批准的工艺参数灭菌。导致11人死亡，多数为儿童。药物制剂的稳定性研究的意义1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌；2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响；3.产品包装与储运：有效期的确定。第一节概述Introduction评价制剂稳定性的项目与标准化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；物理稳定性外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性疗效无变化；毒性稳定性毒性不增大.目前尚缺乏评价方法第二节药物稳定性的化学动力学基础化学动力学基础反应速度与反应级数反应速度常数反应级数当n＝0，dC/dt=k,零级反应；当n＝1，dC/dt=kC,一级反应；当n＝2，dC/dt=kC2,二级反应；……（一）零级反应凡反应速率与反应物浓度无关的反应。零级微分速率方程为：

积分式为：C0-C=k0t或C=C0-k0tk0量纲为[浓度].[时间]-1（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应，其微分速率方程为:

积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt

式中，k量纲为[时间]-1。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。（三）二级反应和伪一级反应

反应速率与两种反应物浓度CA、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。当CA＞＞CB时或CB保持恒定不变，则反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。例如：在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。

化学动力学基础尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。化学动力学相关公式级数微分式积分式示意图0dcdtC=-Kt+C01dcdtKt2.3032dcdt11CC0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+药物的稳定性有效期药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。半衰期药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。零级反应微积分得：半衰期有效期（伪）一级反应微积分得：半衰期有效期例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：①降解半衰期为多少？②第40天的含量为多少？③求此溶液的有效期。解：第三节制剂中药物的化学稳定性一、水解：水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。（一）酯类药物的水解大多数酯类药物需要H＋、OH-1或广义的酸碱或某种酶的催化下才能加速其反应使进行完全。一、制剂中药物化学降解途径盐酸普鲁卡因的水解可作为酯类药物的代表，水解后失效：酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能发生了水解。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以发生水解。（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类等。利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸在pH2-7范围内，pH对水解速度影响不大，其最稳定pH是6。pH<2或>8时水解作用加速,且在pH>8时还有脱氯的水解作用。青霉素和头孢类含不稳定

-内酰胺环，易裂环失效。

如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸，其水溶液最稳定的pH为5.8（在pH6.6时，t1/2为39天）,故宜制成注射用无菌粉末（粉针剂）-----注射用氨苄青霉素钠。在临用前，用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，乳酸钠注射液对氨苄青霉素钠的水解有着显著的催化作用，二者不能配合。（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷(在碱性溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快)。阿糖胞苷的最稳定pH为6.9，其水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，也需制成注射用粉针剂。延缓药物水解速度的方法

调节PH选用适当的溶剂制成难溶性盐或酯制成包合物和微囊加入表面活性剂改变药物的分子结构制成固体制剂控制温度二、氧化氧化是在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。易氧化药物：酚类、烯醇类、芳胺类、噻嗪类氧化的结果：失效、变色、沉淀或产生有毒物质。抗氧化的方法？？（一）酚类药物的氧化药物分子中具有酚羟基

左旋多巴（用于治疗震颤麻痹症）氧化后形成有色物质（最后产物为黑色素）。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。

（二）烯醇类药物的氧化维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。三、其他反应1.异构化

光学异构化——外消旋化、差向异构化几何异构化（维生素A）2.聚合：青霉素-过敏反应3.脱羧4.光降解第四节影响制剂稳定性的因素及稳定化方法影响因素处方因素环境影响pH值溶剂离子辅料温度光线空气湿度药物制剂的稳定性包装材料影响二、影响制剂稳定性的因素及稳定化方法（一）pH值许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。溶液剂受pH值的影响>半固体、固体制剂。一、处方因素k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]通过制作pH-速度图获得最稳定的pH：

1.配制一系列不同pH的溶液

2.在较高温度下加速试验，求出各k;

3.以lgk-pH作图，得pHm。

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0——参与反应的溶剂分子的催化速度常数；

kH+，kOH-——酸催化速度常数和碱催化速度常数。在pH很低时,[H+]>>[OH-],主要是酸催化lgk=

pH+lgkH+以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。设Kw为水的离子积,即Kw=[H+][OH-]，[OH-]=Kw/[H+]，故在pH较高时[H+]<<[OH-]得：

lgk=pH+lgkOH-+lgKw

以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。反应速度常数k与pH关系的曲线：pH-速度图。最低点所对应的pH值，即为最稳定pH，常以pHm表示。

pH-速度图有各种形状，典型的V型图不多见。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图呈V型（硫酸阿托品水溶液最稳定pHm为3.7）。某些药物水解的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸；盐酸普鲁卡因pH-速度图有一部分呈S型。pHm第二节影响稳定性的因素（二）广义酸碱催化的影响

特殊酸-碱催化（专属）、一般酸-碱催化（广义）广义的酸碱：如醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液(NaH2PO4)、枸橼酸盐、硼酸盐等。确定缓冲液的催化作用考察一系列不同浓度缓冲溶液（离子强度、pH恒定）中药物分解速度而判断。缓冲系统：低浓度；无催化作用。（三）溶剂的影响溶剂对稳定性的影响比较复杂。大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。对于易水解的药物，采用介电常数较低的非水溶剂（如乙醇、丙二醇等）而使其稳定。（三）溶剂的影响介电常数影响离子与离子的引力——影响降解；大多数降解反应属于离子的反应，故而影响显著ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷同号反应，

，k

，异号反应，

，k

（四）离子强度的影响相同电荷，

，k

,相反电荷，

，k

处方中性组分如氯化钠的浓度对药物降解的影响，属于离子强度的影响。离子对药物稳定性的影响与药物性质有关：如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液）若用生理盐水稀释，则：盐酸小檗碱＋Na＋→小檗碱↓＋NaCl此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。（五）表面活性剂的影响一般来说，加入表面活性剂后，由于形成胶束（胶团）可使药物的稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，但在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30

C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时仅为64分钟）。胶束（胶团），形成了一层“屏障”阻止了OH—进入胶束对其酯键的攻击。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响辅料对药物稳定性产生影响的机理主要有以下几种：

（1）

起表面催化作用。

（2）

改变了液层中的pH。

（3）

直接与药物产生相互作用。

处方中辅料与药物稳定性密切相关。润滑剂pH值产生水杨酸量mg/h硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸钙3.750.986硬脂酸镁4.141.314润滑剂对阿司匹林水解的影响（30℃）

一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。聚乙二醇能促进软膏中的氢化可的松的分解，有效期只有6个月。基质聚乙二醇也可使栓剂中的乙酰水杨酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。外界影响（七）温度VantHoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。

Arrhenius定量关系：

药物制剂在溶解、干燥、灭菌等生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程

大多数反应，温度对反应速率的影响比浓度更为显著，当温度升高时，绝大多数的化学反应速率增大。反应速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式：

式中,A——频率因子；E——活化能；R——气体常数。将上式取对数，则公式的形式变为：

或 药物稳定性预测药物稳定性预测的基本方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间后剩余药物浓度。（八）光线光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。如：奎诺酮类、吩噻嗪类、核黄素等。（九）空气主要指空气中的氧气，所引起的氧化作用。常用方法：1.加热可以除去溶液中的氧气；

一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0

C为10.19ml/L，25

C为5.75ml/L，50

C为3.85ml/L，100

C水中几乎就没有氧存在；2.采用通入惰性气体（N2或CO2）等置换其中的氧气；3.加入抗氧剂

强还原剂；阻化剂（链反应）；协同剂（增加抗氧）

油溶性：BHA,BHT

水溶性：弱酸性:焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠弱碱性：亚硫酸钠，硫代硫酸钠（十）金属离子药物制剂在制备过程中通过辅料、容器及加工工具不可避免带入一些金属离子，如铁、铜、铝等。这些金属离子对氧化、水解等降解反应有催化作用。如：0.002mol/L的Cu2+能使Vit.C氧化速度增加1万倍。

选用纯度较高的原辅料；操作过程中不要使用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%~0.05%。（十一）湿度与水分

湿度和水分对固体药物的影响非常重要,水是化学反应的媒介。水进入固体制剂后，在表面形成液膜，分解反应在此发生。如微量的水能加速乙酰水杨酸，青霉素G钠盐，氨苄青霉素的分解。降解反应的速度与环境的相对湿度成正比。临界相对湿度（CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。CRH越低，表现该药物越容易吸湿。包装材料对药物制剂的保护功能1.阻隔作用阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。2.缓冲作用防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。包装材料对药物制剂稳定性的影响直接接触药物的包装材料、容器要求作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如《药包材注册证书》。要求：1.无毒，不与药物发生作用；2.无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；3.组分不得脱落或迁移到药品中；4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物制剂或生产工艺①制成固体剂型②制成微囊或包合物③采用直接压片或包衣工艺（二）改变药物的结构成难溶性盐、制成复合物、制成前体药物第四节药物及制剂的物理稳定性一、药物的物理稳定性晶型转变：棕榈氯霉素无定形在室温条件下放置315h很快转变成B型，而B型在室温转变成A型需要24415h。晶型转变因素：外界环境：热、湿、水分、溶剂；工艺过程：喷雾干燥、加热灭菌、冷冻干燥等。二、药物制剂的物理稳定性溶液剂、糖浆剂；混悬剂；乳剂；片剂；栓剂等第五节药物制剂稳定性的测定方法《中国药典》2010年版“原料药物与药物制剂稳定性试验指导原则”目的：考察药物及制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。第五节药物制剂稳定性的测定方法一、影响因素试验又称“强化试验”，stresstesting在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求必须进行此项试验。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验：高温试验、高湿试验、强光试验（一）影响因素试验1.高温度试验样品：去包装温度：60C时间：10天检查：第5、10天检查

各项目+风化失重量若供试品有明显变化（如下降5%），则在40

C下同法进行试验。2.高湿度试验

样品：去包装温度：25C湿度：75%

5％

、90%

5％时间：10天检查：第5、10天检查

各项目+吸湿量恒湿条件:25℃NaCl饱和溶液（RH75％）,KNO3饱和溶液（RH92.5％）若吸湿增重>5%，则在RH75%

5%下，同法进行试验3.强光照射试验供试品：开口置光照仪器内照度：（4500

500）lx时间：10天，检查：第5、10天检查各项目＋外观贮藏：“避光”；包装：选择棕色、深色或不透光的材料。第五节药物制剂稳定性的测定方法泡罩包装第五节药物制剂稳定性的测定方法二、加速试验Acceleratedtesting是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料；第五节药物制剂稳定性的测定方法二、加速试验原料药物与药物制剂均需进行此项试验。供试品要求三批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置六个月。如实验结果符合规定，产品的有效期可暂订2年。优点：比长期稳定性试验缩短时间；缺点：仍较费时。第五节药物制剂稳定性的测定方法二、加速试验若在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置六个月，不合格者；可改为30±2℃，相对湿度