医学免疫学课件：第14章 固有免疫系统及固有免疫应答

固有免疫系统及固有免疫应答UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有免疫innateimmunity种族进化的结果个体出生时具备介导非特异性免疫参与免疫稳定参与特异性免疫UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有免疫系统的组成组织屏障及其作用固有免疫细胞固有免疫分子及其作用UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG组织屏障及其作用皮肤黏膜及其附属成分物理屏障化学屏障微生物屏障：微生态失衡、菌群失调血━脑屏障由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞血━胎屏障母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有免疫细胞及其作用吞噬细胞NKTCR1T细胞NKT细胞B1细胞抗原受体缺乏多样性，抗原识别谱较窄，主要识别某些细菌表面共有的多糖类抗原UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG吞噬细胞的功能识别、清除抗原性异物参与和促进炎症反应对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤作用提呈抗原，启动适应性免疫应答免疫调节作用UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有免疫分子补体系统细胞因子诱导产生抗病毒作用的细胞因子诱导和促进炎症反应的细胞因子诱导和增强抗肿瘤作用的细胞因子防御素溶菌酶乙型溶素UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGdefensin一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用。阳离子多肽，主要由中性粒细胞和小肠潘尼细胞产生作用机制：与病原体带负电荷的成分如G-菌的脂多糖、G+菌的磷壁酸和病毒包膜脂质等的静电作用，使病原体膜屏障破坏、通透性增加，导致病原体死亡；诱导病原体产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成；具有致炎和趋化作用，可增强吞噬细胞对病原体的吞噬杀伤和清除作用。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG病原相关分子模式和模式识别受体UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG病原相关分子模式

pathogenassociatedmolecularpatternPAMP一类或一群特定微生物病原体及其产物共有的某些非特异性、高度保守且对其生存和致病性必要的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。特征：病原微生物特有微生物生存和致病必须宿主泛特异性识别的分子基础UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG模式识别受体

patternrecognitionreceptorsPRR一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。功能调理作用、活化补体、吞噬作用、启动细胞活化和炎症信号转导、诱导凋亡生物学特征较少多样性非克隆性表达介导快速生物学反应UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG模式识别受体甘露糖受体(mannosereceptor，MR)清道夫受体(scavengerreceptor，SR)Toll样受体(Tolllikereceptor，TLR)UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG甘露糖受体(mannosereceptor，MR)有8个C型凝集素结构域，与广泛表达于病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基(即相应配体)结合，产生吞噬或胞吞作用。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG清道夫受体(scavengerreceptor，SR)识别乙酰化低密度脂蛋白及脂多糖(LPS)和G+菌磷壁酸等阴离子聚合体识别由细胞膜内侧面翻转到胞膜外侧面的磷脂酰丝氨酸(凋亡细胞重要表面标志)参与对某些病原体的识别和清除参与对丧失唾液酸的陈旧红细胞和某些凋亡细胞的清除UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGToll样受体(Tolllikereceptor，TLR)TLR2和TLR4(TLRl和TLR6)主要表达于单核—巨噬细胞TLR2识别：肽聚糖和磷壁酸、脂蛋白和脂肽、分枝菌阿拉伯甘露糖脂、酵母多糖TLR4识别：LPS、HSP60CDl4分子是LPS的受体，选择性识别LPS-脂多糖结合蛋白LBPUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有免疫细胞吞噬细胞巨噬细胞中性粒细胞树突状细胞经典DC(cDC,)浆细胞DC(pDC,plasmacytoidDC):低表达cDC的分子，表达TLR7、TLR9NK细胞UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG巨噬细胞受体模式识别受体调理性受体细胞因子受体功能杀伤清除病原体杀伤靶细胞参与炎症反应APC免疫调节UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG巨噬细胞对抗原性异物的杀伤清除氧依赖性杀菌系统反应性氧中间物R0I反应性氮中间物RNl氧非依赖杀菌系统及其作用酸性pH溶菌酶：防御素(defensin)：UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG对靶细胞的杀伤作用调理/非调理性受体表达增加胞内溶酶体数目及其反应性氧中间物、反应性氮中间物和各种水解酶浓度显著增高分泌大量TNF-α，诱导靶细胞凋亡ADCC效应UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG参与炎症反应表达MCP-1、GM-CSF、M-CSF、γ干扰素受体分泌MIP-1:巨噬细胞炎症蛋白-1分泌促炎细胞因子如IL-1、TNF-α、IL-6分泌IFN和胞外酶如溶菌酶、胶原酶、尿激酶、弹性蛋白酶UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG提呈抗原、启动适应性免疫应答UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG免疫调节作用IL-1-β

促进T、B细胞活化、增殖和分化；促进造血干细胞增殖分化；TNF-α

：提高CTL表面MHC分子、IL-2R和IFN-R表达水平，促进CTL活化、增殖和分化；诱导肿瘤等靶细胞凋亡；IL-6促进B细胞增殖分化，诱导成熟B细胞分泌抗体；促进T细胞分化；IL-12及IL-18：促进T细胞、NK细胞增殖分化，增强其杀伤活性；刺激T细胞、NK细胞产生IFN-y，增强机体细胞免疫功能；IL-10：抑制单核—巨噬细胞、NK细胞活化；抑制巨噬细胞表达MHCⅡ类分子和B7等协同刺激分子，降低抗原提呈作用，下调免疫应答UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGNK细胞UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG特点来源于骨髓淋巴样干细胞，发育依赖于骨髓和胸腺微环境分布于外周血和脾，在淋巴结和其他组织中也有少量存在不表达特异性抗原识别受体TCR-、mlg-、CD56+CDl6+表达与杀伤活化或杀伤抑制有关的受体UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGNK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体受体识别MHCⅠ类分子的活化或抑制性受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIRKIR2D-KIR3DKIR2DL-KIR3DL:ITIMKIR2DS-KIR3DS:与DAP12成盐桥（ITAM)杀伤细胞凝集素样受体KLRCD94-NKG2异二聚体NKG2A:ITIMNKG2C:与DAP12成盐桥（ITAM)识别非MHCⅠ类分子配体的杀伤活化受体NKG2DNCRUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG杀伤细胞免疫球蛋白样受体

killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR跨膜糖蛋白，1gSF成员，其胞外区含有能与某些HLA-Ⅰ类分子结合的结构域。据胞外Ig样结构域的数目(2或3个)，可将其分为KIR2D和KIR3D两个亚类。KIR2D和KIR3D亚类中，胞浆区氨基酸序列较长者，含ITIM，称为KIR2DL、KIR3DL氨基酸序列短者，称为KIR2DS和KIR3DS。跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞浆区含ITAM的DAP-12同源二聚体分子结合，获得转导活化信号的功能。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG杀伤细胞凝集素样受体

killerlectin-likeReceptor，KLR由Ⅱ型膜分子CD94与NKG2家族成员组成异二聚体CD94胞浆区含7个氨基酸残基，没有转导信号的功能NKG2A含ITIM基序NKG2C不具信号转导功能，其跨膜区带正电荷赖氨酸，与DAPl2跨膜区带负电荷天冬氨酸成盐桥，含ITAMCD94和NKG2家族成员均为C型凝集素超家族成员，胞外区有与HLAⅠ类分子(HLAⅠ类分子先导肽—HLA-E分子复合物)结合的结构域。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGNK表面识别非MHCⅠ类分子的杀伤活化受体自然细胞毒性受体NCRNKp46：与CD3ζζ（ITAM）成复合物NKp30：与CD3ζζ（ITAM）成复合物NKp44：与DAP12(ITAM)成复合物NKG2D无信号转导功能与DAP10(ITAM）成二聚体识别MHCI类链相关分子（MIC）上皮肿瘤高表达MIC，正常细胞缺失UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG自然细胞毒性受体

naturalcytotoxicityreceptor，NCR只表达于NK细胞表面，是NK细胞特有的标志，在KIR／KLR丧失识别“自我”能力时，发挥杀伤作用NKp46和NKp30：表达于所有NK细胞表面，NKp46胞外区含有2个Ig样域，NKp30有一个V型域。胞浆区较短，跨膜区均含带正电荷的精氨酸，与跨膜区含带负电荷天冬氨酸、胞浆区含ITAM的CD3结合NKp44：是活化NK的特异性标志，胞外区只有1个V型域。跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，与带负电荷天冬氨酸、胞浆区含ITAM的DAPl2结合UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGNKG2DNKG2家族成员，不与CD94结合。表达于NK细胞和TCR1型T细胞表面，其胞浆区氨基酸不具信号转导功能，跨膜区含有带正电荷的精氨酸，与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞浆区含ITAM的DAPl0二聚体结合识别的配体是MHCⅠ类链相关的A／B分子(MHCclassⅠchain—relatedmoleculesA／B，MICA／B)。MICA和MICB主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面缺失。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGKIR和KLR的作用活化性和抑制性KIR／KLR共表达于NK细胞表面，识别正常表达于自身组织细胞表面的MHCⅠ类分子自身组织细胞正常情况下，NK抑制性受体占主导地位，与MHCⅠ类分子亲和力高于活化性受体靶细胞表面MHCI类分子表达异常，KIR和KLR丧失识别“自我”能力。杀伤活化受体识别靶细胞表面配体(非MHCⅠ类分子)UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGNK杀伤靶细胞的机制穿孔素／颗粒酶作用途径Fas与FasL作用途径TNF-α与TNFR-作用途径UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有样淋巴细胞介于固有免疫和适应性免疫间的细胞TCR/BCR的有限多样性NKTγδTB1UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGNKT细胞组成性表达NKl.1/CD56分子和TCR-CD3复合体胸腺或胚肝发育，主要分布于骨髓、肝和胸腺TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄识别CDl分子提呈的共有磷脂和糖脂抗原无MHC限制细胞毒和免疫调节作用UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGγδT细胞胸腺发育分布于粘膜和皮下组织识别MIC、病毒蛋白、HSP、CD1提呈抗原细胞毒和免疫调节作用UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGB1细胞表达CD5+、mIgM+分布于胸腹腔、肠道固有层具有自我更新能力BCR缺乏多样性识别TI-Ag、变性的自身抗原具有TI-Ag介导的体液免疫特点UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有免疫应答及与适应性免疫应答的关系UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有免疫的应答特点模式识别受体病原相关分子模式趋化募集固有免疫细胞参与适应性免疫应答全过程寿命短，无免疫记忆UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG固有免疫应答的作用时相ImmediateinnateimmunityEarlyinducedinn