癫痫证候研究的现状与思考

癫痫证候研究的现状与思考

辨证论治是中医学体系的特点和临床医学的精髓。症状是中医了解疾病的主要方式，也是中医诊断疾病的基础和基础。因此证候的研究是中医理论和临床研究的核心与关键,是中医科研中的重点和难点问题,其核心是证候的客观化和标准化。近年来,有关证候的阐述和研究不胜枚举,然而真正能够将证候解释清楚、得到公认和推广的定论尚未形成。中医辨证仍然存在着一定的模糊性,临床上证候分型不规范、证候资料缺乏特异性、主观性强,缺乏指导性、可行性和操作性。因而证候的规范化和证候诊断的量化是中医证候的研究工作必须解决的问题。癫痫是神经系统的常见的疾病之一,在儿童和成年神经科,癫痫已分别列为第一和第二大疾病。目前在世界范围内约有5000万癫痫患者,我国约有900万患者。尽管中医药辨证论治癫痫有着悠久的历史和丰富的经验,在临床实践中发现中医药对癫痫有确切、稳定的疗效。然而中医药治疗癫痫仍未被现代主流医学所认可,抗癫痫西药以其能迅速控制癫痫发作、服用方便而始终在癫痫的治疗中占据着不可替代的主导地位。随着现代医学对癫痫病因、病理、诊断和治疗的不断深入研究,制定一个新的、与时俱进的中医癫痫病证诊治标准成为必要,而证候研究是中医癫痫诊治标准化的核心与难点问题。但是目前关于癫痫方面的中医证候研究报道尚未见到,此方面的研究仍然几近空白。因此进行规范化的癫痫中医证候研究,建立被认可、能推广、立得住的癫痫证候诊治标准,构建新的统一辨证方法,揭示癫痫证候的生物学基础,是提高中医药治疗癫痫的关键。本文拟就回顾与分析目前证候研究已经取得的成果、研究方法、技术手段,试图探析癫痫中医证候规范化研究的思路和方法,以期起到抛砖引玉的作用。1中医证候学术研究的必要性辨证论治是中医理论的核心,是中医学独特的认识与诊断治疗疾病的途径和方法。证候是疾病发生和演变过程中某阶段本质的反映,用来分析表述机体功能状态特别是患病时的功能状态特有的概念体系,是具有内实外虚、动态时空、多维界面特征的非线性复杂系统。“内实外虚”是证候最重要的特征。所谓“实”,是指最能反映该病机的权重最大的关键内容,是群体在某一特定病变过程中所具有的共性规律,是干预的依据。“虚”则指具体某一患者所表现出的一系列个性化症状信息,对干预原则和方法具有一定的影响作用。动态时空是指证候的发展变化而言,其特征具体体现于证候系统的“内实”和“外虚”的内容具有在“时”和“空”两个方面的变动、演化、迁移和发展的规律。多维界面是对证候的构成及相互关系而言,指证候具有一定的时空结构,且这种结构随着所处的时空环境的变迁可以呈现给临床医生不同的表现形式及干预状态。证候的上述三个特征尤以“内实外虚”最为根本,相互依赖、不可分割,贯穿于证候始终。然而正是证候这种高维高阶特性为证候的规范化、证候实质研究、证候诊断标准的建立等带来了困难。实践证明,辨证论治理论虽有其适应的广泛性和应用的灵活性,但作为医学研究客体的人,不可否认的是它既是由各种器官组织构成的有机实体,又是具有各种复杂心理活动的社会成员,是一个开放的复杂的巨系统,生命活动既有其物质基础,又有其非线性特征。目前中医证候研究在四诊信息的客观化和定量化研究、证候分布规律、证候影响因素、证候诊断标准、证候演变规律、证候客观化、证实质研究、常见证候的动物模型研究等方面已经开展了大量工作,并引入数学方法来研究证候,确实摸索了一些方法。尤其是中风病的证候诊断、分型、演变规律等方面的研究更是广泛、深入。证候研究主要涉及上述几个方面,而每一方面的研究又依赖于其他方面的研究成果。这样密切的互相依赖关系,使得证候研究难以找到恰当的突破点。但是,从另一个角度来讲,从任何一个角度开始研究都有突破的可能。与中风病等其他疾病领域的证候研究比较而言,尽管中医药治疗癫痫有着极为悠久的历史和丰富的经验,已显示中医药治疗癫痫有较好改善症状、控制发作的特色和疗效优势,但是目前癫痫的中医证候研究是相对薄弱与落后的,仍然是几近空白。中医药临床研究亦存在标准混乱,病名诊断以偏概全、证型不统一、证候描述不一致、评价指标不合理、评价方法不科学等问题,中医药辨证论治癫痫的作用机理亦不明确,导致中医药治疗癫痫未能被现代医学所接受,社会认可度亦差。因此进行癫痫的中医证候研究是非常迫切和必要的。其研究是癫痫中医诊断和治疗的基础科学问题,是带动癫痫中医药基础理论取得突破、促进中医药现代化的关键问题之一。笔者认为癫痫的中医证候研究尚在摸索和刚刚起步阶段,可以借助目前中医证候研究中比较成熟、稳定的研究方法,在现代医学对癫痫病因病理、诊断治疗充分认识的基础上,脚踏实地的做一些基础的工作,客观化的收集癫痫中医四诊信息、进行癫痫中医证候相关的客观指标研究、以及对癫痫中医证候动物模型、证候生物学特征进行广泛的研究等等。在积累大量资料的基础上,各方面的研究互相推动,试图寻找研究的切入点和突破口,最终促成癫痫证候实质的确立以及客观化的证候诊断标准的建立。2制定癫痫证候规范标准中医证候研究有其特定的科研思路和方法:从初始寻求证的特异性指标到病、证结合,从单纯临床研究到临床与实验研究并举,从对辨证微观化的全面倡导到对认识论的全面反思等等。证的客观化、规范化如何深入进行,仍值得反思与探索。现行的证本质研究和中医临床证的研究等都是在未对中医诸证进行规范的情况下展开的。由于证的称谓不尽相同,或构成同名证的症状不尽一致,证的诊断标准也有所区别,因而证的同类或相关研究(包括基础与临床)可能出现某些差异,很难进行相互的交流与对照。现有的癫痫中医诊治标准包括国家中医药管理局脑病急症协作组1992年制定的《癫痫诊断与疗效评定的试行标准》、1993年《中药新药治疗痫证临床研究指导原则(第一辑)标准》及《中医病证诊断疗效行业标准(ZY/T001.1-94)》一直是指导临床科研及中医药干预癫痫药物开发的主要依据与标准,在借用既往西医诊断标准基础上进行病证诊断,虽避免了上述简单“大发作”描述,但随着现代医学对癫痫疾病本质的重新认识,部分概念的摈弃及生存质量的引入,中医现有标准在继承、借鉴的同时已明显不合时宜。笔者曾以计算机检索1994年至2006年期间在中国期刊全文数据库CNKI、中国生物医学文献数据库CBM、中文生物医学期刊数据库CMCC等数据库中涉及癫痫的辨证分型并有具体症状描述的中医类文献,其中就癫痫不同中医证型名称描述约计120余种,所涉及的中医症状命名约计340余种。而这些证型名称、症状命名所反映的中医理论、内涵有的多是相同的,同时发现大多数文献存在病名诊断以偏概全、证型不统一、证候描述不一致、疗效评价不合理等问题。可见癫痫证候的规范化研究应当沿着症状的规范、证候分类的规范、证候名称的规范、证候诊断标准的规范、证候鉴别诊断标准的规范等方向进行,使研究呈循序渐进的递进关系,这样的规范才能言必有据,前后统一,切实可行。具体而言,癫痫中医古籍文献整理研究,是必不可缺的。在明确文献的纳入标准、排除标准,确定文献收集策略及评价与筛选方法,通过对古代医案和现代名医经验的数据挖掘,寻找出癫痫四诊信息特征,为探索证候分布规律和建立证候标准提供依据。其次是运用降“维”升“阶”方法,研究证候因素、应证组合,完善和建立癫痫辨证方法体系。在文献研究和小样本调研基础上,参照癫痫目前有关辨证标准等,统一证候症状因子命名,明确症状命名的内涵和症状的合并归纳等。并在中医理论指导下,以组成脏腑气血津液证候的要素出发,初步建立癫痫中医证候诊断参考标准,以供临床调研使用。在临床调研时,科学的设计和可靠的质量控制是重要环节,确定调查样本数、明确调查内容和调查方法等。结合文献和临床调研的结果,制定专家咨询问卷调查表,反复对癫痫中医疾病诊断病名、常见证候及症状/体征进行调查。根据评价指标制定相应的评分标准。对专家咨询内容进行统计分析,计算回收率,评价专家的积极系数。通过以上步骤,筛选出癫痫诊断病名、常见中医证型和证候及其症状/体征,并通过症状与体征条目的拆分量化与再筛选研究,以制定出癫痫证候诊断标准,并就量表的考核、诊断验证、量表信度、效度检验、重测信度检验、诊断符合率检验、平行效度检验等方面对证候诊断标准进行验证,进一步开展癫痫证候标准的再验证研究,最终制定癫痫证候诊断标准。3证候研究的思维方法与策略普朗克曾说:“科学是内在的整体,它被分解为单独的部门不是取决于事物本质,而是取决于人类认识能力的局限性。实际上存在着物理到化学,通过生物学到人类学到社会科学的链条,这是一个任何一处都不能被打断的链条”。在证的实质研究中,我们往往会发现,证受病的制约,证的特性恰又体现在具体疾病上。证与病之间呈交织网络的关系,即一证可见于多种疾病之中,一种疾病又可见若干证型。由于病是人体机能或病理形态的诊断学概念,反映了疾病内在的病理生理变化规律,贯穿于疾病的全过程;而中医的证是病的某一阶段的主要矛盾,因此必然受到每个病基本矛盾的干扰,反映了人体机能整体调节的即刻状态。病与证的概念,正是人们从纵、横两个认识层面对疾病基本矛盾和阶段性主要矛盾的不同把握,二者相互联系,共同构建了中医临床诊疗体系。因此,证候诊断离不开具体病的诊断,而证候规范化也必须与病相结合,以病为经,以证为纬,病证结合研究更能从疾病的整个发展过程中正确把握证的本质。同时正是由于各种不同疾病的特殊病理生理规律,决定了不同疾病相同证候间的差异。通过对这些差异的研究,从而归纳出证的一般规律,更有助于对证本质的认识,在病的背景下,将中医的证候演变规律更清晰地凸现出来。可见,辨病与辨证相结合是为寻找中西医两个理论体系的契合点而提出的一种思路。病症与中医辨证分型、实验室指标相结合进行研究的意义表现在:病以其确定性为证提供了一个良好的坐标病;病的特异性可以为证作出较明确的诊释;二者相互结合将中医辨证引向深入。证候是处方的依据,而方剂又是检验证候诊断是否正确的手段,利用有效方剂干预证候是证候研究的另一重要途径。“方从法立,法随证变”,即方剂的运用是针对疾病证候病机的,其功效与病位、病性有明确的对应关系,而其干预治疗的对象同样又是疾病的载体,因而方剂是研究证候病机与疾病两者间关系的桥梁或工具,是研究证候的“探针”,是研究证候病机与疾病相关性、建立证候分类标准的主要判定依据。这样建立的标准既为方剂的应用与新方的疗效评定提供明确的指针,也为逐步完善病证规范奠定基础,经得起临床重复验证,可充分显示中医学辨证论治的本色特征及临床生命力。当今中医临床实践过程中,多是在现代医学疾病确诊的基础上辨证、分析病机,部分疾病的中医证候病机已形成基本共识,为证候病机的分解研究、针对疾病中医证候病机(包括分解后的单一证候病机)有的放矢地选择方剂探针提供了科学假说。由此从逻辑思维推理出“病-证-方相关性”的研究策略应该是:以明确的疾病诊断标准为限定范围,基于不变的手段(方剂)设立参比体系,以复杂、动态的思维方法与设计思路,探索复杂、变化的证候本质规律。癫痫是一组疾病和综合征的总称,癫痫发作仅为癫痫的主要表现,而不同类型的癫痫可作为独立的疾病或综合征看待。据国际抗癫痫联盟颁布的癫痫发作的国际分类(症状分类,ICES,1981)、癫痫和癫痫综合征的国际分类(ICE,1989)及2001年提出的癫痫的诊断和分类新建议中所提及的癫痫疾病种类已约有百余种,而每一类型癫痫的症状、病因、病理、诊断、治疗又不尽相同。因此,以一种确定的癫痫病种研究其下属各证候,既不脱离该病的基本矛盾,又反映当前的主要矛盾,它更具体,更简明,针对性更强,更符合当今临实际,是癫痫证候规范化的必由之路。目前我们正进行颞叶癫痫的中医证候研究工作,考虑颞叶癫痫是癫痫中最常见的一类症状性局限性癫痫,且甚为多见,约占所有癫痫的1/3,作为癫痫中医临床研究起步工作,亦是基于病证结合的研究思路和方法,我们考虑从颞叶癫痫临床证候学研究入手,探讨颞叶癫痫的中医症状、证候分型、证候学分布特点及规律,同时采用方证相应的手段,研究方剂治疗效应的物质和功能基础,从而加深对癫痫证候的生物学基础认识,以期为中医药辨证论治癫痫提供理论依据,从而对癫痫的中医诊断标准与疗效评价体系提供依据。4中医证候研究的方法、思路目前进行的证候本质研究,就是利用现代科技手段,通过实验研究,寻找证候的客观指标,揭示证候的科学实质。但因为这种研究的目的是以现代科学发展的最新成果,来审核验证中医理论是否合理,证候本质研究的成果只是将大量的实验数据摆在我们的面前,而这些数据带给我们的却是困惑和迷茫,从中找不到证候本质的确切依据。是尚没发现其中的联系,还是根本就没有联系?中医证候的研究工作仍然存在一定的困难,证候的规范化、证候诊断的量化及证本质研究是中医发展必须解决的问题。我们应重视中医理论,在总结既往研究成果的基础上,开拓新思路,引进新方法,开展多学科、多层次、多途径的综合性研究,揭示证候的生物学基础,使中医证候研究规范化、诊断与疗效评定客观化。由于证候信息多具有模糊性和不确定性,属于复杂巨系统范畴,单纯用直观、线性的方法研究证候,已不能适应中医证候研究的需要。把人作为一个整体进行研究,通过分析细胞,特别是人体分泌到体外的代谢物、蛋白质的组成谱变化等等,可以监测体内代谢网络的运行状态、诊断疾病、评价疗效、预测人体未来的健康发展趋势,实现个性化的诊断和治疗,与中医的整体观和辨“证”论治思维方式不谋而合。而随着现代医学科学由线性模式向交互作用模式的转变,中医证候研究与现代组学的相关性研究成为中医基础理论研究的热点和难点。现代组学即基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学,是在DNA、mRNA、蛋白质和代谢产物水平检测和鉴别各种分子并研究其功能,并以此为技术平台研究各种分子间的相互作用,发现和鉴别分子机器、途径和网络,构建类似集成电路的生物学模块,并在研究模块的相互作用基础上绘制生物体的相互作用图谱。证候是致病因子与体质因素相互作用的综合反应,这种综合反应的过程具有一定的物质基础,而这种物质基础有可能反映在基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学水平上,利用现代组学的方法,将孤立的在基因水平和蛋白水平的各种相互作用、各种代谢途径及调控途径等融合起来,以期揭示证候的物质基础并进行定量和定性,进一步找出证候的基因型及其转化表达。从整体性、动态性、层次性和模型化寻找证候的客观指标,揭示证候的科学实质,对证候及辨证的规范化具有十分重要的意义。因此我们可利用现代组学的方法针对癫痫证候的研究方法、思路进行探讨,围绕采用基因组学、蛋白组学、转录组学、代谢组学的理论、方法、技术研究癫痫中医证候的诊断标准,疗效评价标准,证候动物模型,证候的生物学指标等。目的在于研究其证候本质,从蛋白质、代谢物质等水平探讨中医“证”的实质、衍变规律,阐明证的基因表型、蛋白质表型及其转化。从而寻找和确定癫痫“证”的客观检测指标,对证进行定量的表达,进一步提高中医对癫痫这一疾病规律的认识、早期诊断及治疗水平,达到疾病诊治的规范化、定量化、标准化和科学化,从而实现证候研究的最终目标。5基于模糊智能技术的中医证候研究是解决目前存在的问题的基础近几十年来,中医证候规范研究已做了大量的工作,取得了不小的成就。然而证候本质研究的成果只是将大量的实验数据摆在我们的面前,而这些数据带给我们的却是困惑和迷茫,从中找不到证候本质的确切依据是什么?如何从临床信息调查和分析中获取可靠的数据来支持中医证候理论,以及如何将中医药的优势按现代主流医药界能够理解的科学语言拿出证据来,是中医药走向世界的重要策略。随着中医证候研究的深入,越来越多的研究人员认识到证候相关指标的分析不应停留在微观改变有无统计学意义的层次上,而应进一步通过现代数理统计方法和信息处理技术,从中医整体调控的视角对参与整体调节的信息物质的作用关系进行研究。可以采用多元统计方法、多水平统计模型、数据挖掘技术、系统建模等方法进行分析和模拟。医学多元统计学多元分析是定量分析事物复杂关系的一种数理统计方法。目前,人们在中医药研究中运用的多元分析方法主要有聚类分析法、判别分析法、回归分析法、因子分析法、相关分析法等。多元分析在中医药研究中的应用日趋广泛并凸现其重要性,尤其在证候学方面的研究。但证候指标的多而繁杂,也给多元统计方法的应用提出了很多问题,如多元统计方法很多是对复杂问题的线性简化,这固然有利于对复杂问题的数学描述,但又可能与实际问题脱节。而两种或几种统计方法的联合运用将有助于消除不同统计方法的缺陷,提高分析结果的可靠性。如笔者目前正在进行颞叶癫痫的中医证候研究,就是利用主成分分析和因子分析对变量进行降维处理,消除证候指标间的共线性,然后采用判别分析和回归分析作进一步分析。虽然使用多元分析方法,混杂因素、交互作用、和一定程度的共线性等问题都可以得到较好的解决。但是这种传统的医学统计方法仍具有局限性,考虑到中医证候系统是一个非线性的、多维多阶的可以无限组合的复杂巨系统,用线性研究的方法则无法真正来规范它。研究者们开始尝试运用模糊智能技术探索中医证候分类及疗效评估的方法。模糊技术在中医知识的数据挖掘方面有较强的优越性,它的核心是规则,是传统统计分析方法的延伸和扩展,可以完成传统统计学无法完成的重要工作。目前模糊智能技术主要是应用数学建模、神经网络、基于案例的推理、图像处理、遗传算法、智能数据与时序分析、模式识别等多种技术深入地研究某种疾病,以建立更为实用、高效的疾病诊断智能系统。同时对疗效评价、方案选优之类的问题进行辅助决策,充分发挥了数值分析的优势,即定量和定性的分析。模糊智能技术是仿效生物信息处理模式以获得智能信息处理功能的理论和技术,目前仍处于探索阶段。张德舜等在对183例慢性胃肠病观察的基础上,辨为6种证型,用评分赋值法进行分级,建立数学模型,用模糊综合评判法对辨证分型分级进行综合评判,为中医辨证论治的量化研究提供了一种方法。李波等根据关幼波先生鉴别各种肝炎病的经验,运用有关统计数据建立肝炎病诊断的模糊数学模型,在中医的肝炎病诊断中引进了模糊子集的概念,在此基础上利用电子计算机建立了对应的专家系统。周志坚等、查青林等构造了一个神经网络分级系统,并用于类风湿性关节炎寒热错杂证的病情分级诊断,初步探讨了神经网络用于中医诊断中的可行性。白云静等进行了基于模糊神经网络的糖尿病肾病中医证候规范研究,其方法就是利用模糊多层感知器网络(FMLP)构建糖尿病肾病中