高血压管理新概念和新进展

高血压管理新概念和新进展2014心内科：赵然尊1.目前已发表较权威的高血压指南2010年中国高血压防治指南2013年ESH/ESC欧洲高血压管理指南

2013年法国高血压指南2014年JNC82.高血压诊断：重视诊室外血压诊室血压测量仍是高血压筛查、诊断和管理的金标准；诊室外血压测量包括：动态血压监测、家庭自测血压。这有助于识别：白大衣性高血压和隐蔽性高血压。高血压门诊：诊室可配备自动血压计，由患者自测血压。动态血压相关指标：

血压变异参数、血压晨峰、

血压负荷、夜间血压等。白大衣性高血压流行病学：总体发病率约为13%（9%～16%）；临床特征：1）多见于女性、不吸烟、诊室外血压轻微升高、靶器官受损和心血管事件发生率低等；2）与血压正常人群比较，WCH还具有：诊室外血压较高、更易发生无症状左心室肥厚和易致新发糖尿病和持续性高血压等。发生机制：1）与交感神经系统兴奋性增加有关；2）存在RAAS激活；3）患者应激反应与警觉反应有关。心血管风险：与血压正常人群相比，WCH的心血管风险表现为血糖调节异常、增加左室重量指数和未来糖尿病和高血压发病率增加。治疗策略：（2013年ESC高血压管理指南建议）推荐推荐强度级别-无危险因素的WCH仅需要生活方式干预，但需密切随访ⅡaC-合并高危因素（代谢紊乱或无症状靶器官损害）的WCH，应在生活方式干预基础上给予药物治疗。ⅡaC3.降压药物：现状与进展常用降压药物药物新进展A：ACEI1.新一代选择性醛固酮受体拮抗剂：依普利酮。FDA已批准用于高血压和充血性心衰。该药优势：1）不良反应少，除血钾升高不良反应外，其他不良反应与安慰剂组无差别；2）几乎无螺内酯的性激素相关的副作用。临床试验证实，依普利酮单药与其他药物治疗：1）降低SBP和DBP，并有显著的量效反应；2）显著逆转左室肥厚；3）有效降低心衰患者的总死亡率和心血管死亡。A：ARB2.直接肾素抑制剂：阿利吉仑。特点：1）口服吸收好、选择性高，半衰期长等；2）抗高血压疗效不逊于ACEI和ARB，联用增加疗效，单用可以显著抑制动脉粥样硬化进展，联用则增加抗AS疗效。3）抗心衰、减轻蛋白尿和降低糖尿病患者死亡率、改善LVH。B：β受体阻滞剂3.血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂：LCZ696.尚在临床试验中，有望用于抗高血压和治疗心力衰竭。初步实验结果有益。C：CCB4.新型血管紧张素受体拮抗剂：阿齐沙坦酯。前体药物，于胃肠道水解为阿齐沙坦；对AT1亲和力强于AT2受体1万倍。D：利尿剂

（Diuretic）5.第3代β受体阻滞剂：奈必洛尔。为强效、选择性第3代，阻滞β1受体强度为β2的290倍，为已知最强大，大约是比索洛尔的3.5倍。不引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性；无明显负性肌力作用。6.内皮素受体A拮抗剂：达卢生坦，选择性内皮素A受体拮抗剂，有长期降压作用。利尿剂与盐敏感性高血压噻嗪类利尿剂降压机制：降压效应分为短期相和长期相，短期效应归因于细胞外液和血容量下降，引起心脏前后负荷的下降；长期效应是由于降低周围血管阻力实现的，具体机制不详，可能与降低血管平滑肌细胞内Ca离子水平有关。利尿剂临床效应：1）利尿效应呈明显的剂量-反应关系，剂量越大，利尿越强；2）降压效应存在“低剂量限度”现象，即应用小剂量噻嗪类利尿剂即达到最大的尿钠排泄效应和降压作用，而增大剂量，降压作用增加很小。如氢氯噻嗪或氯噻酮12.5mg即发挥约2/3的降压效应。中国人群高血压的重要特征：高盐摄入-盐敏感性高血压。其临床特征：1）血压对盐的反应性更强；2）血压变异性大；3）血压对应激反应性增强；4）靶器官损害出现早；5）血管内皮功能受损；6）胰岛素抵抗表现。利尿剂应用的优势人群：1）摄盐量较多/盐敏感性高血压；2）高血压版容量负荷增加（水钠潴留）；3）老年/单纯收缩期高血压（ISH）；4）高血压合并糖尿病；5）高血压合并肥胖；6）难治性高血压。血管紧张素受体拮抗剂与血管保护ARB的基本特征：药代动力学：氯沙坦、坎地沙坦和奥美沙坦为药物前体，其他几种ARB不需经过生物转化即有药理活性；药物吸收差异大，生物利用度为15%-80%，其中厄贝沙坦生物利用较高，其次为替米沙坦，依普罗沙坦最低；替米沙坦的T1/2最长，约24h，其次为厄贝沙坦和奥美沙坦，约12～15h；不同ARB的主要清除途径不同，厄贝沙坦和替米沙坦主要通过肝脏清除，而坎地沙坦和依普罗沙坦主要通过肾脏排泄。对代谢的影响：与ACEI类似，ARB有改善胰岛素敏感性作用，这一作用以替米沙坦最为明显，可能与激活PPAR-γ有关。ARB对血脂和血浆胆固醇无影响；呈剂量依赖性方式增加血钾水平，这作用是通过对醛固酮的负反馈调节介导的。血管保护作用及机制：降低血管炎症反应改善内皮功能对颈动脉内膜-中膜厚度的影响稳定冠状动脉粥样硬化斑块AT1受体是一种压力感受型受体AT1受体具有两种感受器：化学感受器：即作为RAS信号轴的终端感受器，其激活依赖于心血管部产生的AngⅡ通过自分泌和/或旁分泌机制结合于受体并使之激活，即为“化学激活”；机械感受器：机械刺激（压力感受）直接激活AT1受体，不依赖与AngⅡ的结合，其结果同样诱发心肌肥厚，称之为“机械激活”。AT1受体的机械激活特点：AT1受体是一类G蛋白偶联受体，其感受化学信号或机械信号的蛋白序列主要分布于膜内区域，但实验证实，机械牵张和AngⅡ刺激的感应位点不同；化学激活和机械刺激引起的心肌细胞内信号转导通路是完全不同的，两者引起心肌细胞的肥大反应。机械激活引起的高血压和心肌肥厚运用ACEI药物治疗效果不明显。新型ARB药物：“反向激动剂”的概念，指ARB可以结合于AT1受体，并诱导其沿机械激活相反的方向旋转，AT1受体虽被顺时针激动，但是不活化细胞内的信号通路。如奥美沙坦，即具有机械激活和化学激活作用。ACE2-Ang1-7-MAS信号轴是机体自身反馈形成的生理性拮抗高血压和相应器官病理性改变的保护机制，低剂量的AngⅡ诱导产生的化学激活信号，可反馈性活化该信号轴，使AngⅡ水平回归正常，血压下降，心肌肥厚得以逆转。机械激活则抑制ACE2的生成，使AngⅡ反馈性升高，同时出现醛固酮逃逸。4.降压靶目标上调，强调平稳降压和远期获益并重降压靶目标：无论低危或高危患者，建议血压控制目标<140/90mmHg，糖尿病患者血压目标：<140/85mmHg。平稳降压是远期心脑血管事件降低的降压根本原则；降压不仅要求降低血压数值本身，同时要求关注降压的质量，平稳降压才能达到降低远期心脑血管事件的最终目标。平稳降压重点是有效控制夜间血压、晨峰血压和清晨高血压，提供24h持续降压效果。要领：尽量选择长效制剂；如长效CCB。酌情将全天用药1次或分次早晚服用。5.高血压综合管理：关注降压质量重视夜间高血压和血压晨峰:正常血压呈杓型，夜间血压比白天降低约10%～20%；异常血压模式包括：非杓型（夜间血压下降<10%）、深杓型（夜间下降>20%）和反杓型（夜间血压无降低反升高）。非杓型血压机制：可能与其他临床症状相关，如OAS、失眠、慢性肾衰、糖尿病、自主神经功能紊乱、代谢综合征等。风险：增加心血管事件发生率、增加神舟和血管等损害程度；血压晨峰：与晨起（6-10点）交感神经系统和RAAS激活有关；易诱发心脑血管事件，即“清晨危险”。关注整体心血管风险：2010年中国高血压指南指出：高血压是一种“…心血管综合征”；根据危险分层，决定何时开始药物治疗及靶目标：要求血压逐步达标（至少4周），概括为“病程长，血管硬，达标时间长；病程短，血管软，达标时间短”。血压达标是硬指标。治疗其他合并危险因素同等重要：如调节血脂、控制血糖等。控制血压“5B”

策略最佳的药物选择（Bestchoiceofmedication）最佳的药物组合（Bestcombinationofmedications）最佳的服药事件（Besttimetotakemedication）最佳的药物剂量（Bestdosageofmedication）最佳的危险因素控制（Bestriskscontrol）＊由中南大学湘雅医学心内科主任杨天伦教授提出。6.重视全方位血压管理：高血压专科与社区管理2013年ESC指南强调：建立以患者为中心，包括医生、护士、社区、患者家属等各个方面的有效、全方位的社会化血压管理模式。Fromnow：血压管理新时代关注在社会化全方位血压管理，从生物学创新到社会学创新；清晨血压管理是血压管理新时代的标志～2012：血压质量时代关注高质量降压与远期心血管获益～2000：血压数值时代关注降低血压数值本身；降压是硬道理清晨血压管理是血压管理新时代的标志6.高血压综合管理：诊治随访3阶段（法国高血压指南2013）阶段1：开始治疗前确诊高血压：1）>140/90mmHg，且要求自测血压或动态血压证实；2）重度高血压，即>180/110mmHg，直接诊断。评估和随访饮食和生活习惯：1）减少盐摄入量；2）适当规律运动；3）如超重，应控制体重；4）减少过多酒精摄入；5）多吃水果和蔬菜；6）戒烟。初次系统性检查：1）详细询问病史，寻找引起或加重高血压的因素；2）生化检查，包括血电解质、肌酐及肾小球滤过率计算、空腹血糖、血脂、蛋白尿等；3）静息心电图。安排一次告知高血压病诊断和相关注意事项的门诊随访：1）告知高血压相关风险；2）解释降压治疗的益处；3）明确治疗的目的；4）建立短期和长期治疗计划；5）与患者交流能否遵守个人治疗计划及其原因。患者的顾虑和观点：我一旦开始服用降压药物，那就要一辈子都服药了。降压药物副作用大，中药降压，没有副作用。没有感觉，不用服药治疗。服用几天降压药物，测血压正常了，不用服药了。药物服用了1周多了，血压还没有降下来。我听社区里的健康宣传讲座，那里买的中药降压，服用后血压控制的都很正常，如降压100，平压百年。我在药店测的血压很高，这里测的血压不高，所以我相信你医生测的血压，他们测的不准。看，医生，这是我每天量的血压记录，我每15min测一次血压，有高也有低的……7.高血压综合管理：诊治随访3阶段（法国高血压指南2013）阶段2：初级诊疗计划（最初6个月）血压在最初6个月内得到控制：每月随诊、直至血压达标。优先使用以下5种降压药物：依次是：利尿剂、BB、CCB、ACEI和ARB。BB对脑血管意外预防作用弱于其他降压药物。个体化选择首个降压药物：综合考虑药物的有效性和患者耐受性，可持续使用的单个药物时间为：ARB/ACEI>CCB>利尿剂/BB。应该优先使用每日一次降压药物；同一类降压药物，可能由于药物间药理学差异，不同药物的耐受性和药效可能不同。两种药物联合使用：可优选用含有2种药物的固定复方制剂；如仍未达标，可加第3种药物，避免ACEI和ARB联合。确保良好的耐受性：确保无直立性低血压发生，尤其对于老年患者、肾功能不全和糖尿病者；对于ACEI和利尿剂调整药物后，应监测一次肾功能、电解质和肾小球滤过率。8.高血压综合管理：诊治随访3阶段（法国高血压指南2013）阶段3：长期治疗计划（6个月之后）包括最优化的一种RAAS阻滞剂、一种利尿剂和一种CCB三药联合治疗6个月，血压仍未控制。血压得到控制情况：每3-6个月随访1次。依从性差是降压治疗：简化治疗方案，停用耐受性差的药物、使用药丸小匣子、推广自测血压，重新进行宣教。推广自测血压：连续3天早餐前和晚上睡前策略3次坐位血压。年龄>80岁患者推荐：目标值SBP<150mmHg，无体位性低血压、应用不超过3种降压药；评估认知功能。伴发心血管并发症的患者推荐：维持目标血压、并自测或动态血压监测；首选有益于该种疾病药物；根据专科指南调整用药，如降脂、控制血糖等。开始治疗前初期诊疗计划（最初6个月）长期治疗计划1.确诊，包括自测血压及动态血压5.主要目标：最初6个月内控制血压目标：SBP130-139mmHg，DBP<90mmHg10.3种药物联合治疗6个月后仍没有控制的高血压：需在确保良好的治疗依从性及自测血压为高血压的情况下，提供专科意见。2.实现一个最初的评估6.优先使用5种已证实能预防高血压患者心血管并发症的降压药。11.在血压得到控制的情况下，每3-6个月随访一次。3.安排一次告知病人其高血压诊断及相关信息的随访7.个体化的首个降压药的选择，尤其需考虑到其持久性。12.排查出依从性差的降压治疗4.评估生活方式和饮食习惯8.在单药治疗失败的情况下，优先考虑双药联合治疗，必要时三药联合。13.推动自测血压的实施9.保证良好的耐受性14.对于80岁以上患者，目标值调整为：在使用不超过3种降压药的情况下SBP<150mmHg15.出现心血管并发症后，调整治疗方案，维持目标血压。高血压门诊9.中国高血压管理：现状与进展2011年中国CDC调查发现，中国高血压发病率高达35%，推测高血压人群已达3.3亿。我国高血压发病率高、控制率低，与我国高钠低钾饮食直接相关。2004年患病风险研究显示，高血压对于心脑血管事件的贡献高于其他任何一个疾病（包括高胆固醇和糖尿病），是最重要的危险因素。中国高血压相关的三大临床研究：高血压综合防治研究（CHIEF）中国脑卒中一级预防研究欧洲-中国卒中最佳治疗方案观察研究（ESH-CHL-SHOT）10.难治性高血压（RH）：原因与对策流行病学和患病率：小样本研究显示，RH门诊患病率为5%；推测RH病的患病率为5%～30%。病因与病理机制临床诊断：准确测量血压+除外假性RH+鉴别继发性高血压。治疗方案：包括矫治不良生活方式和药物治疗。原则：停用干扰血压药物，正确使用利尿剂，注意合理联合用药（发挥最大降压效果和最小不良反应），尽量使用长效制剂（控制夜间血压、晨峰血压和清晨高血压，提供24h降压），遵循个体化原则。治疗方法：需要联合≥3种不同降压机制药物，应选择长效或固定复方制剂以减少给药次数和片数；酌情将全天用药1次或分为早、晚服用，以控制全天血压。11.难治性高血压（RH）：原因与对策药物选择：高肾素及高交感活性（以心率和血浆肾素活性为基本判断标准）患者以RAAS和B受体阻滞剂为主；对于容量增高（高盐饮食、老年北方人和以24h尿钠排泄作为基本判断指标）及循环RAS低下患者，以CCB和利尿剂为主；对于盐摄入量大者，在强调严格限盐的同时适当增加噻嗪类利尿剂的用量。对于eGFR≤30mg/min·1.73m2患者应采用袢利尿剂，非透析的肾功能不全者由于RAS抑制剂使用受限，应增加CCB剂量，甚至将二氢吡啶类与非二氢吡啶类CCB合用。通常3药联合方案推荐：RAS抑制剂+CCB+噻嗪类利尿剂，血压不能达标者可以考虑加用螺内酯，或联合B受体阻滞剂、αβ受体阻滞剂、中枢降压药等。降压药物使用原则：治疗流程、药物剂量常规或双倍可耐受剂量、每2～4周随诊1次、推荐进行24～48h动态血压监测。其他非药物治疗手段：肾动脉交感神经消融术（RDN）项目内容现状随年龄增加，高血压发病率增加；>80岁人群，高血压患病率>90%；我国仅32.2%的老年高血压接受治疗，且控制率仅为7.6%。病理生理特点动脉僵硬度增加、易出现器官血流灌注不足、易出现体位性低血压和体位性高血压、肾脏排钾功能降低而出现高钾血症等。临床特点脉压增大血压波动大晨峰高血压现象血压昼夜节律异常治疗难度大降压治疗获益证据降压治疗使老年人持久获益；降压治疗使卒中减少40%，心血管事件减少30%。血压控制目标2011年中国高血压防治指南提出<65岁以下目标为<140/90mmHg，对于>80岁者，目标值应是150/90mmHg。2011年美国老年高血压共识，一般建议对无并发症的高血压患者血压目标为<140/90mmHg。治疗原则平稳、有效、安全、不良反应少、服药简便、依从性好；应用5类降压药物，小剂量联合应用。12.老年性高血压：特点与对策13.高血压合并心律失常：类型与对策

项目心房颤动室性心律失常和心脏性猝死流行病学房颤患病率随年龄增长而增加，55岁以下人群中患病率为0.1%，而80岁以上人群房颤患病率为9%。Framingham研究显示，高血压和糖尿病史新发房颤的唯一的危险因素。矫正年龄后，高血压增加男性70%和女性80%的房颤风险；左室肥厚增加3倍房颤风险。高血压患者左心室肥厚增加室性早搏和心律失常的风险；左室肥厚与猝死相关，>40岁，心脏质量每增加50g/m2，心源性猝死风险增加45%。机制心房血流动力学改变。RAAS：AT1作用：与血管收缩、醛固酮和血管加压素释放、钠水潴留和交感兴奋有关；导致心房肥厚和纤维化，这与房颤发生有关；AngⅡ激活蛋白酶导致纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白蓄积；RAAS激活导致炎症，也房颤发生有关。与LVH有关，涉及：电生理紊乱、心肌缺血、心肌纤维化、神经内分泌激活。左心室复极的时限延长和离散度增加可能会增加恶性心律失常风险；LVH可能出现早后除极和出发活动，引起复极不均一性。评估手段心电学：P波离散度可能是预测阵发性房颤指标。心脏超声：左房增大、左室缩短分数降低和LVH是预测房颤因素；反映左室舒张功能减退指标：如E/A比值、A波速度、E波减速时间、等容舒张时间等指标均可能和高血压患者新发房颤相关。动态血压监测：平均血压和夜间血压升高增加房颤。评估手段包括心电图、动态ECG和心脏超声，必要时心内电生理检查；ICD治疗显著降低死亡率，优于药物。T波电交替（TWA）具有较高的猝死阴性预测价值，可用于检测是否从ICD获益。TWA机制主要与细胞内游离钙有关。治疗策略高血压患者，首先降压治疗；根据CHA2DS2-VASc评分进行抗凝治疗。其他药物：ACEI/ARB、他汀类药物和多不饱和脂肪酸降压药物ACEI/ARB逆转LVH；维拉帕米、地尔硫卓改善心率变异性。B受体阻滞剂改善预后；ICD应用。14.高血压并发症：舒张性心力衰竭（DHF）项目内容流行病学左室DHF中，高血压性心脏病占53%-60%，冠心病占20%-26%，肥厚型心肌病占10%。WHO流行病学研究显示，高血压、左室肥厚和冠心病是导致舒张功能异常的主要危险因素。病理生理左室肥厚、心血管储备能力下降、心脏氧耗和僵硬度增加和神经内分泌系统激活发病机制高血压导致的DHF的因素主要为舒张期顺应性下降及主动松弛功能受损，表现为：心肌肥大：心脏负荷过重致心肌拉长，AngⅡ增加，促进细胞生长、细胞外基质、心肌质量和左室僵硬度增加，这些导致舒张功能受损；同时，心肌肥大时线粒体相对较少，血管生长不能满足心肌肥大需求，相对缺血，使细胞钙泵功能降低；此外，内皮功能障碍和NO合酶解偶联，导致NO减少，进而抑制钙调节。心肌间质纤维化：这是细胞外基质增加的结果，主要是Ⅰ、Ⅲ型胶原浓度增加，伴胶原交联度和亚型转变；TIMP1和MMP-9之间平衡失调引起基质降解，局部生长因子如TGF-β刺激非心肌细胞增生和纤维化，而醛固酮通过非基因组效应加速纤维化过程。血浆TIMP-1>500ng/ml在预测舒张功能不全时有特异性为97%，阳性率为96%。神经内分泌激活：包括交感神经激活和RAAS激活。内皮功能障碍：包括内皮素增加。炎症因子激活：血流动力学障碍触发心内血管促炎症反应，巨噬细胞血管间隙聚集，伴生长因子增加；血流动力学异常：舒张期末压力-容量曲线上移，使较小的容量改变即产生较大的压力变化。15.高血压并发症：舒张性心力衰竭（DHF）项目内容超声心动图表现早期松弛受损型：表现为E峰下降和A峰增高，E/A减少；晚期限制型充盈异常：表现为E峰升高，E峰减速时间缩短，E/A显著增大。中期假性正常化充盈，界于以上两者之间：表现为E/A和减速时间正常。

松弛功能受损、假性正常化充盈和限制型充盈分别代表轻、中、重度舒张功能异常。诊断标准心衰的典型症状和体征；LVEF正常（或充血性心衰事件后72h内测定射血分数≥45%；左心室形态正常）；基础心脏病证据，如高血压患者有左心室肥厚、左心房扩大，超声心动图有左室舒张功能异常的证据（左室松弛、充盈、舒张期扩张性和僵硬度异常）。BNP/NT-proBNP升高；超声心电图未见心瓣膜疾病，并排除心包疾病，肥厚型心肌病、限制性（浸润性）心肌病等。干预策略积极控制血压；利尿剂：降压、减轻肺淤血和外周水肿，从而减轻心脏前负荷；