药理实验设计与临床毒理学方法课件

药理实验设计与临床毒理学方法11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。——希腊12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。——托马斯13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事情。——弗劳德14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克药理实验设计与临床毒理学方法药理实验设计与临床毒理学方法11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。——希腊12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。——托马斯13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事情。——弗劳德14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克药理实验设计与临床毒理学方法安徽医科大学临床药理研究所药理实验设计及统计分析小学生的德育工作在整个学校的教育阶段占据着十分重要的位置，学校作为幸福教学的主要阵地，能够在小学生的成长过程中引导小学生形成正确的思想认知，为未来的发展奠定良好的综合素养和品质。小学班主任在小学生德育工作中占据着主要的位置，肩负着小学生德育工作的强大使命。因此班主任要发挥自身的最大价值，在小学生的德育工作中贯穿幸福教育理念，提高小学生德育工作的有效性。一、小学生德育工作存在的问题当前我国正处于教育快速发展的阶段，社会情况发生了巨大的变化，对青少年思想行为以及价值取向产生了较大的影响，面对当前教育发展的新形势以及幸福教育理念的倡导下，小学生的德育工作仍旧存在较大的问题。教育功利化。当今社会科学技术飞速发展，竞争力和行业化在社会中占据着主导的地位，这些都对中国的教育产生了较大的影响，推动着教育功利化的形成。社会风潮中越来越倾向于通过升学率来实现教育的价值，将教育最大限度的功利化，却忽视了教育的本质――培养具有幸福感的人才。在升学教育中，越来越关注于学生的智力，忽视学生的德育。学校轻视德育工作现实情况严重的忽视学生在接受教育过程中的幸福感，因此也直接影响了德育工作的时效性。德育主体特点被忽视。小学德育的主体是小学生，小学生还处于人生发展的初期阶段，具有鲜明的性格特点和气质类型，但是在长时间的教育当中，学校和教师忽视小学生特点的丰富性、多样性，在德育工作中不注重发挥小学生的主体性和自觉性，只是一味地进行简单生硬地灌输，从而使小学生失去生机和活力，缺失幸福感。小学生性格特点多样，在德育工作过程中要发挥小学生的自主性，使小学生在幸福的环境中自觉养成良好的行为习惯。德育目标空而大。小学生在德育工作中缺少幸福感的重要原因就是德育的目标不切实际，对小学生德育无从下手，找不到确切的目标。长期以来小学生的德育工作只是一味地限制在虚无当中，让小学生压力感倍增，缺少真实的幸福感，导致德育工作者失去小学生德育工作的信心。德育渠道单一化。在德育工作过程中，学校没有形成家长、社会三方面的合力，缺少三者之间的沟通和协调，这样极大的影响德育工作的效果。家庭教育和社会现实中存在影响德育工作的一些消极因素，如果不能实现学校、家庭和社会三者之间的协调和合作，学校构建的德育工作系统很难长期维持。二、幸福教育背景下展开小学生德育工作的途径在德育工作过程中，班主任作为核心人物，其工作极具挑战，班主任要在德育工作中时刻保持热情和活力，既在德育工作中带给小学生幸福感，也要增强自身的幸福感。（一）把握学生心理，注重情感疏导小学生的心理变化与思想行为方式有着很大的关系，小学班主任在德育工作的过程中，要注重小学生情感的变化以及心理特点，针对性地对小学生的心理变化进行疏导。在实际的德育工作中除了要在课堂教学中贯穿德育，还要在课外进行积极的交流和沟通。在课堂中贯穿德育，可以采用提问的方式让学生更多的表现自己，实现师生之间的互动和交流。在课堂外可以多与小学生沟通和交流，采用谈心或者聊天的方式了解小学生心理的需求和变化特点，针对小学生情感的变化特点给予及时的疏通，帮助小学生解决心理上的问题和障碍，提高学生的幸福感。这种沟通方式与现代教育中的生本理念相符合，能够有效的提高小学生德育工作的效果。（二）发挥学生作用，培养优秀班干部班干部作为班主任德育工作的得力助手，在班级管理中起着积极的作用，也为学生发挥榜样的力量和带头作用。在班级中班干部可以帮助班主任组织活动，规范纪律等班级管理，因此班主任在德育工作中要充分发挥优秀班干部的带头作用，培养优秀班干部，让班干部和班主任一起引导小学生的思想行为和规范道德。小学班主任可以在选拔班干部时任用有能力，思想品德端正的学生，这样既可以帮助班主任进行班级的德育工作，又能够为班级人员起到良好的示范和带头作用，引导学生形成正确的思想观念和意识。德育过程中要发挥小学生的自主性，主动参与到德育工作当中，培养小学生的各项能力。（三）丰富教育手段，重视人文教育课堂作为小学生接受文化知识的重要平台，教学不能与德育工作相分离，要在课堂教学中贯穿德育，通过课堂中的教育培养小学生的思想品德，增强小学生人文情感和幸福感。课堂教学需要丰富教育手段，如采用多媒体方式，给小学生展示具有榜样示范作用的道德楷模，让小学生了解这些楷模的事迹，提升小学生的思想境界，培养小学生形成良好的思想道德。课堂教学中也要注重人文教育，培养小学生的人文情感，让小学生与课堂教学内容结合起来，实现自身道德的发展，从而提升小学生的整体素养。（四）榜样示范，增强道德人格魅力班主任肩负着小学生德育工作的重要任务，并在德育工作的全过程扮演着重要的角色。因此班主任高尚的道德品质、端正的思想作风和行为方式对小学生的思想道德起着十分重要的影响，这也是小学班主任必须具备的基本素质。由于小学生的性格特点以及各方面的差异，小学生在成长的过程中也会出现不同的情况，因此班主任要肩负起自身的责任，拥有一双慧眼，发现学生身上的缺点和优势，因势利导，培养小学生养成良好的思想道德品质。（五）推行家校合作，形成教育合力小学生的思想道德和行为方式不仅需要学校的规范和引导，更离不开家庭的影响。因此班主任在开展德育工作时要加强与小学生家庭之间的联系和沟通，协调家长参与到小学生的德育工作中，展开家庭与学校之间的合作模式，学校对小学生思想品德加以规范和引导，家庭要及时与小学生进行沟通，及时发现小学生在学习和生活当中遇到的问题，注意小学生思想行为和品德。班主任要定期召开家长会，与家长合作沟通，针对个别出现问题的小学生要及时与家长交流，共同规范和引导学生的行为和思想方式。同时学校还要给予学生关心和爱护，定期进行家访，了解学生的家庭情况，让小学生在校学习的过程中充分感到幸福，家校合作为小学生良好的行为方式和思想道德提供积极向上和温暖的环境。小学生班主任作为小学生德育工作的重要实施者，既要引导小学生在校学习到文化知识，更要规范和引导小学生的思想道德和行为方式，为小学生营造温馨、快乐的成长和学习环境。在班主任开展德育工作过程中要注重小学生的情感和内心的需要，协调家庭力量双管齐下，培养小学生的综合素养和良好的品行，提升小学生的幸福感，从而为小学生未来的发展奠定良好的基础。新课程标准强调要为学生的学习创设有效的问题情境，因为有效问题情境的创设，可以把知识的形成和运用的生动场面在学生的脑海里还原，使凝固不变的知识点转变为生动流畅的知识体系。为了提高创设问题情境的有效性，笔者认为应从以下三个方面切入。一、追求“三近”――彰显现实性有的教师片面理解了问题情境的创设，以为情境创设越有趣越好，结果创设的问题情境脱离学生的生活实际，远离学生的学习起点，偏离数学学习的主题，学生缺乏真实体验和感悟。笔者认为，数学问题情境的创设要贴近生活，接近起点，走近主题。教师应该着眼于学生的生活实际和心理特点，尝试用学生的眼光去寻找那些有趣的、现实的、具有挑战性的贴近学生生活背景的素材，创设出一个个使他们喜闻乐见并易于接受的数学问题情境。数学活动是建立在学生真实的学习起点上的，如果数学问题情境远离学生的学习起点，预期的效果就难以达到。教师首先要了解学生原有的基础，还要深入研究教材，寻找新旧知识的连接点，尽力接近学生的学习起点。在日常教学或有些公开课上，常能发现这样一种现象：教师出示问题情境后，问学生看到了什么，想到了什么，学生往往无所适从，不知老师所谓何意，回答时东拉西扯，天马行空。而教师为了体现所谓民主，不管学生如何回答都滥加肯定或不置可否。结果花了很大力气还没有联系到自己预设的数学问题上来。避免这种现象产生的关键是在创设问题情境时，教师要精心设计有价值的课堂提问，要有明确的指向性。比如，当教师提出“你发现了什么”这一问题后，如果学生没明白，就进行追问：“你能提出哪些数学问题？”使学生尽快走进数学学习主题，展开思考。二、追求人文――体现趣味性新课程标准明确指出：“数学教育要以知识的整合，发扬人文精神和科学精神为基点。”所以，我们在数学教学中要充分挖掘教材的人文因素，创设有效的人文情境，从而激发学生的学习兴趣，体现趣味性。如教学《百分数的意义》时，教师可将美国NBA篮球运动员的投篮总数、投中次数制成统计图后，提问：你能从中提出什么问题？或如果你是教练，会有什么想法和建议？这样可以调动学生的学习积极性。如教学《分数的认识》时，教师可适时向学生介绍我国古代数学家发明的算筹在当时处于世界领先水平，以此激发学生热爱科学、热爱祖国的情怀。又如，教学《圆的周长》，教师可设计这样的问题情境：“你是怎样测量出圆的周长的？”“我用滚动的方法测量。”“如果要测量圆形水池，你能滚动吗？”“用绳子绕圆一周，绳长就是圆周长。”这时老师用一根细绳系住一个小球，用力甩动小球。问道：“你能用绳量出这个圆的周长吗？”这样学生就能明确前两种测量圆周长的方法都是有局限性的。“能不能找到一种求圆周长的规律呢？圆周长的大小是由什么决定的？”教师再将两个球同时甩动，形成大小不同的两个圆。学生发现圆周长的大小与半径有关，圆周长的大小与直径有关。学生的探索不再是被动的，教师的提问激活了学生的思维，使学生觉得数学学习不是枯燥乏味的，而是趣味无穷的，数学课堂变成了学生求知的乐园。三、追求灵活――注重开放性1.思维灵活有价值的数学问题情境是在生动的情景中蕴涵着一些有思考价值的数学问题。如果教师呈现的问题情境让学生仅仅停留在情景的表面，感受不到数学问题的存在或者无法挖掘出相关的数学问题，那么这种问题情境在数学教学中是毫无意义的。因此，教师在创设情境时，应该把激活学生的思维放在首位。2.气氛活跃学生的思维被激活后，所创设的情境还要能充分调动学生的学习积极性，促使学生积极主动地参与到学习中来，应该创设一些生动活泼的、喜闻乐见的情境，把课堂气氛搞活，使学生在最短的时间里被吸引，投入到学习中来。3.情境开放情境开放是指利用开放性问题来创设问题情境。开放性问题是指条件多余、不足或答案不唯一的问题。它存在多种可能性，这就给学生提供了多角度思考问题的机会，培养学生的发散性思维。因此，教学中要注重创设开放性的问题情境，引导学生进行观察、操作、猜测，鼓励学生多角度提出问题、思考问题和解决问题。如教学《统计图》时，教师提出：元旦到了，班级准备开一次联欢会，要去买水果，现在做个调查了解大家喜欢什么水果，请同学们在准备的水果图中，选出你最喜欢的水果贴在黑板上。接着引导学生整理制作出统计图，获得信息之后，老师提出问题：喜欢哪种水果的同学最多或最少？多多少？各要买多少？为什么？根据信息该怎么买水果……在教师问题的引导下，学生从图中选择可用的信息，提出各种问题，并尝试用自己知道的方法解决，感受数学学习的意义和价值。因此在教学中，教师要多设计灵活、具有开放性和挑战性的问题情境，从中培养学生的问题意识，提供给学生一定的思维空间，培养学生的发散性思维。综上所述，教师在创设问题情境时，不仅要体现趣味性，还要体现现实性和开放性等数学特有的特征，根据教学的需要，围绕教学的重难点，创设具有数学味的问题情境，激发学生的思维，促进学生建构数学知识结构，从而真正发挥问题情境在数学教学中的作用。药理实验设计与临床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动物编号随机编号123456789101112131415随机数字8647101377621142129

除以3的余数

201112110221200初步分组cabbbcbbaccbcaa

表中b组为6只，a组为4只，需再调整，再抄写下一数字，将其数字除以6得余数为几即挑第几只放入第三组。

随机数字法分组正交设计方法（举例）

L4（23）正交设计表组别实验组合的安排实验次数及结果Ca2+K+Mg2+123合计11（高）1（高）1（高）2.92.82.98.621（高）2（低）2（低）2.02.12.16.232（低）1（高）2（低）3.23.33.29.742（低）2（低）1（高）3.02.93.191水平之和（Z1）14.818.317.62水平之和（Z2）18.715.215.9差值（z1-Z2）-3.93.11.7正交设计方法（举例）L4预试与筛选预试充分重视预试的重要性，目的在于检查各项准备工作是否完善，实验方法和步骤是否切实可行，测试指标是否可靠，初步了解实验结果与预期结果的距离，从而为正式实验提供补充、修正的意见和经验，提高实验的重复稳定性和灵敏度。但是，预试验的结果不能归入正式试验的最后结果一同分析。筛选筛选是在预试或既往经验的基础上，用少量动物对多数药物进行实验。包括保护实验和概率判别实验。预试与筛选预试药理实验设计中的样本问题（一）实验动物的基本例数小动物（小鼠、大鼠、鱼、蛙等）每组10~30例：计量资料每组不少于10例，计数资料每组不少于30例；中等动物（豚鼠、家兔）每组8~20例：计量资料每组不少于8例，计数资料每组不少于20例；大动物（犬、猫、猪、羊）每组6~20例：每组不少于6例，计数资料每组不少于20例；药理实验设计中的样本问题（一）实验动物的基本例数药理实验设计中的样本问题（二）临床药效比较的基本例数公认难以治愈的疾病（cancer、狂犬病等）：5~10例；危急严重的疾病（休克、心力衰竭、流行性脑脊膜炎等）：30~50例即可一般慢性疾病（哮喘、冠心病、流行性感冒等）：计数资料需100~500例

临床实验基本例数意见不一，不同疾病不同药物有时出入很大，出具结论应慎重。药理实验设计中的样本问题（二）临床药效比较的基本例数药理实验设计中的样本问题（三）按统计学方法测算样本数（1）配对试验样本数的确定

n=[(t0.05·sd)2]/d2其中：sd为前人试验或经验所得各组间差异的方差

d为要求达到所预期的差异显著时的均数差值

t0.05为一定的df下，α=0.05的T值首次估计将用n≥30，t=2代入（2）非配对试验动物样本数的确定

n=[(t0.052·（s1+s2)]/（x1-x2）2其中：s1、s2为试验或经验所得的两组的样本标准差

x1-x2为要求达到所预期的差异显著时的均数差值

t0.05为一定的df下，α=0.05的T值首次估计将用n≥30，t=2代入药理实验设计中的样本问题（三）按统计学方法测算样本数药理毒理学研究中的剂量问题最适剂量的探索进行药效对比时一般选用中效剂量，进行解毒或拮抗实验时剂量可略高一些，协同实验宜略低一些；探索最适剂量时，应由小量开始。一般而言，离体器官上按3倍或10倍递增，整体实验按2倍或3.16倍递增；已知高低剂量时，中剂量可选用其算术平均值药理毒理学研究中的剂量问题最适剂量的探索药理毒理学研究中的剂量问题安全剂量的探索由动物实验中该药与已知药物的效价比值推算；应用不同动物间的剂量换算公式计算等效剂量，一般取最大耐受量的1/3作为较安全的试用量；剂量递增方案应用“开始试用量（ds）”后，如未出现疗效，也未出现不良反应，可按下述方案递增：动物实验：按ds、2ds、3.3ds，2~4次可达到预期量，以后每次递增30~40%；人体实验：用预试量的1/5~1/10为开始试用量，按ds、2ds、3.3ds、5ds、7ds、9ds递增，4-6次可达预期量，以后每次递增25~30%。药理毒理学研究中的剂量问题安全剂量的探索同种动物间等效剂量的换算一般动物的用药剂量均以mg/kg表示，另一些实验用mg/m2表示更为合理，实验误差可以明显减小。体表面积近似计算方法：lgS=0.8762+0.698lgW

W为动物体重（克），S为体表面积（厘米2）

A=R×W2/3A为体表面积（m2），W是体重（kg），R是体型系数不同动物的体型系数（R）

同种动物间剂量折算方法：D1:D2=A1:A2=(W1:W2)2/3动物小鼠大鼠豚鼠兔猫犬猴人体型系数0.060.090.0990.0930.0820.1040.1110.1~0.11体型系数(新)0.08990.0860.0920.10140.10860.10770.1180.1057同种动物间等效剂量的换算一般动物的用药剂量均以mg/kg表示标准动物间的等效剂量折算

DA＝k×DB

DA为A种动物的剂量（mg/只），DB为B种动物的剂量（mg/只）

不同动物等效剂量（mg/只）的折算系数（k）B种动物小鼠20g大鼠200g豚鼠400g兔1.5kg猫2.0kg猴4.0kg犬12kg人70kgA种动物小鼠20g1.07.012.2527.829.764124388大鼠200g0.141.01.743.94.29.217.856豚鼠400g0.080.571.02.252.45.29.231.5兔1.5kg0.040.250.4411.082.44.514.2猫2.0kg0.030.230.410.9212.24.113.0猴4.0kg0.0160.110.190.420.4511.96.1犬12kg0.0080.060.100.220.230.521.03.1人70kg0.00250.0180.0310.070.0780.160.321标准动物间的等效剂量折算

不同动物间的剂量换算公式动物的种属不同、年龄不同其给药剂量不同。dB=dA×RB/RA×(WA/WB)1/3

dA、dB是A、B两种动物的每kg体重剂量（mg/kg）

RA、RB是动物体型系数。R与表面积（m2）/体重的1/3次方成正比。

不同种属的动物体型指数（R）动物种类小鼠大鼠豚鼠兔猫猴犬人体型系数（R）5990999382111104100不同动物间的剂量换算公式动物的种属不同、年龄不同其给药剂量不不同动物与人的等效剂量比值

剂量按mg/kg算，人体重以70kg计动物小鼠大鼠豚鼠兔猫猴犬剂量比值9.16.35.423.272.662.851.87不同动物与人的等效剂量比值剂量按mg/kg算，人体重以不同给药途径间的剂量换算不同给药途径之间的剂量换算与药物的绝对生物利用度有关。以口服量为100时，皮下注射量为30～50，肌肉注射量为20～30，静脉注射量为25。给药剂量可参照经验，但最好亲自实验。因为每种药物的生物利用度是不一样的。简表中所示只是一种多数情况下的估计，可能与实际会有较大出入。能够不改给药途径时，尽量不改。尤其是口服和静注之间有时按上述折算给药时，血药浓度相差太大，主要是口服影响因素多。有时实验操作熟悉程度影响很大，尤其是静注。

不同给药途径间的剂量换算估值简表给药途径静脉注射口服皮下注射肌肉注射腹腔注射生物利用度估计全部入血循环，无吸收25~30％40～50％80％左右80～85％与静注的剂量比1倍3.3~3.4倍2~2.5倍1.25倍1.18~1.25倍与口服的剂量比0.25~0.3310.5~0.60.32~0.40.3~0.35不同给药途径间的剂量换算不同给药途径之间的剂量换算与药物的绝临床前毒理学实验方法

药物毒理学的研究目的：①认识并发现药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；②确定药物毒作用的靶器官；③确定毒作用的剂量范围；④了解药物的毒作用是否具有可逆性；⑤研究药物中毒后的解毒及其解救措施；⑥阐明药物的毒作用机制，为申报新药提供毒理学资料。临床前毒理学实验方法药物毒理学的研究目的：临床前药物毒理学研究的内容一般毒理学实验：包括急性毒性试验、长期毒性试验、毒代动力学试验和生物技术产品的安全性评价试验研究。特殊毒性实验：包括遗传试验、生殖毒性试验和致癌性实验等。其它毒性实验：包括局部毒性试验、安全药理学试验、药物依赖性试验和免疫毒性试验研究等。临床前药物毒理学研究的内容一般毒理学实验：包括急性毒性试验、毒理学试验的基本要求GLP—goodlaboratorypractice受试物的化学特性与杂质充分了解受试物的理化特性，有利于正确选择给药途径、确定储存条件、进行实验设计，慎重选择合适的溶剂、助溶剂或赋形剂

水溶液——蒸馏水或生理盐水

混悬液——研钵中研细，逐步加入少量助悬剂反复研磨最后形成一定比例，搅拌均匀，多用0.5%CMC-Na

油剂——植物油或有关矿物油

稀盐酸溶液——1-10%稀盐酸

有机溶剂——先用有机溶剂溶解，再用水稀释，如稀释后溶解度降低，可加少量助溶剂如吐温、司本（span）等

乳剂——油脂类或树脂类物质，借乳化剂的作用或机械研磨、搅拌成乳化水制剂实验动物及实验条件观察指标：饮食、饮水情况、体重、异常反应（包括死亡）、生理生化指标、脏器解剖、病理改变等结果的分析和评价毒理学试验的基本要求GLP—goodlaboratory急性毒性试验经口给药的急性毒性试验（1）多采用大鼠、小鼠（2）LD50（3）MTD（4）限度实验（limittests)小鼠急性毒性实验口服剂量大于5g/kg，注射剂量大于2g/kg，未产生明显毒性，可考虑只做一个高于临床拟用剂量50倍（犬用30倍）的剂量组。急性皮肤毒性试验（1）多采用大鼠、兔、豚鼠等（2）要求使用制剂（3）应保证受试物与皮肤局部的良好接触急性吸入性毒性试验（1）多采用成年大鼠（2）暴露浓度的设计应足以反应量效关系，至少3组（3）暴露时间应在受试空间浓度达到平衡后至少4h（4）若一次暴露浓度为5mg/L（实际吸入的浓度）达到4h，或受试物的最高浓度未致使动物死亡，则无需设置3个浓度。急性毒性试验经口给药的急性毒性试验一般采用两种给药途径给药，其中一种必须是临床给药途径。

给药剂量和分组：预试验测出死亡率接近0%和100%的剂量范围，在此范围内一般设4~6个剂量组，相邻组间剂量比通常取1:0.7~1:0.85，尽可能使一半组数的动物死亡率大于50%，另一半小于50%。

结果处理

改进寇氏法：m=Xm-I(∑p-0.5)Sm=I[(∑p-∑p2)/n-1]1/2

m的95%可信限=m±1.96Sm

m为LD50的对数值，Xm为最高剂量的对数，I为相邻两剂量组对数剂量之差，p为各组动物死亡率，∑p为各组死亡率的总和，Sm为标准误，n为每组动物数

Bliss软件法:LD50的测定试验的剂量设置一般采用两种给药途径给药，其中一种必须是临床给最大耐受量（MTD）试验的剂量设置药物以最大允许浓度和动物能耐受的最大容积一次或24小时内多次给药，观察7～14d，如动物不出现死亡，则认为该药对某种动物某种给药途径的MTD为某一数值，如有个别动物死亡，则认为该药的MTD大于某一数值(剂量一般不超过5g/kg体重)。一般说来最大给药浓度和容积与药物的理化性质、给药途径、动物品种及饥饿状态有关。静脉给药时，除考虑药物溶解度、给药容积等因素外，还应注意药物的PH值及渗透压的影响，并注意控制注射速度。

急性毒性实验常用动物最大给药容积受试动物单位igipivimSc小鼠ml/10g0.50.50.30.10.2大鼠ml/100g2.01.51.00.20.5犬ml/kg201.55.00.51.0最大耐受量（MTD）试验的剂量设置药物以最大允许浓度和动物能全身主动过敏试验（ASA）及剂量设置首选豚鼠，进行何种过敏性研究应根据药物自身特点（如化学结构等）、其他药理毒理的实验结果，特别是长期毒性试验的结果、临床适应症及给药方式等确定。设立阴性、阳性对照组和受试物不同剂量组。阴性对照组应给予同体积的溶媒，阳性对照组给予1-5mg/只牛血清白蛋白或卵白蛋白或已知致敏阳性物质，受试物低剂量组给予临床最大剂量（/kg或m2），受试物高剂量组给予低剂量的数倍量。每组动物数至少6只。剂量设计应合理，建议选择多个剂量以①进行剂量与过敏反应的量效关系研究，争取找出无过敏反应的剂量；②避免因剂量过低而导致假阴性结果的出现；③帮助判断阳性结果是否因强刺激反应引起。应设立阳性和阴性对照组。全身主动过敏试验（ASA）及剂量设置首选豚鼠，进行何种过敏性皮肤刺激性试验及剂量设置首选家兔，每组动物数4~8只，一般雌、雄各半，采用同体左右侧自身对比法，取受试物0.5ml直接涂布贴敷时间至少4小时，贴敷结束后，除去受试物并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。多次给药皮肤刺激性试验应连续在同一部位给药，每次给药时间相同，贴敷期限一般不超过4周。观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。在给药面积不变的情况下，不应通过增加厚度来满足增加给药量的目的。皮肤刺激性试验及剂量设置首选家兔，每组动物数4~8只，一般注射给药部位刺激性试验及剂量设置首选家兔，每组动物数不少于3只。应设生理盐水对照，可采用同体左右侧自身对比法。用药部位根据药物的给药途径确定，可选用耳缘静脉，耳中心动脉（其它动物可选用前、后肢静脉及股动脉等），股和背部肌肉，侧胸壁皮下组织，静脉旁组织等。剂量设计主要应该考虑受试物浓度和总剂量。一般采用与临床制剂相同浓度，设一个剂量组，可以通过改变给药频率进行剂量的调整，必要时应该进行不同浓度的刺激性试验。注射给药部位刺激性试验及剂量设置首选家兔，每组动物数不少于3眼刺激性试验及剂量设置首选，每组动物数不少于3只。应设置生理盐水对照组，可采用同体左右侧自身对比法。每只眼睛滴入0.05-0.1ml或涂敷0.1g受试物，然后轻合眼睑约10秒。一般不需冲洗眼睛。给药期限应根据受试物拟用于临床的情况来决定，多次给药时每天给受试物的次数应与临床用药频率相同，连续给受试物2-4周，一般不超过4周。眼刺激性试验及剂量设置首选溶血性试验及剂量设置除另有规定外，临床用于非血管内途径给药的注射剂，以各药品使用说明书规定的临床使用浓度，用0.9%氯化钠溶液1:3稀释后作为供试品溶液；用于血管内给药的注射剂以使用说明书规定的临床使用浓度作为供试品溶液。试管编号12345672％红细胞悬液(ml)2.52.52.52.52.52.52.5生理盐水(ml)2.02.12.22.32.42.5蒸馏水（ml）2.5受试物（ml）0.50.40.30.20.1溶血性试验及剂量设置除另有规定外，临床用于非血管内途径给药的非临床药代动力学试验及剂量设置首选动物尽可能与药效学和毒理学研究一致，尽量在清醒状态下试验。创新性的药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。主要考察在所试剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性，以利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。非临床药代动力学试验及剂量设置首选动物尽可能与药效学和毒理学一般药理学试验及剂量设置研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。原则上须执行GLP。体内安全药理学试验的剂量应包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围。如果安全药理学研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量应设定为相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等强度不良反应的剂量。在实际工作中，在毒性剂量范围内产生的毒性作用可能会影响和混淆对安全药理学不良反应的观察，限制了剂量水平的升高。一般药理学试验及剂量设置研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的长期毒性试验长期毒性试验的目的是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量－反应关系和时间－反应关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。长期毒性试验的最终目的是为临床试验和临床用药服务。长期毒性试验长期毒性试验的目的是通过重复给长期毒性试验的基本要求实验动物一般要求使用2种动物，即啮齿类和非啮齿类动物实验条件创新药物的长期毒性实验应在GLP实验室进行给药途径和方法应与推荐的临床给药途径相同实验期限为拟临床给药周期的4倍观察指标一般观察血液、尿液检查脏器指数、器官或组织病理学检查心电图检查长期毒性试验的基本要求实验动物长期毒性试验剂量设置低剂量组：高于整体动物最佳有效剂量或预计每天人用量，此剂量不应出现毒性反应；中剂量组：应使动物产生轻微的或中等程度的毒性反应；高剂量组：应使动物产生明显的或严重的毒性反应，或个别动物死亡，但死亡数不超过20％；空白对照组：给予溶媒或赋形剂，若溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组；正常对照组：口服等容量饮水，注射给药则给予等容量生理盐水。限度实验：若小鼠急性毒性的口服给药剂量大于5g/kg，注射给药剂量大于2g/kg，可考虑只作一个高于临床剂量50倍（犬用30倍）的剂量组。长期毒性试验剂量设置低剂量组：高于整体动物最佳有效剂量或预计生殖毒性试验剂量设置三段生殖试验：一般生殖毒性试验（Ⅰ）、致畸敏感期毒性试验（Ⅱ）和围产期毒性试验（Ⅲ）。

剂量设计

高剂量组：有母体毒性反应，一般为LD50的1/2~1/3，人临床拟用剂量的80~100倍，或为最大给药量；

低剂量组：无母体和胚胎毒性反应剂量，一般为LD50的1/30~1/50，人临床拟用剂量的3~5倍；

中剂量组：一般为高低