抗精神病药的受体药理学课件

新型抗精神病药的受体药理学及疗效区别新型抗精神病药的受体药理学及疗效区别1hypothalamusdc伏隔核被盖b黑质基底节a多巴胺通路下丘脑hypothalamusdc伏隔核被盖b黑质2中脑-边缘系 阳性症状

阴性症状

中脑-皮层

心境症状 认知症状黑质-纹状体 EPS结节-漏斗

催乳素D2

受体拮抗JClinPsych1998(16)(monograph)中脑-边缘系 阳性症状D2受体拮抗JClinPsych3

多巴胺神经元的解剖定位定位

DA神经束起源

DA神经束支配病理生理功能A16

嗅球

嗅束

嗅觉A12-14

下丘脑

内侧隆起

通过释放催乳素释放抑制因子

弓状核结节漏斗束

刺激催乳素的释放

室旁核

通过门循环传导A10

室被盖区

伏隔核/

抗精神病作用

(或Tsai

区)

通过中脑肢体皮质/

皮质DA束

A9

黑质

尾状核

锥体外系症状

通过黑质纹状体

DA束

A4

化学受体调控区

呕吐中枢

抑制呕吐

A1

脊髓多巴胺神经元的解剖定位定位4解释非典型抗精神病药物

“非典型”的假说

5-HT2/D2

比率假说(MeltzerHYetal.1989)

D4/D2比率假说(Seemanetal.,1994;Seemanetal.,1997)

D2快速解离假说

(KapurandSeeman,2001)解释非典型抗精神病药物

“非典型”的假说

5

非典型抗精神病药物的复合受体

•多受体抗精神病药物(氯氮平

及其相关药物)

氯氮平

奥氮平

奎硫平•

拮抗5-HT2/D2

抗精神病药物(由氟哌啶醇衍生而来)

利培酮

寿廷多

齐哌西酮

From:ShenWW,AnnalesofClinicalPsychiatry1999;11:3:145-157非典型抗精神病药物的复合受体•多受体抗精神病药物6奥氮平5-HT2

和D2

占有率100908070605040302010001020304050•••••••••••••••••••••

EPS+催乳素增高奥氮平剂量(mg/day)受体占有率(%)From:Kapuretal.,2001•D2数据•5-HT2数据奥氮平5-HT2和D2占有率10007抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数(K)

瑞莫必利吗啉吲酮

S-舒必利氯丙嗪硫利达嗪雷氯必利

氟哌啶醇氟哌噻吨三氟拉嗪奋乃静氯氮平

D40.11101001000

nM血浆游离抗精神病药物浓度10001001010

From:SeemanP,Neurosychopharmacology:TheFourthGenerationofProgress,1995KatD2(orD4)nM抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数(K)8抗精神病药既往分类经典（典型）抗精神病药在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关按照化学结构再分类不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）按受体作用谱分为：DSA（Dopamine-SerotoninAntagonists,多巴胺-五羟色胺拮抗剂）利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮)MARTA（Munti-ActingReceptor-TargetedAntipsychotics,多受体作用的抗精神病药）氯氮平、再普乐、奎硫平抗精神病药既往分类经典（典型）抗精神病药9

D2快速解离

(一过性D2

占有)假说

所有抗精神病药物(典型

或非典型)以相同的比率结合于

D2受体.

它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同

对D2受体的快速解离

Koff

和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础.

(KapurandSeeman,AmJPsychiatry,2001)D2快速解离

(一过性D2占有)假说10抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率

奎硫平氯氮平

奥氮平寿廷多

齐哌西酮

氯丙嗪

氟哌啶醇

氟奋乃静

利培酮1001010.1KatD2(nM)“疏松”“紧密”多巴胺K(1.5nM)

From:SeemanPandTallericoT,MolecularPsychiatry1998;3:123-134

抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率奎硫平100Kat11DA突触后神经元DA突触后神经元DA突触后神经元DA突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结合力大“紧密”结合力中等或“松散”结合“紧密”可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD结合“松散”较少引起D2

受体上调，对内源性AD更具反应，因此较少EPS和催乳素升高Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsych&Neuro2000:MarchD2

亲合力差异对长期治疗的影响DADADADADADADADADADADADADA12精神分裂症的谷氨酸假说

NMDA受体功能减低，非NMDA受体谷氨酸活性增高(OlneyJW&FarberN,1995)。非NMDA受体谷氨酸活性增高引起失神经支配的症状(OlneyJW&FarberN,1995)。

慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低。

酚环啶是一种非NMDA拮抗性拮抗剂，可以引起精神病性症状(OlneyJW&FarberN,1995)。

应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情恢复的快。(WyattRJ,1995).精神分裂症的谷氨酸假说NMDA受体功能减低，非NMDA13其它受体药理学特点

OLZ RIS ZIP QUET CLOZ HALA10选择性1

+ – – + + –

(低EPS,TD)阻断NMDA2

+ – – +/– + –

e.g.,PCP

(精神症状,阴性症状,

认知功能均改善)增强乙酰胆碱功能3,4

+ – – – +/– –

(认知功能改善)阻断口运动障碍5

+ – – ? + –

(TD改善)提高前额叶C-fos表达6-8

+ +/– ? ? + –

(改善抑郁症状,认知功能)1.SkarsfeldtT.EurJPharmacol.1995;281(3):289-294.2.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.3.MeltzerHY,O'LaughlinIA.Presentedat:SFN29thAnnualMeeting;Oct23-28,1999;MiamiBeach,Florida.4.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.5.RosengartenH,etal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.1999;23(8):1389-1404.6.RobertsonGS,FibigerHC.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):105-110.7.SebensJB,etal.EurJPharmacol.1998;353(1):13-21.8.RobertsonGS,etal.JPharmacolExpTher.1994;271(2):1058-1066.其它受体药理学特点 OLZ RIS ZIP QUET CLO14抗精神病药EPS/TD催乳素疗效第一代

(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD严重升高仅对阳性症状有效第二代

(如利培酮、齐哌西酮)EPS(TD?)与剂量有关升高对阳性和阴性症状均有效第三代

(如氯氮平、再普乐、奎硫平)EPS/TD较少不升高疗效广谱

MaguireG.JournalofClinicalPsychiatry.2002.63(Suppl4):56-62.抗精神病药的新分类抗精神病药EPS/TD催乳素疗效第一代

(如氟哌啶醇、氯丙15受体药理学与抗精神病药的急性期疗效第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5HT2a受体作用有关再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与DA、5HT以外的作用有关，如NMDA起始大剂量再普乐可更快地控制精神病发作。治疗剂量可迅速调整到正常范围受体药理学与抗精神病药的急性期疗效第二、第三代抗精神病药对阴161、每一个成功者都有一个开始。勇于开始，才能找到成功的路。9月-239月-23Saturday,September30,20232、成功源于不懈的努力，人生最大的敌人是自己怯懦。22:24:4622:24:4622:249/30/202310:24:46PM3、每天只看目标，别老