基于脑肠轴探讨腹泻型肠易激综合征中医证候与脑肠肽的关系

基于脑肠轴探讨腹泻型肠易激综合征中医证候与脑肠肽的关系

肠易激综合征（ibs）是一种肠疾病，以产生腹痛或腹部不适，以及粪便（或）不良大便特征。分为便秘（ibs-c）、腹泻（ibs-d）、混合（ibs-m）和不确定型。IBS发病与脑肠肽的异常密切相关,脑肠肽具有微观、客观、定量的特性,在IBS-D中医证候的本质研究、模型构建、诊疗评价和辨证分型中均具有重要意义。本课题组研究了脑-肠肽与IBS-D中医证候的关系,报道如下。pcr患者年龄分布病例来自2011年11月至2013年6月,广州中医药大学第一附属医院、广东省中医院、山西中医学院第二附属医院、山西省中西医结合医院、山西中医学院附属医院的IBS-D患者,共360例,其中男149例,女211例,平均年龄(32.97±14.81)岁,病程(3.26±4.20)年。2.中医对于证候的要求参照《肠易激综合征罗马Ⅲ诊断标准》。参照《中医消化病诊疗指南》,分为肝郁脾虚证、肝郁气滞证、脾胃虚弱证、脾肾阳虚证、脾胃湿热证等证候。寒湿困脾证参照《实用中医消化病学》。①符合肠易激综合征罗马Ⅲ诊断标准;②近3个月内电子结肠镜、电子胃镜、消化道钡餐未见器质性病变;③签署知情同意书者;④属IBS-D型的患者。①不符合纳入标准者;②妊娠或哺乳期妇女排除标准;③因器质性疾病出现腹痛、腹泻者;④有腹部手术者;⑤伴有严重心、肝、肾功能不全的抑郁症患者;⑥不同意参加调查者。数据收集与统计分析采用数据挖掘技术对近20年IBS的相关文献进行整理,制定IBS临床信息采集表;采集表经专家咨询和修改后进行信度检验,测得Cronbach’sα系数=0.910,提示信度高。制定调查医师工作手册,规范工作制度和细节,并对调查医师统一培训。成立质量控制小组,对完成的采集表进行复核,将采集到的资料录入Excel2007。脑肠肽:生长抑素(SS)、乙酰胆碱(Ach)、降钙素基因相关肽(CGRP)、血管活性肠肽(VIP)、5羟色胺3受体(5-HT3R)、多巴胺(DA)、P物质(SP)、内皮素-1(ET-1)等,由北京华大蛋白质研发中心有限公司负责检测。由两位副主任医师以上职称者,根据上述诊断标准对IBS-D患者进行中医证候诊断;运用多元统计中的判别分析对患者进行中医证候的诊断,并获得每例病案的6类证候值。最后排除人工证候诊断与计算机证候诊断不一致的病例,选择人工证候诊断与计算机证候诊断一致的360例进行研究。建立数据库,运用SPSS19.0统计。脑肠肽在证候间的两两比较用Kruskal-Wallis秩和检验;证候和脑肠肽用相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。结果对IBS-D中医证候进行频数分析,结果见表1。计算脑肠肽在不同证候间含量的均值,结果见表2。2.胃湿证与crp、et-1的相关性进行Kruskal-Wallis秩和检验,具体结果见表2。其中SS、Ach、CGRP、VIP、5-HT3R和ET-1对IBS-D证候分布的影响存在统计学差异(P<0.05),可在证候间两两比较;DA和SP对IBS-D证候分布的影响无统计学差异,不在证候间两两比较。SS、Ach、CGRP、VIP、5HT3R和ET-1在证候间两两比较,结果见表3。存在统计学差异(P<0.05)的是:Ach、CGRP、VIP、5-HT3R和ET-1在肝郁脾虚证→脾肾阳虚证间;CGRP和ET-1在肝郁脾虚证→脾胃湿热证间;ET-1在肝郁脾虚证→寒湿困脾证间;SS、VIP和5-HT3R在肝郁气滞证→脾胃虚弱证间;Ach、5-HT3R和ET-1在肝郁气滞证→脾肾阳虚证间;ET-1在肝郁气滞证→脾胃湿热证间;SS、ET-在肝郁气滞证→寒湿困脾证间;SS、Ach、CGRP、VIP和5-HT3R在脾胃虚弱证→脾肾阳虚证间;Ach、CGRP、VIP、5-HT3R和ET-1在脾胃虚弱证→脾胃湿热证间;Ach、5-HT3R和ET-1在脾胃虚弱证→寒湿困脾证间;SS、Ach、VIP和5-HT3R在脾肾阳虚证→寒湿困脾证间。结果见表4。其中肝郁脾虚证与CGRP的相关性P<0.05;肝郁气滞证与Ach、VIP、5-HT3R的相关性P<0.05;脾胃虚弱证与CGRP的相关性P<0.05;脾胃湿热证与SP、ET-1的相关性P<0.01;寒湿困脾证与ET-1的相关性P<0.05。肝失疏泄和脾失健运在不同层次将胃肠道神经系统与中枢神经系统联系起来的神经-内分泌网络称为脑肠轴。脑肠轴的活动需脑肠肽参与,脑肠肽在胃肠和神经系统双重分布,在外周和中枢广泛地调节着胃肠道活动。已证实,脑肠肽异常与IBS发病密切相关,可导致内脏高度敏感和肠道运动功能紊乱,进而出现腹泻、腹胀、腹痛等临床表现。中医认为IBS-D属于“泄泻”“腹胀”“腹痛”等范畴,与脾、肝、肾、胃、大肠等脏腑相关,病性多虚实错杂。IBS-D证候的出现必有其内在的物质基础或微观表现,本研究通过比较IBS-D不同证候患者体内脑肠肽表达的差异,初步发现了可能影响IBS-D证候分布的机制。本次研究结果显示,IBS-D证候的分布规律是:肝郁脾虚证所占比例最大为50.8%,其次是脾胃虚弱证占20.6%,最小的是脾胃湿热证占4.7%。6个证候中,涉及病位最多的是脾和肝,其次为胃和肾;涉及的主要证素是脾虚、肝郁、寒湿、湿热和肾虚等。反映出IBS-D的基本病机可能是肝失疏泄导致的脾失健运。肝失疏泄,影响脾胃气机升降出入,可导致脾虚;脾失健运,中央土不能灌溉四维,令肝气不足、失于疏泄,又可加重肝郁。肝失疏泄和脾失健运相互影响可导致IBS-D证候发生3种变化趋势:一是脾虚无力运化水湿,证向寒湿困脾或脾胃湿热转变;二是脾虚日久,久病及肾,证向脾肾阳虚转变;三是肝郁不舒,证向肝郁脾虚或肝郁气滞转变。通过分析6类证候与脑肠肽的关系,本课题组发现同一证候可有多个相关指标,同一指标也可有多个相关证候,具体是:ET-1与脾胃湿热证呈正相关,而与寒湿困脾证呈负相关。ET-1在胃肠道中有高密度和高特异性的结合位点,可使胃肠平滑肌及其系膜血管和微血管持续收缩,同时参与肠道感觉阈值的调节,与腹痛、腹泻的程度相关;临床运用清热燥湿,平调寒热的半夏泻心汤治疗IBS,获得满意疗效;研究也表明半夏泻心汤相关活性成分可通过升高Leptin水平、降低ET-1水平起到改善胃肠道症状的作用。CGRP与IBS-D的肝郁脾虚证、脾胃虚弱证呈正相关。CGRP是促炎症性感觉性神经肽,可引起结肠动脉的舒张,加快结肠的蠕动,导致腹痛、肠鸣、腹泻;临床运用益气健脾或柔肝健脾方药治疗IBS,取得了较好疗效;实验研究中,柔肝健脾方药可令大鼠脑干孤束核CGRP表达降低,推断可改善IBS腹痛、腹泻症状。Ach、VIP、5-HT3R与肝郁气滞证呈正相关。Ach是肠道副交感神经主要的神经递质,可兴奋胃肠道,导致恶心、嗳气、呕吐、腹痛及腹泻等症状。VIP含量减少,对肠道动力的抑制作用减小,使肠道蠕动增强,导致腹泻、腹痛。5-HT3R是5-HT受体,参与了内脏敏感性的调节,被ENS内部神经元利用,包含在胃肠道的反射回路中,增加了胃肠道的运动和小肠的分泌,与痛感和腹泻相关;同时,压力大、抑郁、焦虑的人群易患IBS,并伴5-HT增高;临床运用疏肝理气方药治疗IBS可取得较好疗效;实验研究中,疏肝理气方药可令大鼠海马组织、血液和结肠黏膜中5-HT、5-HT3R等表达降低,可改善IBS腹痛、腹泻症状。据此,本课题组推测CGRP、Ach、VIP、5-HT3R可能是体现肝脾两脏功能关系的重要物质。本研究的创新之处是从肠易激综合征入手,选取了经典的脑肠肽为指标,旨在以脑肠轴为切入点探讨肝主疏泄影响脾胃运化的神经内分泌机制,以阐明其基本科学内涵。根据本研究结果,初步认为肝主疏泄影响脾胃运化与脑肠轴不同层次的调控进而影响脑肠肽的含量有关。如果把脑肠肽的异常视作微观症状,或许导致这种微观症状出现的机制才是我们所探寻的证候本质。临床中可将脑肠肽指标与IB的四诊信息相结合,运用计量诊断学的方法,建立诊断及鉴别诊断的判别模式,使中医诊断客观化,减少主观干扰,并为中西医结合治疗IBS的效果提供评价依据。受样本量、脑肠肽指标种数等因素的影响,本研究存在一定的局限性,但通过数据的整合,对研究IBS-D中医证候和血清脑肠肽的关系、IBS-D的诊断和治疗,以及肝主疏泄助脾胃运化的