(完整版)第18章-第四节：微囊与微球

第三篇

药物制剂的新技术与新剂型第十八章

微粒分散系的制备技术哈医大药剂教研室纪宏宇第四节微囊与微球本章主要内容一、概述二、微囊与微球的载体材料三、微囊的制备方法（单、复凝聚法）四、微球的制备方法五、影响粒径的因素六、微囊（球）中药物的释放及体内转运七、微囊（球）质量控制指标与评价方法八、微囊（球）作为药物载体的应用一、概述（一）概念

1、微囊(microcapsule)：利用天然或合成的高分子材料作为囊材，制备囊膜，将固体或液体药物(囊芯物)包裹而成的药库型的球形微粒称为微囊

制备微囊的过程称为微囊化

(microencapsulation)

外观：粒状或圆球形，直径：1-250μm之间2、微球(microsphere)：药物溶解和(或)分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体。微米级：微囊、微球——微粒(microparticles)纳米级：纳米囊、纳米球——纳米粒(nanoparticles)微米和纳米之间：亚微粒(submicroparticles)（一）概念6（二）研究进展第一阶段：掩盖药物的不良气味提高药物的稳定性(5-1000μm)第二阶段：控制药物释放(1-250μm)第三阶段：靶向给药的纳米囊(1-1000nm)71.掩盖药物的不良气味及口味2.提高药物稳定性3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性4.使液体药物固化便于应用和贮存β-胡萝卜素薄荷脑阿司匹林尿激酶胰岛素红霉素氯化钾吲哚美辛

鱼肝油生物碱大蒜素油类脂溶性维生素※三、药物微囊化的特点

85.减少复方药物的配伍变化6.制备缓释或控释制剂7.使药物浓集于靶区8.包囊活细胞或生物活性物质

阿司匹林扑尔敏配伍吲哚美辛缓释微囊肺靶向汉防己甲素微囊破伤风类毒素微囊※三、药物微囊化的特点

药物：液体:溶液、乳状液或混悬液固体附加剂:稳定剂、稀释剂：提高微囊化质量阻滞剂、促进剂：控制释放速率增塑剂：改善囊膜可塑性二、微囊和微球的载体材料

囊心物的混合方式主药+附加剂主药微囊化+附加剂

A药+B药+…..+附加剂A药微囊化+B药微囊化+…+附加剂一、囊心物

混合注意：囊心物与囊材的比例要适当，囊心物过少，则生成无囊心物的空囊。二、囊材(coatingmaterial)

用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。

1、对囊材的一般要求：①性质稳定；②有适宜的释药速度；③无毒、无刺激；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定强度和可塑性，能完全包封囊芯物；⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等高分子材料天然半合成合成明胶、阿拉伯胶海藻酸钠壳聚糖蛋白类及其他羧甲基纤维素钠(CMC-Na)纤维醋法酯(CAP)乙基纤维素(EC)甲基纤维素(MC)羟丙甲纤维素(HPMC)非生物降解聚酰胺硅橡胶聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇可生物降解

聚酯类聚碳酸酯聚氨基酸聚乳酸(PLA)羟基乙酸(PGA)乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)不受pH影响一定pH下溶解二、微囊和微球的载体材料

最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。

1.明胶：

Mav=1.5-2.5万（因聚合度不同而异）酸法明胶（A型）的等电点：7-9碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0

加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。

（一）天然高分子材料胶原在酸或碱的条件下温和断裂的产物，是一种水溶性蛋白质，是天然多肽的聚合物。142.阿拉伯胶：

Mav=

24-58万制备用量为20～100g/L一般常与明胶、白蛋白等配合使用不溶于乙醇；溶液易霉变。生长于苏丹和塞内加尔区域的Acacia树的渗出物干燥而得。为糖及半纤维的复杂的聚集体，其主要成分为糖苷酸和阿拉伯酸的钙盐、镁盐、钾盐的混合物（一）天然高分子材料153.海藻酸盐（海藻酸钠）：

Mav约为24万溶于水，不溶于乙醇、乙醚等。甲壳素或聚赖氨酸的复合材料

可用CaCl2固化成微囊或微球褐藻的细胞膜组成成分，用稀碱提取而得（一）天然高分子材料4.壳聚糖：天然聚阳离子型多糖

生物降解性和成膜性优良

在体内可溶胀形成水凝胶

能被溶菌酶等酶解（一）天然高分子材料壳多糖在碱性条件下，脱乙酰基后制得的一种天然聚阳离子型多糖5.蛋白类及其他：

血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白等

性质：可降解、无明显抗原性

可加热交联固化或加化学交联剂固化

其他：羟乙淀粉、羧甲淀粉、右旋糖酐等。（一）天然高分子材料（二）半合成高分子材料1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)：

常与明胶配合作复合囊材（CMC-Na︰明胶=2︰1）2.甲基纤维素(MC)：

用量为10-30g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材3.乙基纤维素(EC)：

遇强酸易水解，不适宜强酸性药物（二）半合成高分子材料4.纤维醋法酯(CAP)：

pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右）或与明胶配合5.羟丙甲纤维素(HPMC)：

能溶于冷水成为粘性溶液不溶于热水，长期贮存稳定1.非生物降解囊材：①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)（三）合成高分子材料2.可生物降解囊材：

聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)和聚酯类（羟基酸或其内酯的聚合物）（聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）、乙交酯丙交酯共聚物（PLGA））特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。（三）合成高分子材料三、微囊的制备方法物理化学法微囊化的方法物理机械法化学法※单凝聚法※复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法

喷雾干燥法空气悬浮法喷雾凝结法多孔离心法超临界流体法界面缩聚法辐射交联法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相。步骤：囊心物分散→囊材的加入→囊材的沉积→囊材的固化23机械搅拌含有囊材的胶体溶液改变条件交联固化囊心物相分离囊材丰富相囊材缺乏相（一）物理化学法（相分离法）加入亲水性电解质等两种成膜材料间相互作用；加入成膜材料的非溶剂；改变温度等。※1.单凝聚法(simplecoacervation)只有一种聚合物产生相分离的现象。在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。凝聚剂：强亲水性电解质（Na2SO4水溶液等）

强亲水性非电解质（乙醇等）※（1）基本原理明胶分子水化膜的水分子与凝聚剂结合，分子间形成氢键，明胶溶解度降低，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。凝聚是可逆的，解除促进凝聚的条件（例如：加水稀释），可发生解凝聚，微囊消失。利用可逆性，多次进行凝聚与解凝聚,可得到满意的微囊形状。·包裹水不溶性固体颗粒或液体。※（2）工艺流程交联剂凝聚剂？（3）成囊条件凝聚系统的组成材料溶液的浓度和温度药物及凝聚相的性质凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力交联固化（3）成囊条件明胶10%硫酸钠10%水80%A区（透明区）C区（胶凝区）B区（单凝聚区）1）凝聚系统的组成

用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。2）材料溶液的浓度和温度增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝。同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝。（3）成囊条件明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布温度（℃）

4045505560

产率（%）7495637258粒径5.5um率（%）37.43365＜2um＜2um（3）成囊条件明胶单凝聚时的温度不同，微囊中药物的收率、粒径大小和分布均不同。3）药物及凝聚相的性质

单凝聚法在水性介质中成囊；成囊时系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水三相；

微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，强则易被微囊化。故要求药物：难溶于水，但不能过分疏水。·（3）成囊条件32凝聚相完全铺展在药物界面上的条件：θ=0°则γDL

=γDN

+γLNγDLDγDNγLN凝聚相与药物要有一定的亲和力90°＞θ＞0°，凝聚相也会在囊心物面上湿润、铺展（药物表面粗糙；升温，可降低

）体系平衡时的关系：γDL

=γDN

+γLNcosθ4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力

为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性,使凝聚囊易于分散呈小球。

增加流动性的方法：降低凝聚囊--水相间的界面张力(γLN)，使凝聚相形成小球状液滴。如：CAP单凝聚时的升温和加水；明胶单凝聚时加入醋酸。（3）成囊条件5）交联固化

常用固化剂：甲醛：胺醛缩合反

R-NH2+HCHO+NH2-R’

R-NH-CH2-NH-R’+H2O

最佳pH为8-9，交联不足微囊易粘连，过度则脆性过大。戊二醛：希夫反应(Schiffreaction)

R-NH2+OHC-(CH2)3-CHO+NH2-R’

RN=CH-(CH2)3-CH=NR’+2H2O

中性介质中使用（3）成囊条件（4）影响成囊的因素1）凝聚剂的种类和pH值①凝聚剂的种类常用的凝聚剂有各种醇类和电解质。a.非电解质作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚；b.电解质作凝聚剂：

阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为:

枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物

阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。

Na2SO4作凝聚剂，明胶溶液都易凝聚与pH无关。凝聚剂的种类明胶分子量（万）pH甲醇3-56-8乙醇36-10

4-56-8

68异丙醇3-54-12

68-12叔丁醇3-58-12

68-12三氧六环3-52-12

62，6-12硫酸钠3-62-12②成囊的pH

不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同明胶单凝聚条件(凝聚剂及pH值)

2）药物的性质

药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要足够·3）增塑剂的影响

加入增塑剂使微囊可塑性和分散性好且不粘连，常用增塑剂：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油（4）影响成囊的因素39

使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且药物凝聚成囊的方法。适合于难溶性药物的微囊化。※2.复凝聚法(complexcoacervation)40

将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带正电荷（pH4-4.5)，阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联成正负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛固化即得。（1）原理

明胶与阿拉伯胶、海藻酸钠、桃胶、果胶、杏胶

CMC-Na、CAP

白蛋白与阿拉伯胶、海藻酸盐海藻酸盐与聚赖氨酸、壳聚糖（2）复凝聚法的复合材料※（3）复凝聚法的工艺流程

调pH4-4.51)两种相关聚合物离子的电荷截然相反。2)控制包囊条件：如改变pH值、改变温度、稀释3)药物表面必须能被囊材凝聚相所润湿：使药物能混悬或乳化于该凝聚相中，随凝聚相分散而成囊。4)保持凝聚相一定的流动性：例如控制温度或加水稀释等，保证良好的囊形。（4）成囊的必要条件明胶-阿拉伯胶-水的三元相图两相分离区复凝聚区两胶溶液均相区5)两种相关聚合物具有最佳的混合比。··（4）成囊的必要条件45

将囊心物分散于囊材溶液中，加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。

药物：固态或液态，必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。3.溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)3.溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)

用乙基纤维素（EC）为囊材制备。将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂）使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较大，释药较慢。〔例〕地西泮微囊3.溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)48

4.改变温度法

通过改变体系的温度，引起有机溶剂的溶液体系中聚合物的相分离而制备成囊。

特点：不加凝聚剂，通过控制温度成囊。

（1）原理：

在某些聚合物溶剂体系中，由于温度的作用，可使聚合物的溶解度有很大的差别。该体系中，室温下基本不可溶的聚合物，在高温下溶解度变大。该聚合物的溶解度曲线的斜率非常陡峭。由此，可利用这些溶解度随温度变化显著的聚合物作为微囊的囊材。

如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。4.改变温度法（2）基本过程：用聚异丁烯（PIB）与EC、环已烷组成三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓缓冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。

稳定剂可减少微囊间的粘连，可用作稳定剂的还有：PIB、丁基橡胶、聚乙烯等。4.改变温度法5.液中干燥法（in-liquiddrying)

又称有机（乳化）溶剂挥发法。将囊材和囊心物以液滴的形式分散在液体介质（油或水）中，形成乳状液，再用加热、减压、溶剂萃取或冷冻等方法除去分散相挥发溶剂以制备微囊。

特点：本法不需调解pH值，不需较高的加热条件，不用特殊的反应剂，因此适用易失活或不稳定的药物（如酶、血红蛋白等）。(1)分类按分散介质水中干燥法油中干燥法按操作方法连续干燥法间歇干燥法复乳法O/W型、W/O型、O/O型（乙腈/液状石蜡）（丙酮/液状石蜡）乳状液W/O/W型、O/W/O型乳状液囊材不能溶解药物→微囊囊材能溶解药物→微球微囊5.液中干燥法（in-liquiddrying)

(2)基本过程：首先制备囊材溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。工艺过程：溶剂萃取过程（液-液之间）溶剂蒸发过程（液-气之间）5.液中干燥法（in-liquiddrying)

(3)工艺流程1）连续干燥法工艺流程5.液中干燥法（in-liquiddrying)

（3）工艺流程a.囊材的溶剂不能与水混溶：水作连续相+亲水性乳化剂(极性多元醇)→O/W型乳状液高沸点非极性液体(液体石蜡)作连续相→O/O型乳状液b.囊材溶剂能与水混溶:液体石蜡作连续相+油溶性乳化剂(司盘80、85)→W/O型乳状液水中干燥法油中干燥法所得微囊表面常含药物晶体→⑵间歇干燥法2）间歇干燥法的工艺流程将O/W型乳状液的连续干燥法中初步形成薄膜的微囊形成具较坚固囊膜的微囊

微囊换纯水迅速萃取继续干燥

控制干燥速率所得微囊表面常含药物微晶体3）复乳法的工艺流程例：阿拉伯胶和EC为囊材用复乳法制备微囊W/O/W型微囊示意图（二）物理机械法

将固态或液态药物在气相中进行微囊化。

1.喷雾干燥法（spraydrying）⑴工艺过程：先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物气流雾化，使囊材溶液的溶剂迅速蒸发，囊材凝固于囊心物周围而成微囊。

形状近圆形结构，直径为5-600µm。1.喷雾干燥法⑵优点：①比传统工艺速度快得多，一般在5～30s内完成。②一步即可完成干燥，传统干燥工艺中，要经过多步。③特别适用于工业化生产。④特别适合耐热性差的囊心物和易相互黏结的微囊。⑶缺点：①在微囊壁膜上易形成较大的孔洞。②设备成本高，只有大量生产时在经济上才合算。⑷防止微囊粘连的方法①加入抗粘剂：

聚乙二醇：降低微囊带电而减少粘连。

二氧化硅、滑石粉及硬脂酸镁等：以粉末状加在微囊成品中，以减少储存时的粘连。包裹小粒径囊心物时，加到囊材溶液中减少微囊粘连。②处方中使用水或水溶液：减少微囊带电而避免粘连。③采取连续喷雾的方法：减少微囊带电而避免粘连1.喷雾干燥法

将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷却液体介质或冷气流中凝固而形成微囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的物质。2.喷雾凝结法3.空气悬浮法

亦称为流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。

本法所得微囊的粒径一般在35-5000μm范围。4.多孔离心法

利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，固化后制备微囊的方法。

5.超临界流体法超临界流体是处于液态和气态之间的一种状态。介质常用CO2（Tc=31.3℃，Pc=7.38MPa）。在接近临界状态时温度、压力的微小变化，就可改变其密度，从而改变其溶解能力，用于多组分药物的分离、聚合物与单体的分离或残余有机溶剂的去除。

应用其溶解分散能力可制备微球。材料的有机溶剂溶解于CO2故被萃取，即形成微球。6.转碟法物料在高速旋转的碟片上完全均匀混合，并在高速剪切力的作用下，将产物甩至碟片边缘，收集产物。（温度范围：-20℃-170℃）（三）化学法

利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应生成高分子囊膜，从而将囊心物包裹成微囊。常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联或用射线辐照固化。

1.界面缩聚法

亦称界面聚合法。在分散相(水相)与连续相(有机相)的界面上发生单体的缩聚反应。

例如：水相：1,6-已二胺、碱；油相(氯仿或环己烷)：对苯二甲酰氯聚酰胺2.辐射交联法系用聚乙烯醇(或明胶)为囊材，以γ射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙烯醇(或明胶)的球形微囊，然后将微囊浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。此法工艺简单，成型容易，其粒径在50μm以下。由于囊材是水溶性的，交联后能被水溶胀，因此，凡是水溶的固体药物均可采用。但由于辐射条件所限，不易推广使用。

1.药物的粒径：固体药物粒径影响微囊粒径。微囊粒径约10µm时，药物粒径为1-2µm；微囊粒径约50µm时，药物粒径为6µm以下。2.囊材的用量：药物粒子愈小，所需囊材愈多。囊心物粒径相同时，囊材用量愈多粒径愈大。3.制备方法：喷雾干燥法制备的微囊粒径较大，相分离法制成微囊粒径较（可小2µm）。

五、影响微囊大小的因素五、影响微囊大小的因素4.温度：温度高，囊材相黏度低，微囊粒径小，反之则大，但温度过高会影响成囊。5.搅拌速率：速率快，微囊粒子就小，粒度分布窄过高，可能因碰撞合并而粒径变大；此外还因囊材和方法不同而异。·6.附加剂的浓度：浓度越高，微囊粒径越小7.材料相的黏度：粘度越大，微囊粒径越大·五、影响微囊大小的因素1.囊心物液体—圆球形和卵圆形，固体—不规则形或与其颗粒外形相似2.制备方法及工艺物理机械法：多囊心物或单囊心物界面缩聚法：单囊心物微囊溶剂-非溶剂法和复乳法—球形膜壳型微囊喷雾干燥法：不规则形状较多影响微囊形态的因素（一）微囊中药物释放的机理1.扩散：药物穿过囊壁扩散，是物理过程。2.囊膜或骨架的溶解：物理化学过程。3.囊膜或骨架的消化与降解：在酶作用下的生化过程。六、微囊中药物的释放及体内转运1.透过囊壁扩散而释放药物随着体液渗透进入微囊，微囊中的药物溶解形成溶液并透过囊壁扩散出来(囊壁不溶解)，扩散的快慢定着微囊中的药物的释放速率。某些吸附或粘附在囊壁外的药物首先会快速释放出来，此现象称为突释效应。（一）微囊中药物释放的机理2.随着囊壁的溶解而释放药物

随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来，囊壁溶解的快慢决定着药物的释放速率，属于一种物理化学过程。囊壁溶解的快慢主要取决于囊材的性质、体液的体积、pH值及温度等，不涉及酶的作用。（一）微囊中药物释放的机理3.随着囊壁的消化降解而释放药物

这是在酶的作用下囊壁发生消化降解的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解而使药物释放出来，因此，囊壁消化降解的快慢决定着药物的释放速率。（一）微囊中药物释放的机理溶蚀扩散溶蚀扩散降解和溶解微球的释药机制有扩散、材料溶解和材料的降解三种下溶扩蚀散囊材的降解有两种本体降解表面降解上FigMicrospheresdegradation溶蚀扩散溶蚀扩散溶蚀扩散溶蚀扩散（三）影响微囊中的药物释放速率的因素1.微囊的粒径在囊材种类和囊壁厚度相同的条件下，微囊粒径愈小，则表面积愈大，释药速率也愈快。2.囊壁的厚度在囊材种类和微囊粒径相同的条件下，囊壁愈厚释药愈慢。也可以说，囊壁与囊心物的重量比愈大，释药愈慢。3.囊壁的物理化学性质

孔隙率大，释药快。常用囊材形成囊壁后的释药速率顺序：明胶＞乙基纤维素＞苯乙烯-马来酐共聚物＞聚酰胺4.药物的性质

溶解度大的药物释放较快；药物在囊壁与水之间的分配系数大小亦影响释放（三）影响微囊中的药物释放速率的因素5.附加剂的影响加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇和巴西榈蜡等作附加剂，能够延缓药物的释放速率。6.工艺条件与剂型7.pH值的影响8.离子强度的影响采用不同的工艺条件，在不同pH值条件下，以及在不同离子强度的溶出介质中，微囊中药物的释放速率均可能不同。（三）影响微囊中的药物释放速率的因素（一）形态、粒径及其分布

1、