两种浓度对比剂对脑转移瘤容积转移常数的影响

两种浓度对比剂对脑转移瘤容积转移常数的影响

新血管在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着重要作用。近年来开发的动态mri增强（cdi-mri）可以定量监测新生儿毛细管的渗透性和其他微环境，并获得体积转移常数（k抑郁）和细胞外血管间隙（v）等定量指标。肿瘤k抑郁的研究已成为临床研究的热点。目前市面上对比剂种类繁多,不同对比剂由于分子结构、浓度、黏稠度、弛豫率存在差异,可能对Ktrans产生影响,本研究采用个体内自身对照试验比较不同浓度对比剂(钆布醇与钆喷酸葡胺)对脑转移瘤Ktrans的影响,探讨Ktrans的可能影响因素,为DCE-MRI定量研究提供理论基础。1数据和方法1.1病例选择及排除标准招募2012年3月至2013年2月于北京大学第一医院医学影像科行颅脑MRI增强检查的脑转移瘤患者10例(男6例,女4例,年龄31~82岁,平均61岁),其中肺癌5例,乳腺癌4例,外周恶性神经鞘瘤1例。该研究由北京大学第一医院伦理委员会批准,所有患者在检查前均签署知情同意书。入组标准:(1)近1年内发现原发肿瘤且有颅脑症状而临床怀疑脑转移的患者;(2)未接受手术或放化疗;(3)无磁共振增强检查禁忌症;(4)同意接受2次DCE-MRI检查,并签署知情同意书。排除标准:(1)对钆对比剂的任何成分过敏,或有过敏史、支气管哮喘史的受试者;(2)已经或疑有怀孕或哺乳的受试者;(3)装有心脏起搏器、动脉瘤夹或体内有金属或磁性植入史的受试者;(4)无法配合的受试者,幽闭恐惧症的受试者;(5)eGFR<60ml/min/1.73m2的受试者。1.2扫描序列及参数采用个体内随机对照试验,所有患者均接受2次头颅DCE-MRI检查,分别注射2种不同对比剂。采用交叉设计,第一次注射钆布醇,第二次注射钆喷酸葡胺,或者第一次注射钆喷酸葡胺,第二次注射钆布醇,注药先后顺序随机,两者之间洗脱期24小时。对比剂剂量统一为0.1mmol/kg体重(钆布醇0.1ml/kg;钆喷酸葡胺0.2ml/kg),使用20G穿刺针经手背静脉注射,注药流率3.0ml/s,同等流率跟注生理盐水20ml。两次扫描序列及参数完全一致。检查设备为GESignaHDx3.0T磁共振扫描仪,8通道头部相控阵线圈,平扫序列包括头颅轴位平扫T2FLAIR、DWI和T1WI序列。T2FLAIR序列参数为:TR8300ms,TE120ms,TI2000ms,回波链长(ETL)36,矩阵320×256,激励次数(NEX)2,层厚5mm,间距1mm,视野(FOV)24cm。DWI序列参数为:扩散敏感系数(b值)=1000s/m2,取层面选择、频率编码、相位编码3个方向;TR4000ms,TE1.5ms,矩阵128×128,NEX2,层厚5mm,间距1mm,FOV24cm。T1WI序列参数为:TR1800ms,TE24ms,TI750ms,ETL8,矩阵320×256,NEX2,层厚5mm,间距1mm,FOV24cm。动态增强扫描,采用肝脏容积加速采集(LAVA)序列,扫描参数:TR2.8ms,TE1.1ms,矩阵128×128,FOV24cm,翻转角12°,层厚5mm,间距1mm,共16层,连续采集40个时相,扫描时间2min30s,时间分辨率3.5s。注射对比剂前扫描3个时相作为蒙片,翻转角分别为2°、10°、35°。1.3积极使用krans及ve现实采用北京大学前沿交叉学科研究院开发的Ktrans计算软件(运行环境MATLABR2009a),对直径>5mm的病灶进行测量。产生Ktrans及Ve伪彩图,然后结合伪彩图及常规增强后T1WI图像制定感兴趣区(ROI)。有1名放射科医师采用盲法(不知道对比剂种类)对所有图像进行测量,ROI置于病灶实性部分,尽量包含所有实性强化部分,并避开坏死组织及血管。使用SPSS13.0进行统计学处理,对2种不同对比剂所测Ktrans值及Ve值分别采用方差分析,进一步做Pearson相关性分析,P<0.05认为有统计学差异。2结果3讨论3.1注射对比剂的de-mri检测恶性肿瘤血供丰富,脉管系统复杂、具有异质性,肿瘤在生长过程中受到多种血管生成因子的调节。动物实验表明新生毛细血管及血管通透性增加对肿瘤细胞的存活及增殖至关重要。DCE-MRI通过注射对比剂前、中、后进行连续不间断的T1WI扫描,通过复杂的图像后处理可以得到一系列血流动力学信息,并能够对血管通透性等微环境进行定量监测,得到Ktrans、Ve等定量指标。影响Ktrans的因素很多,包括扫描机器、序列种类和参数、对比剂剂量、注药速度、人体血循环状态,后处理模型的选择等等,本研究采用前瞻性、随机、个体内自身对照设计,扫描设备、参数、注药剂量及速度完全相同,排除了以上这些混杂因素的影响,旨在比较不同对比剂对Ktrans和Ve测量的影响。3.2肾源性纤维化的临床应用钆布醇(Gd-DO3A-butriol,Gadovist,拜耳先灵医药,德国)是亲水性、中性、大环类对比剂,属于细胞外间隙非特异性对比剂,其分子式为:C18H31GdN4O9,分子量为604.72,浓度为1.0M,是其他常用含钆对比剂(如钆喷酸葡胺,0.5M)的2倍。另外,钆布醇的T1弛豫率为(5.2±0.3)lmmol-1s-1(血浆,1.5Tand37℃),较其他同类对比剂高出14%~27%(图5、6,表1)。国外对该对比剂的药理机制、安全性评估及有效性做了大量的研究,欧洲药品管理局(EMEA-CHMP)及美国放射学会(ACR)把可能引起肾源性纤维化(NSF)的对比剂分为3类,其中钆布醇为低风险对比剂[4~6]。由于钆布醇浓度高,在临床应用中注射体积可以减半,与0.5M的同类对比剂比较,钆布醇团注峰更加紧密,即在短时间内能够达到浓度峰值,文献报道钆布醇在MR血管成像及灌注成像方面具有显著的优势[7~12]。由于钆布醇浓度高,是常规钆喷酸葡胺的2倍,体积只需要常规对比剂的一半,静脉注射后,能够形成更加致密的团注峰,增加首过时钆的浓度,动物模型研究发现,与0.5M钆喷酸葡胺比较,1.0M钆布醇在首过期颈动脉钆的浓度提高了30%。Tombach等对43名健康志愿者脑组织进行灌注成像,采用个体内自身对照试验,分别注射等摩尔剂量钆布醇及钆喷酸葡胺,注药顺序随机,结果显示钆布醇峰值更窄,脑灰白质对比及CNR均有所提高,横向弛豫率最大变化值(ΔR2max)增加。由于血脑屏障的存在,对比剂不能通过血脑屏障,只是存在于血管内,以上研究验证了钆布醇在首过灌注时对比剂团较致密、浓度高的特性。3.3ktans值的测量不同分子量的对比剂也会对Ktrans值产生影响,Ktrans反映的是对比剂从血浆向血管外细胞外间隙(EES)转运的速率,在血流量充足的情况下,主要依靠微血管的通透性及微血管表面积。低分子量的对比剂较容易通过血管内皮细胞,Ktrans值会增加,相反,高分子量对比剂渗透较慢,Ktrans值会降低。deLussanet对化学成分及结构相同,但是分子量不同的钆对比剂(0.7kDa、3.9kDa、12kDa、51kDa)进行研究,随着分子量的增加,Ktrans值逐步降低,Ktrans值与分子量成负相关(r=-0.8)。因此,研究者认为大分子对比剂能够更加准确地反映微血管通透性,而小分子对比剂测量不准确的原因是受到血管通透性及血流灌注的双重影响。钆布醇由于高浓度、高弛豫率的特性,理论上Ktrans值会增加;另外与钆喷酸葡胺比较,钆布醇分子量较低(表1),理论上Ktrans值会进一步增加。但是本研究所得钆布醇与钆喷酸葡胺所得Ktrans值没有统计学差异,与试验预期并不一致,笔者认为可能有如下原因:(1)钆布醇黏滞度高,有可能导致微转运速率受限,关于黏滞度对Ktrans影响的机制目前还未见相关报道;(2)本研究样本量较小,有假阴性可能。总之,从本组脑转移瘤病例来看,钆布醇及钆喷酸葡胺所测Ktrans值及Ve值没有统计学差异,两者之间的结果具有可比性。Ktrans的影响因素较复杂,不同对比剂对Ktrans值影响有待于进一步研究。2例患者因病灶较小(直径<5mm)无法测量Ktrans值而排除,对8例患者共21个直径>5mm的病灶进行分析,钆布醇及钆喷酸葡胺所测Ktrans值分别为(0.32±0.19)min-1,(0.35±0.19)